Thuốc Tadalafil: Cơ chế tác dụng, chỉ định, cách dùng, lưu ý tác dụng phụ

Tadalafil là thuốc điều trị rối loạn cương dương có tên biệt dược là Cialis. Thuốc có cơ chế tác dụng tương tự với Viagra và Levitra. Ngoài ra thuốc Tadalafil còn được các bác sĩ chỉ định điều trị trong các trường hợp sung huyết động mạch phổi.
Bài viết này Heal Central xin chia sẻ tới các bạn thông tin chi tiết về hoạt chất Tadalafil.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển của Tadalafil

Trong hơn 2 thập kỷ vừa qua, việc điều trị rối loạn cương dương (Erectile Dysfunction – ED) đã được cách mạng hóa bởi sự phát triển của các thuốc ức chế phosphodiesterase type 5 (PDE-5), bao gồm sildenafil, tadalafil, vardenafil và avanafil. Trong đó tadalafil là một thuốc rất đặc biệt. Điểm độc đáo nhất là thời gian bán hủy của nó kéo dài, lên tới 17.5 giờ, cho phép nó có cửa sổ điều trị dài hơn với liều yêu cầu và nồng độ trong huyết tương ở trạng thái cân bằng đạt hiệu quả với liều dùng 1 lần mỗi ngày. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tính an toàn và hiệu lực của nó với cả chiến lược dùng thuốc cho tất cả các mức độ nghiêm trọng và nguyên nhân của ED, bao gồm cả ED khó điều trị.
Attempts at determining the neurotransmitter or neurotransmitters involved in creating an erection may some day lead to successful nonhormonal medical therapy [for erectile dysfunction] (Krane 1986, p. 731).
— Robert J Krane, MD, Campbell’s Urology, Fifth Edition
3 thập kỷ qua đã chứng kiến ​​sự tăng trưởng mạnh mẽ của hiểu biết về sinh lý sự cương cứng, sinh lý bệnh của ED và các lựa chọn điều trị. Như trích dẫn ở trên từ phiên bản thứ năm của Campbell’s Urology tiết lộ, cách đây không lâu chỉ có rất ít người hiểu về sinh lý sự cương cứng, và điều trị đầy đủ cho ED vẫn chỉ là “một ngày nào đó”. Trước khi bước sang thế kỷ XXI, các lựa chọn điều trị dược lý cho ED đều phức tạp và xâm lấn, chỉ giới hạn ở tiêm trong thể hang hoặc pellet trong niệu đạo. Mọi thứ đã thay đổi khi thuốc ức chế PDE-5 đường uống trở nên có sẵn, cách mạng hóa hoàn toàn việc điều trị ED ở tất cả các mức độ nghiêm trọng và nguyên nhân. Pfizer đã giới thiệu thuốc ức chế PDE-5 đầu tiên là sildenafil (Viagra, Pfizer, New York, NY, USA) vào tháng 3 năm 1998, và trong 10 năm sau đó, các thuốc ức chế PDE-5 khác lần lượt ra đời, cùng với sự hiểu biết và nhận thức của công chúng về ED ngày càng được nâng cao, cũng như điều trị ED ngày càng đơn giản và hiệu quả hơn. ED đã không còn là một trong những bệnh khó chịu và khó chữa nhất nữa.
Việc bổ sung thêm 2 thuốc ức chế PDE-5 vào thị trường năm 2003 đã mở rộng các lựa chọn điều trị ED và các thuốc ức chế PDE-5 được coi là phương pháp điều trị đầu tay an toàn và hiệu quả cho ED. Với sự phát triển của các thuốc ức chế PDE-5 mới, sự chú ý được tập trung vào việc tăng hiệu lực cũng như thời gian tác dụng. Tadalafil (Cialis, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA), tương tự như sildenafil và vardenafil (Levitra, Bayer AG, Đức) về cơ chế tác dụng, nhưng khác nhau về thời gian tác dụng. Vào tháng 1 năm 2008, Eli Lilly đã công bố sự đổi mới mới nhất trong điều trị ED, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt tadalafil 1 lần mỗi ngày cho điều trị ED.
Công ty nghiên cứu thuốc ICOS Corporation có trụ sở tại Bothell, Washington được thành lập năm 1990, và nó đã bắt đầu thử nghiệm trên tim mạch đầu tiên của thuốc ức chế PDE-5 có tên là IC351 vào năm 1993. Trong khi đó, sildenafil citrate (sildenafil) đã được phát hiện giúp cải thiện chức năng cương dương, như là một tác dụng phụ trong một thử nghiệm hiệu lực của nó trong điều trị đau thắt ngực vào năm 1994. IC351 được cấp bằng sáng chế vào năm đó và các thử nghiệm lâm sàng pha I bắt đầu vào năm 1995. 2 năm sau, các thử nghiệm lâm sàng pha II bắt đầu trên bệnh nhân ED.
Cùng năm mà FDA chấp thuận sildenafil là thuốc ức chế PDE-5 đầu tiên để điều trị ED, Eli Lilly and Company đã gia nhập vào ICOS Corporation để thành lập Lilly ICOS LLC vào năm 1998 để mở rộng thị trường của thuốc ức chế PDE-5 mới nhất. Tadalafil được chính thức ra đời vào năm 2000 dưới tên thương mại Cialis.
Vào tháng 5 năm 2002, các báo cáo đầu tiên về hiệu lực và thời gian tác dụng của tadalafil với ED đã được trình bày tại Hội nghị thường niên lần thứ 97 của Hiệp hội Tiết niệu Hoa Kỳ (AUA) tại Orlando, Florida, Hoa Kỳ. Brock và các cộng sự đã trình bày dữ liệu ban đầu của họ hỗ trợ hiệu lực và tính sự an toàn của tadalafil, và Porst và các đồng nghiệp đã trình bày rằng tadalafil có hiệu quả trong tối đa 36 giờ. Dữ liệu của Brock đã được công bố vào cuối năm đó trong một phân tích tổng hợp mang tính bước ngoặt của 5 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên về tadalafil, cuối cùng đã dẫn đến sự chấp thuận của thuốc. Tadalafil đã được phê duyệt để sử dụng ở châu Âu vào cuối năm 2002, và vào ngày 21 tháng 11 năm 2003, tadalafil đã được FDA chấp thuận cho sử dụng tại Hoa Kỳ.

