Nếu các bạn quan tâm một chút về chuyện giường chiếu thì chắc chắn các bạn đã từng nghe qua thuốc điều trị rối loạn cương dương, tăng thời gian cương cứng Viagra của hãng Pfizer. Thuốc Viagra có hoạt chất chính là Sildenafil – một hoạt chất thuộc nhóm thuốc ức chế PDE-5. Vậy enzym PDE-5 là gì? Thuốc ức chế PDE-5 có tác dụng gì? Tác dụng phụ của nhóm thuốc ức chế PDE-5 là gì? Tất cả sẽ được Heal Central chia sẻ trong bài viết dưới đây.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Rối loạn chức năng cương dương (ED) là không có khả năng đạt được hoặc duy trì liên tục sự cương cứng đủ lâu để đạt được hiệu suất tình dục thỏa mãn. Theo dữ liệu từ Massachusetts Male Aging Study, có tới 52% nam giới trong độ tuổi từ 40 đến 70 bị ảnh hưởng bởi ED. Dựa trên những phát hiện từ Khảo sát Kiểm tra Sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia (National Health and Nutrition Examination Survey – NHANES) năm 2001-2002, người ta ước tính rằng 18.4% nam giới ở Hoa Kỳ từ 20 tuổi trở lên bị ED. Nếu tất cả các bệnh nhân tại Hoa Kỳ đều được điều trị ED thì chi phí điều trị sẽ lên tới 15 tỷ USD.
Mặc dù ED không phải là hậu quả tất yếu của lão hóa, nhưng nó có mối tương quan tích cực với tuổi tác. Tỷ lệ hiện mắc là 5.1% ở nam giới từ 20 đến 39 tuổi tăng lên 70.2% ở nam giới từ 70 tuổi trở lên. Vì các căn nguyên của ED thường liên quan đến sự kết hợp của các yếu tố mạch máu, thần kinh, nội tiết và tâm lý, nên tình trạng này không giới hạn ở nam giới cao tuổi. Các yếu tố nguy cơ khác như bệnh tim mạch, tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng cholesterol máu và hút thuốc lá có liên quan mạnh mẽ với sự gia tăng tỷ lệ mắc ED.
Về mặt lịch sử, sự hiểu biết hạn chế về cơ chế sinh lý của sự cương dương đã giới hạn việc điều trị ED với các thiết bị hút chân không, cấy ghép bộ phận giả, tiêm trong thể hang dương vật và thuốc đạn trong niệu đạo. Kể từ khi ra đời, nhóm thuốc ức chế ức chế phosphodiesterase type-5 (PDE-5) đã cách mạng hóa việc điều trị ED. Thuốc ức chế PDE-5 đã trở thành liệu pháp đầu tay cho ED, theo khuyến nghị của Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ (American Urological Association – AUA) và Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu (European Association of Urology – EAU).
Bốn thuốc ức chế PDE-5 đường uống hiện có bán trên thị trường Hoa Kỳ là sildenafil (Viagra, Pfizer), vardenafil (Levitra và Staxyn, Bayer/GSK), tadalafil (Cialis, Eli Lilly) và avanafil (Stendra, Vivus). Sự mở rộng của nhóm thuốc này đã cho phép các bác sĩ linh hoạt hơn trong việc kê đơn dựa trên đáp ứng của từng bệnh nhân.
Sildenafil, thuốc ức chế PDE-5 đầu tiên, được giới thiệu vào năm 1998. Hơn 20 triệu nam giới đã được điều trị bằng sildenafil trong 6 năm đầu tiên thuốc được tung ra thị trường. Năm 2003, vardenafil đã được phê duyệt, cung cấp cho bệnh nhân một sự lựa chọn thay thế khác. Tadalafil theo sau vài tháng sau đó và cũng được chấp thuận năm 2003. Có nickname là “weekend pill”, hiệu quả trong 36 giờ của tadalafil mang lại cho bệnh nhân sự tự nhiên hơn.
Năm 2010, công thức viên nén tan trong miệng (oral disintegrating tablet – ODT) của vardenafil (Staxyn) được giới thiệu. Công thức này được cho là thuận tiện trong sử dụng hơn.
Vài năm sau khi giới thiệu tadalafil trên thị trường, các nhà nghiên cứu đã phát triển ý tưởng về một công thức liều thấp, tác dụng kéo dài để tăng cường hơn nữa sự tự nhiên. Năm 2008, Eli Lilly đã được FDA chấp thuận cho sử dụng tadalafil một lần mỗi ngày. Vào tháng 10 năm 2011, tadalafil (Cialis) cũng đã được phê duyệt để điều trị tăng sản tiền liệt tuyến lành tính (benign prostatic hyperplasia – BPH) có hoặc không có ED. Avanafil (Stendra) đã được phê duyệt vào tháng 4 năm 2012, có thời gian khởi phát sớm nhất là 15 phút sau khi dùng thuốc và tiếp tục mở rộng các lựa chọn điều trị cho nam giới bị ED.
