Thuốc Valsartan: Cơ chế tác dụng, tác dụng, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 11:33 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Valsartan tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Valsartan là gì? Valsartan có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Valsartan là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Valsartan là 1 thuốc chẹn thụ thể angiotensin (Angiotensin Receptor Blockers – ARBs) được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp và một số bệnh lý đi kèm khác.
Valsartan được phát triển bởi Norvatis với biệt dược đầu tiên là Diovan. Thuốc được cấp bằng sáng chế năm 1990 và được sử dùng trong y tế từ năm 1996. Năm 2012, Diovan đạt doanh số hàng năm lên tới 2.052 tỷ USD tại Hoa Kỳ và 6.053 tỷ USD trên thế giới. Bằng sáng chế của valsartan và valsartan / hydrochlororide đã hết hạn tháng 9/2012.

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của valsartan.

Ngày 6/7/2018, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phải thu hồi một số lô thuốc chứa valsartan hoặc valsartan / hydrochlororide của công ty Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. tại Chiết Giang, Trung Quốc tại một số nước châu Âu và Canada do phơi nhiễm chất gây ung thư N-nitrosodimethylamine (NDMA). Đến tháng 11 cùng năm đó, một ARB khác là losartan kali / hydrochlororide cũng do Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. sản xuất bị thu hồi tại Hoa Kỳ do phơi nhiễm chất gây ung thư N-nitrosodiethylamine (NDEA).

Dược lực học

Valsartan là 1 thuốc ức chế thụ thể AT1 có cấu trúc non-peptide. Thụ thể AT1 vốn là vị trí gắn của của angiotensin II, khi gắn vào đó nó mới thể hiện được tác dụng. Do vậy, khi thuốc gắn vào thụ thể này, thuốc làm mất hoạt tính của angiotensin II, gây ra các tác dụng:

Giãn mạch ngoại vi dẫn đến hạ huyết áp.
Giảm phì đại và xơ hóa tâm thất (đặc biệt là thất trái) nên có lợi cho bệnh nhân suy tim.
Ức chế vỏ thượng thận tiết aldosterone nên giảm giữ muối nước, giảm thể tích tuần hoàn và góp phần hạ huyết áp.

Do vậy thuốc thường được dùng trong tăng huyết áp và suy tim. Thuốc có tác dụng ức chế hệ RAA (renin – angiotensin – aldosterone).
Do kháng tác dụng của aldosterone nên gây giữ kali, kết quả là gây tăng kali huyết.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm VALUE đánh giá sử dụng dài hạn thuốc chống tăng huyết áp valsartan: Kết quả ở những bệnh nhân được đơn trị liệu.