Cấu trúc phân tử của tadalafil khác với cấu trúc tương tự của sildenafil và vardenafil. Cả ba đều có hệ thống đôi dị vòng chứa N, với vòng trung tâm có cấu trúc tương tự cGMP (GMP vòng), cho phép thuốc liên kết cạnh tranh với PDE-5 tại vị trí xúc tác (Francis và các cộng sự, 2001). Tadalafil khác ở chỗ nó là thuốc ức chế PDE-5 type β-carboline với vòng piperazinedione được hình thành từ sự điều chỉnh vòng hydantoin của sildenafil.
Tham khảo thêm:
Thuốc Sildenafil: Tác dụng, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ

Dược lực học

Sinh lý sự cương cứng và vai trò của PDE-5

Sự cương cứng dương vật là sự biến đổi mô cương cứng và mạch máu từ trạng thái mềm nhũn do tưới máu tối thiểu sang trạng thái cương cứng do ứ máu. Nó được trung gian bởi sự nối tiếp nhiều mặt của các thành phần thần kinh và mạch máu, kết hợp với các yếu tố tâm lý và hormone. Thông qua các con đường thần kinh phức tạp bao gồm các dây thần kinh hướng tâm cảm giác soma (cơ quan sinh dục ngoài) và các dây thần kinh tự trị (thể hang), cũng như các cấu trúc trên gai bao gồm vùng trước thị trung gian và nhân cận não thất của vùng dưới đồi, hưng phấn tình dục kích thích giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh khởi đầu sự cương cứng.
Chất dẫn truyền thần kinh trung gian cương dương chính là nitric oxide (NO), một chất trung gian thể khí, tồn tại trong thời gian ngắn. NO được tổng hợp theo kiểu non-adrenergic, non-cholinergic nhờ nitric oxide synthase neuron (nNOS) trong các dây thần kinh thể hang để khởi đầu sự cương cứng và nhờ nitric oxide synthase nội mô (eNOS) trong nội mô để duy trì sự cương cứng trong suốt kích thích tình dục. NO khuếch tán thụ động qua màng tế bào và hoạt hóa guanylyl cyclase hòa tan (sGC) khi vào tế bào chất cơ trơn, do đó làm tăng sản xuất guanosine monophosphate vòng (cGMP) bằng cách biến đổi nó từ guanosine triphosphate (GTP) (Lincoln và Cornwell, 1991). Nồng độ cGMP tăng hoạt hóa protein kinase G, còn được gọi là kinase phụ thuộc cGMP thông qua quá trình phosphoryl hóa các kênh ion, mở các kênh kali và ức chế các kênh calci. Sự giảm nồng độ calci chất nền làm giãn cơ trơn (Dean và Lue, 2005).
Sự thư giãn cơ trơn mạch máu đồng thời làm giãn các tiểu động mạch và các dải cơ trơn mao mạch hình sin trong mô cương cứng để tăng lưu lượng máu đến dương vật. Sau đó, sự nén các tiểu tĩnh mạch dưới vỏ chống lại lớp vỏ trắng bít kín dòng máu tĩnh mạch thoát ra. Trong giai đoạn cuối cùng của sự cương cứng, sự co bóp mạnh mẽ của các cơ ngồi-hang làm thể hang dương vật đầy máu, điều này làm cho dương vật thậm chí còn trở nên cứng hơn nữa. Dòng máu động mạch vào và dòng máu tĩnh mạch ra tạm thời bị tắc nghẽn trong giai đoạn này, và áp lực trong thể hang có thể đạt đến hàng trăm mmHg (Lue, 2000).