Sildenafil và tadalafil cũng được sử dụng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (pulmonary arterial hypertension – PAH) dưới tên thương mại Revatio (sildenafil viên nén 20 mg và thuốc tiêm đơn liều 1 lọ 10 mg/12.5 mL) và Adcirca (tadalafil viên nén 20 mg).
Doanh thu của các thuốc này năm 2011: sildenafil (1.98 tỷ USD), vardenafil (332 triệu USD) và tadalafil (1.88 tỷ USD). Mặc dù các thuốc ức chế PDE-5 rất hiệu quả, việc sử dụng rộng rãi của chúng bị hạn chế bởi chi phí điều trị cao.
Dược lực học
Trước tiên chúng ta cần tìm hiểu về enzyme PDE-5.
Phosphodiesterase của động vật có vú (PDEs) bao gồm 11 họ gen, được phân bố ở các khu vực khác nhau trong cơ thể. Mỗi họ PDE có đóng góp cho các chức năng sinh lý khác nhau. Do cơ trơn của thể hang dương vật biểu hiện chủ yếu là PDE-5, tính đặc hiệu và chọn lọc của thuốc ức chế PDE-5 đóng một vai trò quan trọng trong việc kéo dài sự cương cứng và hạn chế tác dụng phụ từ ức chế các PDEs không đặc hiệu.
Tất cả các thuốc ức chế PDE-5 hiện tại đều có tính chọn lọc cao đối với họ gen type-5. Tuy nhiên, sildenafil và vardenafil ít chọn lọc hơn với PDE-6, được biểu hiện ở võng mạc. Các bệnh nhân đã báo cáo các tác dụng không mong muốn liên quan đến thị giác phù hợp với cơ chế ức chế PDE-6, chẳng hạn như giảm khả năng phân biệt màu sắc phụ thuộc liều (xanh dương / xanh lá cây) hoặc chứng nhìn xanh (thấy mọi vật đều có màu xanh dương). Ngược lại, mặc dù tadalafil được chọn lọc chống lại PDE-6, nhưng nó cũng biểu hiện tính chọn lọc kém với PDE-11, tập trung nhiều ở tuyến tiền liệt, tinh hoàn và cơ xương. Sự ức chế isoenzyme PDE-11 có liên quan đến đau cơ.
Vai trò chính của PDE-5 đó là thủy phân cGMP (GMP vòng).
cGMP đóng vai trò quan trọng trong nhiều hoạt động của cơ thể, nhưng ở đây chúng ta quan tâm nhất đến vai trò của nó đối với sự thư giãn cơ trơn.
Các thuốc ức chế PDE sẽ ức chế sự giáng hóa cGMP trong tế bào cơ trơn và từ đó gây ra giãn cơ. PDE được biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như não, mô phổi, tim, gan, thận, cơ xương, bàng quang, tiền liệt tuyến, dương vật… Đặc biệt PDE-5 được biểu hiện nhiều ở thể hang dương vật.
Các thuốc ức chế PDE-5 ức chế cạnh tranh enzyme này do có cấu trúc tương tự cGMP. Sự ức chế PDE-5 làm tăng tích lũy cGMP nội bào, từ đó làm giảm ion Ca2+ và làm giãn cơ trơn thể hang dương vật, từ đó tăng cường lưu lượng máu đến và làm dương vật cương cứng. Ức chế PDE-5 cũng làm giãn động mạch phổi nên một số thuốc được sử dụng điều trị tăng huyết áp động mạch phổi.
Thử nghiệm lâm sàng
Sử dụng sildenafil đường uống trong điều trị rối loạn cương dương.
Tác giả: Irwin Goldstein, M.D., Tom F. Lue, M.D., Harin Padma-Nathan, M.D., Raymond C. Rosen, Ph.D., William D. Steers, M.D. và Pierre A. Wicker, M.D. trong Nhóm Nghiên cứu Sildenafil.
Sildenafil là một thuốc ức chế mạnh sự thủy phân guanosine monophosphate vòng (cGMP) trong thể hang dương vật và do đó làm tăng phản ứng của dương vật với kích thích tình dục. Các tác giả đã đánh giá hiệu lực và độ an toàn của sildenafil, được sử dụng khi cần thiết trong 2 nghiên cứu mù đôi liên tiếp trên những nam giới bị rối loạn cương dương do các nguyên nhân hữu cơ, tâm lý hoặc hỗn hợp.
Phương pháp: Trong một nghiên cứu đáp ứng liều kéo dài 24 tuần, 535 nam giới đã được điều trị bằng sildenafil đường uống (25, 50 hoặc 100 mg) hoặc giả dược. Trong một nghiên cứu leo thang liều linh hoạt kéo dài 12 tuần, 329 nam giới khác nhau được điều trị bằng sildenafil hoặc giả dược, với việc tăng liều tới 100 mg dựa trên hiệu lực và khả năng dung nạp. Sau nghiên cứu leo thang liều này, 225 trong số 329 nam giới tham gia vào nghiên cứu mở rộng, nhãn mở, kéo dài 32 tuần. Các tác giả đã đánh giá hiệu quả theo Chỉ số Quốc tế về Chức năng Cương dương, nhật ký bệnh nhân và câu hỏi hiệu lực toàn cầu.