Hình ảnh: Thử nghiệm lâm sàng thuốc valsartan

Các tác giả: Julius S, Weber MA, Kjeldsen SE, McInnes GT, Zanchetti A, Brunner HR, Laragh J, Schork MA, Hua TA, Amerena J, Balazovjech I, Cassel G, Herczeg B, Koylan N, Magometschnigg D, Majahalme S, Martinez F, Oigman W, Seabra Gomes R và Zhu JR tới từ Đại học Michigan, Phòng Nội, Khoa Tim mạch, 24 Frank Lloyd Wright Dr, PO Box 322, Lobby M, Ann Arbor, MI 48106, Hoa Kỳ. sjulius@umich.edu.
Trong báo cáo VALUE, các tác giả đã điều tra kết quả trên 15245 đối tượng tăng huyết áp có nguy cơ cao được điều trị bằng phác đồ dựa trên valsartan hoặc amlodipine. Trong báo cáo này, họ đã phân tích kết quả trên 7080 bệnh nhân (46.4%), vào cuối giai đoạn điều chỉnh thuốc đầu tiên (6 tháng), vẫn duy trì đơn trị liệu. Các đặc điểm cơ bản là tương tự nhau trong các nhóm valsartan (N = 3263) và amlodipine (N = 3817). Thời gian đơn trị liệu là 3.2 năm (78% thời gian tiếp xúc điều trị). Huyết áp trung bình trong thử nghiệm là tương tự nhau ở cả hai nhóm. Tỉ lệ các biến cố trong nhóm đơn trị liệu thấp hơn 16% đến 39% so với thử nghiệm VALUE chính. Trong phân tích đầu tiên, các tác giả đã kiểm duyệt bệnh nhân khi họ ngừng đơn trị liệu. Trong lần thứ hai, họ đếm các biến cố bất kể liệu pháp tiếp theo là gì. Họ cũng đánh giá tác động của thời gian đơn trị liệu đến kết quả. Không có sự khác biệt được tìm thấy ở các điểm cuối tim đa hợp nguyên phát, đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do mọi nguyên nhân với cả 2 phân tích. Suy tim ở nhóm valsartan thấp hơn cả trong các phân tích kiểm duyệt và điều trị có chủ đích (tỉ lệ nguy hiểm 0.63, P = 0.004 và 0.78, P = 0.045 tương ứng). Thời gian điều trị dài hơn của đơn trị liệu khuếch đại sự khác biệt giữa các nhóm trong suy tim. Đái tháo đường khởi phát mới thấp hơn ở nhóm valsartan với cả hai phân tích (tỉ lệ chênh lệch 0.78, P = 0.012 và 0.82, P = 0.034). Do đó, mặc dù tỉ lệ các biến cố tuyệt đối thấp hơn ở những bệnh nhân đơn trị liệu, nhưng những rủi ro tương đối của suy tim và bệnh tiểu đường khởi phát mới khiến valsartan được ưa chuộng hơn. Hơn nữa, những phát hiện này hỗ trợ tính khả thi của các thử nghiệm tiền cứu so sánh ở bệnh nhân có nguy cơ tăng huyết áp thấp hơn.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng (F) là 25%. Thời gian khởi phát tác dụng là 2 giờ. Thời gian tác dụng là 24 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 2-4 giờ. Thời gian đạt đáp ứng cực đại là 4-6 giờ.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 94-95%. Thể tích phân bố (Vd) là 17 L.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa tối thiểu tại gan. Chất chuyển hóa không hoạt động là valeryl-4-hydroxyvalsartan.

Thải trừ: Thời gian bản thải (t1/2) là 6-9 giờ. Thanh thải thận (ClR) là 0.62 L/h. Thanh thải toàn cơ thể (ClT) là 2.2 L/h. Bài xuất qua phân (83%) và nước tiểu (13%).

Chỉ định và liều dùng

Tăng huyết áp:

Khởi đầu:

Đơn trị liệu ở bệnh nhân không giảm thể tích tuần hoàn: 40-80 mg PO 2 lần/ngày.
Bệnh nhân cần giảm huyết áp nhiều hơn: 80 mg PO 2 lần/ngày.

Duy trì:

Tác dụng hạ huyết áp đạt được đáng kể trong 2 tuần và thường đạt tối đa sau 4 tuần.
Nếu cần tác dụng hạ huyết áp vượt quá liều khởi đầu, tổng liều hàng ngày có thể lên đến tối đa 320 mg hoặc có thể bổ sung thuốc lợi tiểu.
Bổ sung thuốc lợi tiểu có tác dụng hạ huyết áp lớn hơn tăng liều vượt quá 80 mg.
Tổng phạm vi liều hàng ngày: 80-320 mg/ngày.
Có thể được phối hợp với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác.