Sự giảm cương cứng là kết quả từ tín hiệu giao cảm với xuất tinh, cũng như ở cấp độ phân tử với sự ngừng giải phóng NO từ nội mô và phá hủy cGMP và các chất truyền tin thứ cấp khác bởi các PDEs khác nhau (Lue, 2000). PDE là một loại enzyme đã được phát hiện 50 năm trước có tác dụng ngăn chặn chất truyền tin thứ hai adenosine 3’,5’-monophosphate vòng (cAMP) trên mô hình động vật (Sutherland và Rall, 1958). Siêu họ PDE bao gồm 11 họ, từ PDE-1 đến PDE-11, trên 21 gen duy nhất (Lin và các cộng sự, 2003). Chúng được phân bố trên khắp các mô khác nhau, chủ yếu ở các cơ trơn mạch máu, nội tạng và phổi, chúng điều chỉnh các chức năng sinh lý trong nhiều hệ thống cơ quan (Carson và Lue, 2005). Trong dương vật, PDE hoạt động để phá vỡ cGMP. Mặc dù người ta quan sát thấy rằng mọi họ của PDE, ngoại trừ PDE-6, đã được tìm thấy trong thể hang, PDE-5 là họ PDE phong phú nhất trong dương vật (Carson, 2007). Bằng cách ức chế sự phân hủy của cGMP, các thuốc ức chế PDE-5 làm tăng chức năng sinh học của cGMP, điều này vừa tạo điều kiện vừa tăng cường sự thư giãn cơ trơn cương cứng qua trung gian NO với kích thích tình dục.

Caffeine và theophylline là 2 trong số những loại thuốc đầu tiên được tìm thấy có tác dụng ức chế enzyme PDE từ nhiều thập kỷ trước (Butcher và Sutherland, 1962). Trong 40 năm qua, các thuốc ức chế một số họ PDE đã được phát triển để điều trị một số bệnh. Chúng bao gồm các thuốc ức chế PDE-3 milrinone và amrinone được phát triển vào những năm 1980 cho bệnh suy tim, 1 thuốc ức chế PDE-4 cilostazol được phát triển cho đau cách hồi và thuốc kháng tiểu cầu dipyridamole ức chế PDE-8, PDE9 và PDE5 (Carson và Lue, 2005). Papaverine là thuốc ức chế PDE đầu tiên được sử dụng trong điều trị ED, và nó vẫn được sử dụng trong thực hành hiện nay. Được sử dụng dưới dạng trong thể hang, papaverine là thuốc ức chế không chọn lọc PDE-3 và các dạng đồng phân của nó (Carson, 2007).
Ban đầu được nghiên cứu như một phương pháp điều trị đau thắt ngực, thuốc ức chế PDE-5 đường uống đầu tiên sildenafil, được phát hiện một cách tình cờ khi nó gây ra sự cương cứng ở những người tham gia nghiên cứu. Nó đã được tiếp thị trên thị trường sau đó vào năm 1998, trở thành phương pháp điều trị đường uống đầu tiên cho ED, và năm 2003, có thêm 2 thuốc ức chế PDE-5 nữa được đưa ra trên thị trường, đó là vardenafil và tadalafil.
Tham khảo thêm: Thuốc ức chế phosphodiesterase-5(PDE-5): Tác dụng, chỉ định, lưu ý tác dụng phụ