Kết quả: Trong nghiên cứu đáp ứng liều, việc tăng liều sildenafil có liên quan đến chức năng cương dương được cải thiện (giá trị P tăng điểm cho các câu hỏi về đạt được và duy trì sự cương cứng nhỏ hơn 0.001). Với những nam giới được nhận 100 mg sildenafil, điểm trung bình cho câu hỏi về đạt được sự cương cứng cao hơn 100% sau khi điều trị so với mức cơ bản (4.0 vs. 2.0 của điểm có thể là 5). Trong 4 tuần điều trị cuối cùng của nghiên cứu leo thang liều, 69% của tất cả các nỗ lực quan hệ tình dục đã thành công với những nam giới dùng sildenafil, so với 22% ở những người dùng giả dược (P < 0.001). Con số trung bình của những nỗ lực thành công mỗi tháng là 5.9 với những nam giới nhận sildenafil và 1.5 ở những người dùng giả dược (P < 0.001). Đau đầu, đỏ bừng và khó tiêu là những tác dụng không mong muốn phổ biến nhất trong nghiên cứu leo thang liều, xảy ra ở 6-18% ở nam giới. 92% nam giới đã hoàn thành nghiên cứu mở rộng kéo dài 32 tuần.
Kết luận: Sildenafil đường uống là một phương pháp điều trị hiệu quả, dung nạp tốt cho nam giới bị rối loạn cương dương.
Dược động học
Tóm tắt các đặc tính dược động học của các thuốc ức chế PDE-5 trong bảng dưới:
| Sildenafil (Viagra) |
Vardenafil (Levitra) |
Vardenafil ODT (Staxyn) | Tadalafil (Cialis) |
Avanafil (Stendra) |
|
| Sinh khả dụng (F) | 25-63% (trung bình 41%) | Trung bình 15% | _ | _ | _ |
| Tmax | 0.5-2 giờ (trung bình 1 giờ) | 0.5-2 giờ (trung bình 1 giờ) | 0.75-2.5 giờ (trung bình 1.5 giờ) | 0.5-6 giờ (trung bình 2 giờ) | 0.5-0.75 giờ |
| Vd | 105 L | 208 L | 208 L | 63 L | _ |
| Liên kết protein huyết tương | 96% | 95% | 95% | 94% | 99% |
| Chuyển hóa | CYP3A4 (chính), CYP2C9 (phụ) | CYP3A4 (chính), CYP2C, CYP3A5 (phụ) | CYP3A4 (chính), CYP2C, CYP3A5 (phụ) | CYP3A4 | CYP3A4 (chính), CYP2C (phụ) |
| Chất chuyển hóa hoạt động (% tác dụng) | Có (20%) N-desmethyl hóa |
Có (7%) Desmethyl hóa |
Có (7%) Desmethyl hóa |
Không | Có (4%) Methyl hóa và liên hợp glucuronide |
| T1/2 | 4 giờ | 4-5 giờ | 4-6 giờ | 17.5 giờ | 5 giờ |
| Thanh thải | 80% phân, 13% nước tiểu | 91-95% phân, 2-6% nước tiểu | 91-95% phân, 2-6% nước tiểu | 61% phân, 35% nước tiểu | 62% phân, 21% nước tiểu |
| Dùng cùng bữa ăn giàu chất béo | ↓Cmax 29% ↑Tmax 1 giờ Tránh sử dụng |
↓Cmax 18-50% Có thể sử dụng (theo nhà sản xuất) |
↓Cmax 35% Có thể sử dụng (theo nhà sản xuất) |
Không ảnh hưởng | ↓Cmax 24-39% ↑Tmax 1.12-1.25 giờ Có thể sử dụng (theo nhà sản xuất) |
| Ức chế PDE khác | PDE-1, PDE-6 | PDE-1, PDE-6 | PDE-1, PDE-6 | PDE-11 | _ |
Bảng 1. Tóm tắt dược động học các thuốc ức chế PDE-5.
Hấp thu
Mặc dù thuộc cùng một nhóm dược lý và các thuốc ức chế PDE-5 có thể đạt nồng độ tối đa trong máu (Cmax) sau 30 phút, tuy nhiên trung bình thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 1 giờ với sildenafil và vardenafil, 2 giờ với tadalafil. Với avanafil, Tmax trung bình 30-45 phút đã được báo cáo, có thể có khởi phát nhanh hơn, nhưng ý nghĩa lâm sàng thực tế chưa được xác định.
Các giá trị chính xác của vardenafil ODT (Staxyn) chưa được báo cáo, nhưng loại thuốc này tạo ra độ phơi nhiễm toàn thân cao hơn so với công thức bao phim (Levitra). Vì lý do này, 2 công thức này không tương đương với nhau và không thể thay thế cho nhau. Ngoài ra, mặc dù chúng ta thường cho rằng một công thức ODT sẽ có hiệu lực nhanh hơn, cả viên nén bao phim và công thức ODT đều có khởi phát tương tự nhau.