Suy tim (NYHA độ II-IV):
Khởi đầu: 40 mg PO mỗi 12 giờ.
Chuẩn độ đến 80-160 mg 2 lần/ngày, nếu dung nạp thuốc.
Cân nhắc giảm liều thuốc lợi tiểu dùng cùng.
Không quá 320 mg/ngày.
Sau nhồi máu cơ tim (MI):
Giảm tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân suy thất trái hoặc rối loạn chức năng thất trái sau MI.
Có thể được bắt đầu sớm 12 giờ sau MI.
20 mg PO mỗi 12 giờ khởi đầu, sau đó tăng lên 40 mg PO mỗi 12 giờ trong vòng 7 ngày, chuẩn độ nhằm mục tiêu liều duy trì 160 mg 2 lần/ngày nếu có dung nạp thuốc.
Nếu hạ huyết áp triệu chứng hoặc rối loạn chức năng thận xảy ra, cần xem xét giảm liều.
Có thể được sử dụng với điều trị sau MI tiêu chuẩn khác bao gồm thuốc tiêu huyết khối, aspirin, thuốc chẹn β và các statin.
Chú thích: PO: đường uống.
Chỉnh liểu ở bệnh nhân suy thận:

CrCl ≥ 30 mL/phút: Không cần chỉnh liều ở người trưởng thành.
CrCl < 30 mL/phút: Không chỉnh liều được cung cấp trong nhãn của nhà sản xuất, sử dụng thận trọng.
Thẩm tách máu: Thuốc không được loại bỏ đáng kể.

Chỉnh liểu ở bệnh nhân suy gan:

Suy gan từ nhẹ đến trung bình: Không cần chỉnh liều ở người trưởng thành.
Suy gan nặng: Không chỉnh liều được cung cấp trong nhãn của nhà sản xuất, sử dụng thận trọng.

Chú ý: Nhìn chung, cần chỉnh liều hàng tháng (giảm tối đa huyết áp sau 4 tuần). Điều chỉnh tích cực hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao và mắc các bệnh kèm theo.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%):

Chóng mặt (suy tim: 17%).
Tăng nitrogen urea máu (BUN, 17%).

Thường gặp (1-10%):

Tăng kali máu (4-10%).
Chóng mặt (tăng huyết áp: 2-8%).
Hạ huyết áp (suy tim: 1-7%).
Mệt mỏi (3%).
Nhiễm virus (3%).
Giảm bạch cầu trung tính (2%).
Ngất (> 1%).
Đau bụng trên (> 1%).

Tỉ lệ không xác định:

Đau đầu.
Ho (hiếm gặp).

Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):

Phản ứng quá mẫn: Phù mạch (hiếm gặp).
Rối loạn tiêu hóa: Men gan cao, viêm gan (hiếm gặp).
Thận: Giảm chức năng thận, suy thận.
Xét nghiệm cận lâm sàng: Tăng kali máu.
Da liễu: Rụng tóc, viêm da có bọng nước.
Máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu (hiếm gặp).
Viêm mạch.