Cơ chế tác dụng

Tadalafil ức chế chọn lọc PDE-5, làm tăng tích lũy cGMP trong tế bào, do đó kéo dài thời gian thư giãn cơ trơn mạch máu và thể hang dương vật, làm máu vào dương vật nhiều hơn và sự cương cứng kéo dài lâu hơn.

Chọn lọc PDE

Tadalafil chọn lọc trên PDE-5 hơn tối thiểu 9000 lần so với hầu hết các họ PDEs khác, trừ PDE-11. PDE-11 được tìm thấy trong tinh hoàn và tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, mặc dù tadalafil ức chế một phần PDE-11 ở liều điều trị, người ta vẫn chưa hiểu được đầy đủ ý nghĩa lâm sàng của nó. Một nghiên cứu của Hellstrom và các đồng nghiệp đã kết luận rằng tadalafil không có tác động có hại nào đối với sự sinh tinh trùng hoặc chức năng tinh hoàn.
Enzyme PDE chịu trách nhiệm trong dẫn truyền ánh sáng ở võng mạc là PDE-6, bị ức chế ở một mức độ nào đó bởi sildenafil và vardenafil, nhưng tadalafil thì không. Sự ức chế PDE-6 giải thích tác dụng phụ về chứng nhìn xanh (thấy mọi vật đều màu xanh) mà một số bệnh nhân sử dụng hai loại thuốc này gặp phải, vì sự ức chế PDE-6 ở võng mạc gây ra sự suy giảm khả năng phân biệt màu xanh dương – xanh lá cây. Chứng nhìn xanh được báo cáo ở 11% nam giới dùng sildenafil 100 mg. So với sildenafil và vardenafil, tadalafil ít ức chế hơn với PDE-6 và nó ức chế PDE-5 mạnh hơn 700 lần so với PDE-6 (ICOS 2008). Vì lý do này, tadalafil gây ra ít hơn 0.1% bất thường về thị lực.

Thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm về tác dụng không mong muốn của tadalafil

Một nghiên cứu lớn trên 2102 nam giới từ 11 thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược khác nhau đã báo cáo tadalafil được dung nạp tốt. 51% nam giới sử dụng tadalafil 20 mg gặp ít nhất một biến cố bất lợi (AE), nhưng chỉ có 3.2% dừng điều trị. Các AEs phổ biến nhất được báo cáo với liều 20 mg là đau đầu (15%), khó tiêu (8%) và đau lưng (5%) (Bảng 1) (Carson và các cộng sự, 2004a). Hầu hết các AEs là kết quả của sự giãn mạch các mạch máu khác ngoài dương vật.

Biến an toàn	Giả dược (n = 638)	Tadalafil 10 mg (n = 321)	Tadalafil 20 mg (n = 1143)
Các bệnh nhân gặp ít nhất 1 AE	247 (39%)	185 (58%)	577 (51%)
Ngừng điều trị do AE	8 (1.3%)	5 (1.6%)	36 (3.2%)
Các biến cố bất lợi hay gặp nhất trong điều trị
Đau đầu	30 (5%)	38 (12%)	173 (15%)
Khó tiêu	7 (1%)	23 (7%)	90 (8%)
Đau lưng	15 (2%)	20 (6%)	60 (5%)
Viêm mũi họng	24 (4%)	26 (8%)	23 (2%)
Đau cơ	6 (1%)	16 (5%)	33 (3%)
Đỏ bừng	8 (1%)	10 (3%)	39 (3%)
Sung huyết mũi	4 (1%)	11 (3%)	28 (2%)
Đau chi	5 (1%)	10 (3%)	31 (3%)