So sánh các thuốc ức chế PDE-5:
| Sildenafil (Viagra) |
Vardenafil (Levitra) |
Vardenafil ODT (Staxyn) | Tadalafil (Cialis) |
Avanafil (Stendra) |
|
| Nhà sản xuất | Pfizer | Bayer / GSK | Bayer / GSK | Eli Lilly | Vivus |
| Năm phê duyệt | 1998 | 2003 | 2010 | 2003 | 2012 |
| Liều dùng | 25-100 mg/ngày | 5-20 mg/ngày | 10 mg/ngày | 5-20 mg/ngày (nếu cần); 2.5-5 mg/ngày | 50-200 mg/ngày |
| Thời gian sử dụng | 1 giờ trước quan hệ tình dục | 1 giờ trước quan hệ tình dục | 1 giờ trước quan hệ tình dục | Ít nhất 0.5 giờ trước quan hệ tình dục | 0.5 giờ trước quan hệ tình dục |
| Thời gian hiệu quả | 0.5-4 giờ | _ | _ | Lên đến 36 giờ | Sớm nhất là 0.25 giờ |
| Tác dụng không mong muốn thường gặp | Đau đầu, đỏ bừng, khó tiêu, sung huyết mũi, viêm mũi họng, bất thường thị giác. | Đau đầu, đỏ bừng, khó tiêu, sung huyết mũi, viêm mũi họng, bất thường thị giác. | Đau đầu, đỏ bừng, khó tiêu, sung huyết mũi, viêm mũi họng, bất thường thị giác. | Đau đầu, đỏ bừng, khó tiêu, sung huyết mũi, viêm mũi họng, đau lưng, đau cơ. | Đau đầu, đỏ bừng, khó tiêu, sung huyết mũi, viêm mũi họng. |
| Thời gian cần thiết kể từ liều cuối cùng để sử dụng nitrates | 24 giờ | 24 giờ | 24 giờ | 48 giờ | 12 giờ |
| Chi phí (giá bán buôn) | 22.49 USD / 100 mg | 21.46 USD / 20 mg | 13.98 USD / 10 mg | 24.48 USD / 20 mg | _ |
Bảng 2. So sánh các thuốc ức chế PDE-5.
Ngoại trừ tadalafil, tốc độ và mức độ hấp thu các thuốc ức chế PDE-5 giảm đi khi dùng cùng các bữa ăn giàu chất béo. Mặc dù tỷ lệ và mức độ thay đổi tương tự đã được quan sát ở vardenafil và avanafil, nhưng chỉ có sildenafil là được tìm thấy có ý nghĩa lâm sàng, theo nhà sản xuất của nó. Hấp thu bị ảnh hưởng đáng kể với mức giảm trung bình Cmax là 29% và độ trễ trung bình trong Tmax là 60 phút. Bệnh nhân nên tránh dùng sildenafil sau bữa ăn nhiều chất béo để tránh khả năng giảm hiệu lực và trì hoãn thời gian khởi phát có tác dụng.
Điểm độc đáo của vardenafil ODT là tác dụng của nước đối với sự hấp thu thuốc. Khi vardenafil được uống với nước, Tmax đã được rút ngắn 60 phút và diện tích dưới đường cong (AUC) đã giảm 29%. Để duy trì thời gian khởi phát thích hợp và hiệu lực tối đa, bệnh nhân không nên dùng vardenafil ODT với bất kỳ chất lỏng nào.
Phân bố
Thể tích phân bố (Vd) cao: sildenafil (105 L), vardenafil (208 L) và tadalafil (63 L) cho thấy sự liên kết mô rộng, avanafil chưa có dữ liệu. Tất cả các thuốc ức chế PDE-5 đều có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao (94-99%), góp phần vào thể tích phân bố cao quan sát được. Do đó, các bệnh làm thay đổi nồng độ protein huyết tương như suy dinh dưỡng, bệnh gan (ví dụ: xơ gan) có thể làm thay đổi phân bố của thuốc ức chế PDE-5.
Chuyển hóa
Mỗi thuốc ức chế PDE-5 trải qua con đường chuyển hóa chủ yếu thông qua con đường isoenzyme cytochrome P450 (CYP3A4) tại gan. Các con đường nhỏ bao gồm CYP2C9 cho sildenafil, CYP3A5 và CYP2C cho vardenafil và CYP2C cho avanafil. Vì sự chuyển hóa các thuốc này chủ yếu dựa vào CYP3A4, nên các thuốc ức chế CYP3A4 từ trung bình đến mạnh như erythromycin, ketoconazole, itraconazole và ritonavir và các chất cảm ứng của isoenzyme này như rifampin, phenytoin sẽ làm ảnh hưởng đến nồng độ thuốc ức chế PDE-5 trong máu.
Trong số 4 thuốc có tại Hoa Kỳ, chỉ có tadalafil có chất chuyển hóa không hoạt động. Sildenafil tạo ra một chất chuyển hóa hoạt động giữ lại khoảng 50% hiệu lực của thuốc mẹ, đóng góp vào khoảng 20% tổng hoạt tính dược lý của nó. Vardenafil và avanafil cũng tạo ra các chất chuyển hóa hoạt động góp phần vào tổng hoạt tính dược lý của từng thuốc này (lần lượt là 7% và 4%).