Lưu ý và thận trọng

Cảnh báo hộp đen:
Ngừng thuốc càng sớm càng tốt khi phát hiện có thai. Thuốc ảnh hưởng lên hệ thống RAA, gây ra chứng ít dịch ối, có thể dẫn đến tổn thương hoặc tử vong thai nhi.
Thận trọng:
Thận trọng với bệnh nhân bị phù mạch di truyền, giảm thể tích tuần hoàn, suy tim sung huyết nặng, suy gan hoặc thận, hẹp van động mạch chủ hoặc van hai lá, phẫu thuật, gây mê.
Bệnh nhân suy tim có thể cần chỉnh liều và / hoặc sử dụng lợi tiểu đồng thời. Nếu bệnh thận tồn tại từ trước, theo dõi creatinine huyết thanh, BUN và kali huyết thanh.
Ngừng điều trị ngay lập tức nếu xảy ra phù mạch. Có thể cần tiêm bắp epinephrine. Không dùng cho bệnh nhân bị phù mạch khi điều trị bằng ARBs.
Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs) và thuốc chẹn β không được khuyến cáo ở bệnh nhân suy tim sung huyết.
Điều trị sau MI: Cân nhắc giảm liều nếu xảy ra hạ huyết áp hoặc rối loạn chức năng thận sau MI.
Phù mạch, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận có thể xảy ra, cần giám sát chặt chẽ. Phản ứng có hại phổ biến nhất ở trẻ dưới 6 tuổi là tăng kali máu, đặc biệt ở trẻ bị bệnh thận.
Hạ huyết áp triệu chứng có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân giảm muối hoặc thể tích tuần hoàn (ví dụ: bệnh nhân dùng lợi tiểu liều cao).
Các yếu tố nguy cơ của tăng kali máu bao gồm rối loạn chức năng thận, sử dụng đồng thời với lợi tiểu tiết kiệm kali, đái tháo đường, bổ sung kali và / hoặc muối chứa kali. Có thể yêu cầu bệnh nhân giảm liều hoặc ngừng thuốc nếu có tăng kali máu hoặc tăng creatinine huyết thanh.
Ở những bệnh nhân có lưu lượng máu đến thận thấp, bao gồm hẹp động mạch thận hoặc suy tim, valsartan có thể làm giảm chức năng thận và / hoặc tăng creatinine huyết thanh. Thận trọng với bệnh nhân hẹp động mạch thận, tránh sử dụng trong hẹp động mạch thận hai bên.
Ức chế kép hệ RAA bằng ARBs, ACEIs hoặc aliskiren tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp). Theo dõi chặt chẽ huyết áp.
Tránh dùng đồng thời với aliskiren ở bệnh nhân suy thận (nghĩa là GFR < 60 mL/phút/1.73m²)
Tránh sử dụng ở những bệnh nhân bị cổ trướng dai dẳng hoặc cổ trướng do xơ gan. Nếu điều trị bằng valsartan phải được theo dõi huyết áp và chức năng thận cẩn thận.
Phụ nữ mang thai: Sử dụng thuốc tác động lên hệ RAA trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba của thai kỳ làm giảm chức năng thận thai nhi và tăng tỉ lệ mắc bệnh và tử vong ở thai nhi và trẻ sơ sinh. Không dùng cho phụ nữ có thai. Xem xét điều trị bằng các thuốc hạ huyết áp khác an toàn hơn.

Hình ảnh: Không sử dụng thuốc valartan cho phụ nữ có thai.

Phụ nữ đang cho con bú: Thông tin hạn chế về sự hiện diện của thuốc trong sữa mẹ, ảnh hưởng của thuốc đến trẻ bú mẹ hoặc sự sản xuất sữa. Do khả năng gây phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, không nên cho con bú trong khi điều trị bằng valsartan.

Tương tác thuốc

Dùng cùng các thuốc hạ huyết áp khác (trừ ACEIs, ARBs và aliskiren): Hiệp đồng tác dụng hạ huyết áp. Xem xét chỉnh liều khi phối hợp.
Dùng cùng các thuốc ức chế hệ RAA khác (ARBs khác, ACEIs và aliskiren): Không cho thấy tác dụng vượt trội hơn đáng kể mà lại tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ. Tránh phối hợp này.
Dùng cùng các thuốc có thể gây tăng kali huyết thanh (lợi tiểu giữ kali, muối kali…): Có thể gây tăng kali máu quá mức gây nguy hiểm.
Phối hợp với lợi tiểu thiazide (indapamide, hydrochlorothiazde…): Giảm tác dụng tăng kali huyết thanh của valsartan, hiệp đồng tác dụng hạ huyết áp. Phối hợp ưu tiên trên lâm sàng.

Dùng cùng thuốc là cơ chất của OAT-3, OATP1B1 (baricitinib, eluxadoline…): Làm tăng nồng độ thuốc dùng cùng trong huyết tương do giảm thanh thải. Tăng nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ và độc tính của thuốc đó.
Dùng cùng thuốc cảm ứng OATP1B1 (apalutamide…): Làm giảm nồng độ trong huyết tương và tác dụng của valsartan do tăng thải trừ. Nguy cơ kiểm soát huyết áp không tốt.
Dùng cùng thuốc ức chế OATP1B1 (atorvastatin…): Làm tăng nồng độ trong huyết tương và tác dụng của valsartan. Tăng nguy cơ hạ huyết áp quá mức và gặp các tác dụng phụ khác.
Dùng cùng lithium: Tăng độc tính của lithium do làm giảm thanh thải thận.