Bảng 1. Các AEs phổ biến nhất khi điều trị bằng tadalafil.
Mặc dù thường được hỏi bởi bệnh nhân, cương đau dương vật hiếm khi liên quan đến thuốc ức chế PDE-5. Một số báo cáo case đã tìm thấy một mối liên hệ khác thường giữa sildenafil và cương đau, chỉ có 1 báo cáo case duy nhất tồn tại trong tài liệu liên quan đến tadalafil với priapism (King và các cộng sự, 2005). Các thuốc ức chế PDE-5 bao gồm tadalafil thực sự có thể đem lại một số lợi ích trong việc ngăn ngừa cơn cương dương từng đợt tái phát. Có 4 nam giới mắc cơn cương dương từng đợt được sử dụng thuốc ức chế PDE-5 hàng ngày, 1 case trong đó sử dụng tadalafil, và cả 4 người này đều giảm tái phát cương dương từng đợt (Burnett và các cộng sự, 2006).

Thử nghiệm về hiệu lực của tadalafil trên quần thể mắc ED chung

Nghiên cứu được tham khảo thường xuyên nhất hỗ trợ hiệu quả của tadalafil là phân tích tổng hợp 5 thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm pha III từ 1112 nam giới tại 74 trung tâm trên toàn thế giới (Brock và các cộng sự, 2002a). Độ tuổi trung bình là 59, và nguyên nhân của ED là 61% hữu cơ, 9% tâm lý và 31% hỗn hợp. Mức độ nghiêm trọng của ED ban đầu là nhẹ ở 41%, vừa phải ở 23% và nặng ở 36% bệnh nhân. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc tadalafil với liều từ 2.5 mg đến 20 mg và được hướng dẫn tự sử dụng 1 liều trước khi bắt đầu giao hợp tối đa 1 lần mỗi ngày. Điểm số IIEF-EF (IIEF: Điểm số quốc tế về chức năng cương dương; IIEF-EF: Miền chức năng cương cương của IIEF), SEP (Hồ sơ gặp gỡ tình dục) và GAQ (Câu hỏi đánh giá toàn cầu) được đánh giá lúc ban đầu và sau 12 tuần (Brock và các cộng sự, 2002a).
Kết quả phân tích tổng hợp đã cho thấy tất cả các liều tadalafil đều có kết quả hiệu lực tăng cường (Brock và các cộng sự, 2002a). IIEF-EF khi kết thúc điều trị tăng 6.5 ở nam giới nhận liều tadalafil 10 mg và 7.9 với liều 20 mg, so với 0.6 ở nam giới dùng giả dược (P < 0.001). Nỗ lực giao hợp thành công đã tăng ở 34% nam giới với liều 10 mg và 39% với liều 20 mg so với cải thiện 6% ở nhóm dùng giả dược khi các câu trả lời SEP-Q3 được so sánh sau 12 tuần (P < 0.001). Tadalafil vẫn có hiệu quả đến 36 giờ, vì hơn 70% nỗ lực đã thành công từ 30 phút đến 36 giờ sau khi dùng thuốc. Trên GAQ, 81% nam giới báo cáo cương cứng tổng thể được cải thiện với tadalafil 20 mg so với 35% trong nhóm dùng giả dược (P < 0.001). Tỷ lệ nam giới nhận được 1 liều tadalafil 20 mg giải quyết được hoàn toàn ED theo định nghĩa của IIEF-EF là 26 hoặc cao hơn là 59%, so với chỉ 11% ở nhóm dùng giả dược (Brock và các cộng sự, 2002a).
Trong bản cập nhật cho nghiên cứu của Brock và các đồng nghiệp, Carson và các cộng sự đã thực hiện một phân tích tổng hợp khác về tất cả các thử nghiệm tadalafil có sẵn, bao gồm 1112 nam giới trong 5 thử nghiệm từ nghiên cứu ban đầu của Brock và đồng nghiệp, cộng thêm 1215 nam giới từ 6 thử nghiệm đã hoàn thành (Carson và các cộng sự, 2004a). Thiết kế nghiên cứu, đo lường an toàn và phân tích thống kê tương tự đã được thực hiện, ngoại trừ những bệnh nhân dùng liều 2.5 mg và 5 mg trong 2 nghiên cứu trước đó được đưa vào phân tích bởi Brock và các đồng nghiệp không được Carson và các cộng sự đưa vào. Chỉ có liều 10 mg và 20 mg tadalafil được so sánh với giả dược. Độ tuổi trung bình là 56, và nguyên nhân của ED là 58% hữu cơ, 12% tâm lý và 31% hỗn hợp. Mức độ nghiêm trọng của ED ban đầu là nhẹ ở 36%, trung bình ở 27% và nặng ở 33% bệnh nhân. Bệnh kèm theo bao gồm 29% nam giới bị tăng huyết áp, 16% bị tăng lipid máu, 20% mắc đái tháo đường và 5% mắc bệnh mạch vành (Carson và các cộng sự, 2004a).
Các kết quả từ IIEF-EF, SEP-Q2 và SEP-Q3 được tóm tắt trong hình dưới. Có những sự cải thiện trung bình mạnh mẽ về điểm số IIEF-EF, với mức tăng 6.5 điểm với liều 10 mg tadalafil và 8.6 điểm với liều 20 mg tadalafil, so với chỉ 0.9 điểm trong nhóm dùng giả dược (P < 0.001) (Carson và các cộng sự, 2004a). Theo SEP-Q3, các nỗ lực giao hợp thành công đã được cải thiện 34% lên tổng 58% với 10 mg tadalafil và cải thiện 46% lên tổng 68% với liều 20 mg, so với cải thiện 8% lên tổng 31% ở nhóm dùng giả dược (P < 0.001). Khi các nỗ lực giao hợp thành công với tadalafil 20 mg được phân tầng theo thời gian sau khi dùng thuốc, tadalafil vẫn có hiệu quả gần như tương đương sau 36 giờ. Ở điểm kết thúc của thử nghiệm sử dụng GAQ, 71% và 84% bệnh nhân báo cáo tình trạng cương cứng được cải thiện tổng thể với 2 liều tadalafil tương ứng, so với 33% ở nhóm dùng giả dược (P < 0.001) (Carson và các cộng sự, 2004a). Phân tích tổng hợp thứ hai này của 11 thử nghiệm tadalafil đã kết luận tadalafil là một phương pháp điều trị rất hiệu quả và được dung nạp tốt với ED ở tất cả các mức độ nghiêm trọng và nguyên nhân với nam giới ở mọi lứa tuổi trong quần thể chung.