Ảnh hưởng lâm sàng chính xác của các chất chuyển hóa hoạt động này, đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy giảm khả năng chuyển hóa hoặc thanh thải các tác nhân này, vẫn chưa được xác định.
Thải trừ
Các thuốc ức chế PDE-5 được thanh thải chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa trong phân và với mức độ thấp hơn trong nước tiểu. Sildenafil, vardenafil và avanafil có thời gian bán hủy tương tự nhau, trung bình từ 4 đến 5 giờ. Ngược lại, tadalafil có thời gian bán hủy kéo dài khoảng 17.5 giờ, cho phép sử dụng 1 lần mỗi ngày.
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận từ nhẹ đến trung bình hoặc có độ thanh thải creatinin (CrCl) 30-80 mL/phút các đặc tính dược động học của sildenafil vẫn không thay đổi. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nặng (CrCl 30 mL/phút hoặc thấp hơn), nồng độ AUC và Cmax tăng gấp đôi. Để phòng ngừa, nên sử dụng sildenafil ở mức liều khởi đầu 25 mg ở nam giới bị suy giảm chức năng thận nặng.
Khi vardenafil được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận vừa và nặng (CrCl 50 mL/phút hoặc thấp hơn), nồng độ AUC đã tăng từ 20% đến 30% so với bệnh nhân có CrCl trên 80 mL/phút, dẫn đến không cần hiệu chỉnh liều. Vì các thông số dược động học của vardenafil chưa được đánh giá ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo, thuốc không được khuyến cáo trong quần thể này. Những khuyến cáo này cũng được áp dụng cho vardenafil ODT.
Khi avanafil được dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận từ nhẹ đến trung bình (CrCl 30–90 mL/phút trở lên), nồng độ AUC và Cmax tăng nhẹ, không cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, vì avanafil chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nặng hoặc những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo, nên không thuốc không được khuyến cáo cho những quần thể bệnh nhân này.
Khi tadalafil được dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận từ nhẹ đến trung bình (CrCl 30–80 mL/phút trở lên), nồng độ AUC tăng gấp đôi, dẫn đến thay đổi khuyến cáo dùng thuốc. Do đó, ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận vừa phải (CrCl 30–50 mL/phút) đã sử dụng tadalafil khi cần thiết, khuyến cáo liều khởi đầu 5 mg không quá 1 lần mỗi ngày, tối đa không quá 10 mg mỗi 48 giờ.
Bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận nặng (CrCl dưới 30 mL/phút) hoặc đang thẩm tách máu không nên dùng quá 5 mg tadalafil trong vòng 72 giờ. Sử dụng tadalafil 1 lần mỗi ngày không được khuyến cáo cho nam giới suy giảm chức năng thận nặng.
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ đến trung bình (tiêu chuẩn Child-Pugh A và B) đã được nhận sildenafil có nồng độ AUC tăng (85%) và Cmax tăng (47%). Nên dùng liều khởi đầu sildenafil 25 mg cho những bệnh nhân này.
Ở những nam giới bị suy giảm chức năng gan vừa phải được nhận vardenafil, nồng độ AUC và Cmax tăng lần lượt là 160% và 130%. Do đó, liều khởi đầu được khuyên dùng của vardenafil ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan trung bình là 5 mg, liều tối đa 10 mg. Vardenafil ODT không được khuyến cáo sử dụng cho nam giới bị suy giảm chức năng gan trung bình.
Khi tadalafil được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan từ nhẹ đến trung bình, liều vượt quá 10 mg không được khuyến cáo. Tadalafil một lần mỗi ngày chưa được nghiên cứu kỹ ở những bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ đến trung bình và nên thận trọng khi sử dụng.
Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình, nồng độ AUC của avanafil đã tăng 11% và Cmax giảm 51%. Không điều chỉnh liều được khuyến cáo cho avanafil ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan từ nhẹ đến trung bình.
Do không đủ dữ liệu, không có thuốc nào trong 4 thuốc trên được khuyến nghị cho nam giới bị suy giảm chức năng gan nặng (Child-Pugh C).
Tác dụng của nhóm thuốc ức chế PDE-5
Thuốc làm giảm giáng hóa cGMP, đặc biệt ở thể hang dương vật nên làm giãn cơ trơn thể hang dương vật, làm tăng cường lưu lượng máu đến thể hang và từ đó làm dương vật cương cứng. Đặc biệt là sự cương cứng này chỉ xảy ra khi người sử dụng có ham muốn, kích thích tình dục…, trong điều kiện bình thường không có những ham muốn, kích thích đó thì dương vật sẽ không cương cứng.
Các thuốc này cũng có tác dụng hạ huyết áp. Tadalafil còn có tác dụng ức chế sự phì đại của tiền liệt tuyến (trong trường hợp lành tính).
Chỉ định của nhóm thuốc ức chế PDE-5
Cả 4 thuốc sildenafil, vardenafil, tadalafil và avanafil đều được phê duyệt cho rối loạn cương dương.
Các chỉ định khác
Tadalafil: Tăng sản tiền liệt tuyến lành tính (BPH), có hoặc không có ED.
Sildenafil và tadalafil: Tăng huyết áp động mạch phổi (PAH).
Cách dùng – Liều dùng của nhóm thuốc ức chế PDE-5
Cách dùng
Thuốc cần được dùng trước khi quan hệ tình dục. Thời gian cụ thể xem Bảng 2. Riêng với chế phẩm Vardenafil ODT (Staxyn), khi sử dụng không được dùng với nước hoặc bất kỳ chất lỏng nào.
Liều dùng
Để biết liều dùng của từng thuốc trong điều trị ED, xem Bảng 2.
Chỉnh liều
Việc hiệu chỉnh liều phụ thuộc vào từng thuốc cụ thể.
Sildenafil (Viagra)
- Suy giảm chức năng thận: CrCl < 30 mL/phút: Khởi đầu với liều 25 mg.
- Suy giảm chức năng gan: Khởi đầu với liều 25 mg.
- Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Khởi đầu với liều 25 mg.
- Phối hợp với ritonavir: Liều tối đa 25 mg mỗi 48 giờ.
- Bệnh nhân trên 65 tuổi: Khởi đầu với liều 25 mg.
Vardenafil (Levitra)
- Suy giảm chức năng thận: Không sử dụng ở bệnh nhân thẩm phân máu.
- Suy giảm chức năng gan: Khởi đầu với liều 5 mg, tối đa 10 mg với suy giảm mức độ trung bình. Nếu suy giảm mức độ nặng, không dùng thuốc.
- Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 trung bình: Liều tối đa 5 mg mỗi 24 giờ.
- Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Liều tối đa 2.5 mg mỗi 24 giờ.
- Phối hợp với ritonavir: Liều tối đa 2.5 mg mỗi 72 giờ.
- Bệnh nhân trên 65 tuổi: Khởi đầu với liều 5 mg.
Vardenafil ODT (Staxyn)
- Suy giảm chức năng thận: Không sử dụng ở bệnh nhân thẩm phân máu.
- Suy giảm chức năng gan: Không sử dụng ở bệnh nhân suy giảm mức độ từ trung bình đến nặng.
- Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 từ trung bình đến mạnh: Không sử dụng.
Tadalafil (Cialis)
Dùng khi cần thiết:
- Suy giảm chức năng thận: CrCl 30-50 mL/phút: Khởi đầu với liều 5 mg, tối đa 10 mg mỗi 48 giờ. CrCl < 30 mL/phút hoặc nếu bệnh nhân thẩm phân máu: Liều tối đa 5 mg mỗi 72 giờ.
- Suy giảm chức năng gan: Suy giảm mức độ từ nhẹ đến trung bình: Liều tối đa 10 mg mỗi 24 giờ. Suy giảm mức độ nặng: Không sử dụng.
- Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Liều tối đa 10 mg mỗi 72 giờ.
Dùng 1 lần mỗi ngày:
Suy giảm chức năng thận: CrCl < 30 mL/phút hoặc nếu bệnh nhân thẩm phân máu: Không sử dụng.
Suy giảm chức năng gan: Suy giảm mức độ từ nhẹ đến trung bình: Sử dụng thận trọng. Suy giảm mức độ nặng: Không sử dụng.
Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Liều tối đa 2.5 mg mỗi 24 giờ.
Avanafil (Stendra)
- Suy giảm chức năng thận: CrCl < 30 mL/phút hoặc nếu bệnh nhân thẩm phân máu: Không sử dụng.
- Suy giảm chức năng gan: Suy giảm mức độ nghiêm trọng: Không sử dụng.
- Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 trung bình: Liều tối đa 50 mg mỗi 24 giờ.
- Phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Không sử dụng.
Tác dụng không mong muốn của thuốc ức chế PDE 5
Các phản ứng bất lợi của thuốc phổ biến nhất được báo cáo bao gồm đau đầu, đỏ bừng, sung huyết mũi, viêm mũi họng và khó tiêu.
Có báo cáo hiếm gặp nhưng nghiêm trọng về sự cương cứng kéo dài trên 4 giờ và cương đau dương vật kéo dài trên 6 giờ khi sử dụng các thuốc ức chế PDE-5. Nếu gặp những biến cố này, bệnh nhân nên đến bệnh viện ngay lập tức để nhận được sự chăm sóc y tế từ các bác sĩ. Các trường hợp cương đau dương vật kéo dài không được điều trị ngay lập tức có thể dẫn đến tổn thương mô dương vật vĩnh viễn.
Bất thường về thị giác đã được báo cáo với các thuốc ức chế PDE-5. Vào tháng 7 năm 2005, một cảnh báo của FDA khuyến cáo rằng bệnh nhân nên ngừng tất cả các thuốc ức chế PDE-5 đang sử dụng và tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu họ bị mất thị lực đột ngột.