a Điểm số miền chức năng cương dương của IIEF.
b Câu hỏi 2: “Bạn có thể đưa dương vật của mình vào âm đạo của bạn tình không?”
c Câu hỏi 3 từ nhật ký SEP: “Sự cương cứng của bạn có kéo dài đủ lâu để giao hợp thành công không?”
* P < 0.001 so với giả dược.

Thử nghiệm trên ED khó điều trị

Trong 2 thử nghiệm được đề cập ở trên, quần thể bệnh nhân phần lớn là quần thể chăm sóc sơ cấp của những nam giới tương đối khỏe mạnh với ED ở các mức độ nghiêm trọng và nguyên nhân khác nhau. Ngược lại, 1 thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược đã đánh giá cách mà tadalafil 20 mg cải thiện ED ở nam giới đến các trung tâm chăm sóc cấp ba với ED hữu cơ, nặng hơn và đi kèm nhiều tình trạng bệnh lý hơn so với các nghiên cứu trước đó (Carson và các cộng sự, 2005a).
195 nam giới đã được phân bổ để nhận tadalafil 20 mg hoặc giả dược lên đến 1 lần mỗi ngày trong 12 tuần với hướng dẫn dùng thuốc được đơn giản hóa (Carson và các cộng sự, 2005a). Hiệu lực được đánh giá bằng cách sử dụng IIEF-EF, SEP và GAQ. EDITS (Bản tóm tắt sự hài lòng trong điều trị ED) được cung cấp vào cuối thử nghiệm để đánh giá sự hài lòng của bệnh nhân và đối tác của anh ta. Mức IIEF-EF ban đầu trung bình là 13, với 33% người tham gia báo cáo ED nhẹ, 23% có ED trung bình và 51% có ED nặng lúc đầu. ED hữu cơ chiếm ưu thế với 81%, tiếp theo là 3% nam giới mắc ED do tâm lý và 16% là loại hỗn hợp. Các bệnh kèm theo bao gồm 41% tăng huyết áp, 36% tăng lipid máu, 21% đái tháo đường và 8% bệnh mạch vành (Carson và các cộng sự, 2005a).
Tadalafil 20 mg cải thiện IIEF-EF 6.9 so với -0.2 trong nhóm dùng giả dược (P < 0.001), cải thiện nỗ lực giao hợp thành công 34% so với 4.5% trong nhóm dùng giả dược (P < 0.001) và 73% bệnh nhân trong nhóm dùng tadalafil báo cáo sự cương cứng được cải thiện trên GAQ so với 15% ở nhóm dùng giả dược (P < 0.001). Điểm EDITS tổng là 67 ở nhóm dùng tadalafil so với 36 ở nhóm dùng giả dược (P < 0.001), mối tương quan đáng kể đã được quan sát giữa điểm số của bệnh nhân và bạn tình, cho thấy cải thiện sự hài lòng của bệnh nhân song song với cải thiện sự hài lòng của đối tác. Nghiên cứu này kết luận rằng ngay cả trong một quần thể chăm sóc bệnh nhân cấp ba có tỷ lệ hiện mắc ED hữu cơ, nặng và các tình trạng y khoa kèm theo cao hơn, tadalafil vẫn là một loại thuốc an toàn và dung nạp tốt giúp cải thiện đáng kể sự hài lòng về điều trị ED cho bệnh nhân và bạn tình (Carson và các cộng sự, 2005a).