Các trường hợp NAION (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy: bệnh lý thần kinh thị giác phía trước do thiếu máu cục bộ không do động mạch) đã được báo cáo với các thuốc ức chế PDE-5. Ở tình trạng này, lưu lượng máu đến dây thần kinh thị giác bị chặn. Mặc dù bằng chứng về mối quan hệ nguyên nhân – kết quả là không đủ, nên thận trọng khi kê đơn các thuốc ức chế PDE-5, đặc biệt đối với nam giới có các yếu tố nguy cơ từ trước để phát triển NAION, như tăng huyết áp, đái tháo đường và tăng lipid máu.
Mất thính lực đột ngột cũng được báo cáo trong các nghiên cứu hậu mãi. Vào tháng 10 năm 2007, FDA đã yêu cầu rằng nguy cơ tiềm ẩn này phải được hiển thị nổi bật hơn trên nhãn các thuốc ức chế PDE-5. Tại thời điểm thông báo, 29 trường hợp mất thính lực đã được báo cáo trong các phân tích hậu mãi. Các trường hợp bổ sung đã được xác định trong một phân tích hồi cứu các thử nghiệm lâm sàng. Mặc dù mối liên quan trực tiếp giữa mất thính lực và sử dụng thuốc ức chế PDE-5 chưa được thiết lập, bệnh nhân được khuyến cáo nên ngừng sử dụng tất cả các thuốc ức chế PDE-5 và tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu họ bị giảm hoặc mất thính lực đột ngột.
Đau lưng và đau cơ đã được báo cáo với tadalafil. Nhìn chung, cơn đau được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến trung bình, xảy ra 12 đến 24 giờ sau khi dùng thuốc và thường hết trong vòng 48 giờ mà không cần can thiệp y tế. Nếu việc điều trị là cần thiết, acetaminophen (paracetamol) và thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) nhìn chung có hiệu quả trong giảm các cơn đau được báo cáo.
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc
Các phản ứng quá mẫn hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, chẳng hạn như hội chứng Stevens-Johnson và viêm da tróc vảy, đã được báo cáo với sildenafil và tadalafil. Các trường hợp ngứa và sưng mí mắt đã được báo cáo với avanafil.
Công thức vardenafil ODT có chứa phenylalanine và nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị phenylketone niệu.
Bệnh nhân có di truyền hiếm gặp không dung nạp với fructose cũng nên thận trọng với công thức vardenafil ODT vì nó có chứa sorbitol.
Tương tác thuốc
Phối hợp các thuốc ức chế PDE-5 với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4
Do các thuốc ức chế PDE-5 được chuyển hóa rộng qua CYP3A4, do đó nguy cơ xảy ra tương tác với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 là rất cao. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh làm tăng nồng độ sildenafil huyết tương. Khi sildenafil 100 mg được sử dụng với erythromycin và saquinavir (cả hai đều được coi là chất ức chế CYP3A4 tương đối mạnh), nồng độ AUC đã tăng tương ứng 182% và 210%. Đáng chú ý hơn, khi sử dụng sildenafil 100 mg với ritonavir, một chất ức chế CYP3A4 mạnh, nồng độ AUC đã tăng gấp 11 lần (1000%). Do đó, liều khởi đầu 25 mg được khuyến nghị ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng sildenafil khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 từ trung bình đến mạnh như ketoconazole, itraconazole, erythromycin và saquinavir. Liều sildenafil không được vượt quá 25 mg trong 48 giờ khi dùng cùng với ritonavir.
Việc sử dụng các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh với vardenafil cũng đã được nghiên cứu. Nồng độ AUC tăng đột ngột gấp 49 lần khi dùng vardenafil 5 mg với ritonavir 600 mg 2 lần mỗi ngày. Dùng đồng thời với erythromycin, ketoconazole và indinavir cũng có thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ AUC của vardenafil từ 4 đến 16 lần. Do đó, liều tối đa vardenafil 5 mg mỗi 24 giờ được khuyến nghị khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải (ví dụ: erythromycin, ketoconazole 200 mg và itraconazole 200 mg). Với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như indinavir, saquinavir, atazanavir, ketoconazole 400 mg, itraconazole 400 mg và clarithromycin, không nên vượt quá 2.5 mg vardenafil mỗi 24 giờ, đối với ritonavir, liều không được vượt quá 2.5 mg mỗi 72 giờ.
Không nên sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải hoặc mạnh với vardenafil ODT.
Khi được dùng với ketoconazole 400 mg hàng ngày, một liều tadalafil 20 mg duy nhất có nồng độ AUC tăng lên tới 312%. Còn khi sử dụng liều ritonavir 200 mg 2 lần mỗi ngày hoặc 500 đến 600 mg 2 lần mỗi ngày với tadalafil 20 mg, nồng độ AUC của tadalafil đã tăng lần lượt 32% và 124%. Tuy nhiên, khi tadalafil được kê đơn khi cần thiết, không nên vượt quá liều tối đa 10 mg trong khoảng thời gian 72 giờ khi sử dụng đồng thời với bất kỳ chất ức chế CYP3A4 mạnh nào. Tương tự như vậy, với việc sử dụng tadalafil hàng ngày, nên dùng liều tối đa 2.5 mg/ngày ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh.
Việc sử dụng cả ketoconazole 400 mg mỗi ngày và ritonavir 600 mg 2 lần mỗi ngày đã được chứng minh là làm tăng nồng độ AUC của avanafil 13 lần. Theo khuyến cáo của nhà sản xuất, liều avanafil không được vượt quá 50 mg/ngày ở những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4 trung bình. Avanafil không nên được sử dụng ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh.
Không phải tất cả tương tác với các thuốc ức chế CYP3A4 vừa và mạnh đã được nghiên cứu với mỗi thuốc ức chế PDE-5. Tuy nhiên, hiệu chỉnh liều và tránh sử dụng đồng thời trong một số trường hợp nên được xem xét.
Sử dụng đồng thời thuốc ức chế PDE-5 với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampicin, carbamazepin… làm tăng chuyển hóa và giảm nồng độ thuốc tự do trong máu. Nguy cơ cao bệnh nhân không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Trong những trường hợp bắt buộc, không thể tránh sử dụng các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh, cần xem xét tăng liều thuốc ức chế PDE-5.
Phối hợp các thuốc ức chế PDE-5 với các thuốc chẹn α (α blockers)
Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế PDE-5 với các thuốc chẹn α-adrenergic có thể dẫn đến tác dụng phụ giãn mạch, gây hạ huyết áp (HA) đáng kể. Chỉ nên bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế PDE-5 với bệnh nhân bị ED nếu HA của bệnh nhân đã ổn định với thuốc chẹn α và ở liều khuyến cáo thấp nhất.
Vardenafil ODT (Staxyn) không được khuyến cáo ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn α, đặc biệt là những người mới sử dụng sự kết hợp này. Ngoài ra, có thể sử dụng viên nén vardenafil bao phim, liều thấp (Levitra). Bệnh nhân dùng thuốc ức chế PDE-5 và thuốc chẹn α đồng thời nên được theo dõi chặt chẽ.
Phối hợp các thuốc ức chế PDE-5 với các nitrates hữu cơ
Các nitrates như nitroglycerin làm tăng sản xuất cGMP. Các thuốc ức chế PDE-5 làm giảm sự giáng hóa cGMP. Việc sử dụng đồng thời các thuốc này có thể làm gia tăng đáng kể sự tích lũy cGMP, dẫn đến hiệp đồng tác dụng hạ HA. Do đó, việc sử dụng các thuốc ức chế PDE-5 với bất kỳ nitrates hữu cơ nào đều bị chống chỉ định. Trong các tình huống cấp cứu, nếu bệnh nhân đã sử dụng thuốc ức chế PDE-5 và bị đau thắt ngực cần điều trị, một thuốc không chứa nitrate (ví dụ: thuốc chẹn kênh calci hoặc thuốc chẹn β-adrenergic) có thể được sử dụng để thay thế thích hợp.
Cần đợi tối thiểu 24 giờ sau khi dùng liều sildenafil hoặc vardenafil cuối cùng trước khi sử dụng nitrates. Với avanafil tối thiểu là 12 giờ và tadalafil tối thiểu là 48 giờ. Trong trường hợp như vậy, nitrates chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ.
Chống chỉ định thuốc ức chế PDE-5
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Bệnh nhân đang sử dụng nitrates hữu cơ.
Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán
Viagra 100mg
Nhà sản xuất: Pfizer.
Các dạng hàm lượng: 25, 50 và 100 mg.
Thuốc Viagra có hoạt chất chính là sildenafil
Thuốc Viagra đang được bào chế với nhiều loại hàm lượng khác nhau từ đó giá cũng có một chút khác biệt.
- Viagra 50mg có giá 650.000 một hộp 4 viên
- Viagra 100mg có giá 1.000.000 một hộp 4 viên
Tham khảo chi tiết tại: Thuốc Viagra Việt Nam hàng xịn hộp 4 viên: Tác dụng, liều dùng, giá bán.
Levitra 20mg
Nhà sản xuất: BAYER/GSK.
Các dạng hàm lượng: 5, 10 và 20 mg.
Thuốc có hoạt chất chính là Vardenafil
Thuốc Levitra có giá 300.000 đồng/hộp 4 viên bao phim
Staxyn
Nhà sản xuất: BAYER/GSK.
Các dạng hàm lượng: 10 mg.
Thuốc có hoạt chất chính là Vardenafil
Cialis 20mg
Nhà sản xuất: Eli Lilly.
Các dạng hàm lượng: 2.5, 5, 10 và 20 mg.
Thuốc có hoạt chất chính là Tadalafil
Stendra
Nhà sản xuất: VIVUS.
Các dạng hàm lượng: 50, 100 và 200 mg.
Thuốc có hoạt chất chính là Avanafil
Tài liệu tham khảo
Sharon A. Huang and Janette D. Lie, PharmD, BCACP, Phosphodiesterase-5 (PDE5) Inhibitors In the Management of Erectile Dysfunction,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3776492/
Oral Sildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction,
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199805143382001
 được các hãng dược phẩm nổi tiếng trên thế giới phát triển mạnh mẽ trong điều trị bệnh rối loạn cương dương như Pfizer, Bayer){kind=link}