Thử nghiệm về ED thứ phát trên bệnh nhân đái tháo đường

ED là một vấn đề phổ biến ở 1/3 nam giới mắc đái tháo đường type 2, và nó chịu trách nhiệm độc lập làm tăng gấp 3 đến 4 lần nguy cơ ED theo khảo sát trên 1460 nam giới đái tháo đường. ED liên quan chặt chẽ đến mức độ nghiêm trọng của đái tháo đường, với tỷ lệ mắc ED cao hơn ở bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường kéo dài, bệnh nhân sử dụng insulin và bệnh nhân bị biến chứng vi mạch do đái tháo đường (De Barardis và các cộng sự, 2003).
Trong thử nghiệm tiến cứu ban đầu lớn nhất về tadalafil trên nam giới mắc đái tháo đường, Sáenz de Tejada và các đồng nghiệp đã báo cáo tadalafil cải thiện đáng kể ED và được dung nạp tốt trong quần thể này. Tổng cộng có 216 nam giới mắc đái tháo đường type 1 hoặc type 2 được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược, tadalafil 10 mg hoặc tadalafil 20 mg theo yêu cầu tối đa 1 lần mỗi ngày trong 12 tuần. IIEF-EF, SEP và GAQ đã được sử dụng để đánh giá hiệu lực. Độ tuổi trung bình là 56, và thời gian mắc đái tháo đường là trung bình 12 năm. 91% nam giới mắc đái tháo đường type 2 trong khi 9% mắc đái tháo đường type 1, 22% bị biến chứng vi mạch và hơn 81% nam giới mắc đái tháo đường kiểm soát kém HbA1c lớn hơn 7.0%. IIEF-EF ban đầu là 12, tương ứng với ED mức độ vừa phải (Sáenz de Tejada và các cộng sự, 2002).
Ở những nam giới mắc đái tháo đường dùng tadalafil 10 mg hoặc 20 mg, IIEF-EF được cải thiện lần lượt là 6.4 và 7.3, so với 0.1 của nhóm dùng giả dược (P < 0.001). Giao hợp thành công đã được cải thiện 28% và 29% ở 2 nhóm dùng tadalafil so với chỉ 1.9% trong nhóm dùng giả dược (P < 0.001). GAQ tiết lộ rằng chỉ có 25% nam giới trong nhóm dùng giả dược cảm thấy cải thiện khả năng cương cứng, so với 56% và 64% nam giới trong nhóm dùng tadalafil 10 mg và 20 mg tương ứng (P < 0.001) (Sáenz de Tejada và các cộng sự, 2002).
Những kết quả từ 1 phân tích hồi cứu lớn 12 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên về tadalafil gồm hơn 600 nam giới mắc đái tháo đường tương đương với dữ liệu được báo cáo bởi Sáenz de Tejada (Fonseca và các cộng sự, 2004). Các thử nghiệm trong phân tích hồi cứu này là nhiều thử nghiệm tương tự được phân tích trong các phân tích tích hợp khác. Độ tuổi trung bình là 57 và nam giới mắc đái tháo đường có ED nặng hơn so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường ban đầu với IIEF-EF trung bình là 12.6 so với 15 ở bệnh nhân không mắc đái tháo đường (P < 0.001). Có nhiều bệnh mắc kèm phổ biến hơn ở những bệnh nhân đái tháo đường bao gồm tăng huyết áp, tăng lipid máu và bệnh mạch vành (Fonseca và các cộng sự, 2004).
Nam giới mắc đái tháo đường ở nhóm dùng tadalafil 10 mg và 20 mg đã cải thiện IIEF-EF 6.2 và 7.4 tương ứng, so với 0.9 của giả dược (P < 0.001). Giao hợp thành công đã được cải thiện 30% và 37% ở nhóm dùng tadalafil 10 mg và 20 mg tương ứng, so với 4% ở nhóm dùng giả dược (P < 0.001). Nhìn chung, sự cương cứng được báo cáo là cải thiện 75% ở nhóm dùng 20 mg, 61% ở nhóm dùng 10 mg và 30% ở nhóm dùng giả dược (Fonseca và các cộng sự, 2004). Theo các nghiên cứu này, ED thứ phát sau đái tháo đường chắc chắn có thể điều trị được bằng tadalafil.

Thử nghiệm về ED sau điều trị ung thư tiền liệt tuyến

Tất cả các phương pháp điều trị ung thư tiền liệt tuyến có sẵn, bao gồm cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để, xạ trị chùm tia ngoài, xạ trị trong, liệu pháp áp lạnh, liệu pháp thiếu hụt androgen và thậm chí cả giám sát tích cực có thể dẫn đến ED. ED sau điều trị ung thư tiền liệt tuyến bao gồm cả nguyên nhân hữu cơ và tâm lý, vì lo lắng và trầm cảm đáng kể có thể có nguyên nhân do chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến, dẫn đến ED do tâm lý (Carson và các cộng sự, 2005b).
Nguy cơ quan trọng nhất với ED hữu cơ sau khi điều trị ung thư tiền liệt tuyến dưới mọi hình thức là tổn thương dây thần kinh thể hang. Khoảng 155,000 phẫu thuật tiền liệt tuyến đã được thực hiện tại Hoa Kỳ vào năm 2005. Trong số 1288 nam giới đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt để là một phần của nghiên cứu Prostate Cancer Outcomes Study, chỉ có 28% đạt được sự cương cứng đủ để giao hợp sau 5 năm (Penson và các cộng sự, 2008).
Tổn thương dây thần kinh thể hang trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến là nghẽn thần kinh dẫn đến teo cơ trơn thể hang và lắng đọng collagen bất thường vào thể hang. Thiếu oxy thể hang là một yếu tố khác góp phần trong sự phát triển của xơ hóa sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt (Raina và các cộng sự, 2008). Teo cơ trơn và xơ hóa dẫn đến rối loạn chức năng tắc tĩnh mạch thể hang (CVOD) được công nhận là nguyên nhân chính của ED hữu cơ sau khi điều trị ung thư tiền liệt tuyến (Rambhatla và các cộng sự, 2008).
Ngày càng có nhiều dữ liệu thực nghiệm cho thấy nồng độ NO và cGMP tăng lên có tác dụng chống xơ hóa các mô bao gồm các mô lớp bao trắng và thể hang, hỗ trợ vai trò của tadalafil trong ngăn chặn sinh lý bệnh của CVOD trong điều trị ED sau ung thư tiền liệt tuyến. Gần đây, Kovanecz và các đồng nghiệp đã nghiên cứu tác dụng của tadalafil 1 lần mỗi ngày trong việc ngăn ngừa xơ hóa và CVOD sau chấn thương dây thần kinh thể hang ở chuột (2007). Những con chuột đực đã được cắt bỏ dây thần kinh thể hang hai bên, một bên hoặc phẫu thuật giả, sau đó chúng không được điều trị hoặc được sử dụng tadalafil 1 lần mỗi ngày. CVOD được đánh giá sau 45 ngày nhờ chụp thể hang và mô bệnh học. Các tác giả nhận thấy rằng tadalafil đã bình thường hóa sự gia tăng hàm lượng collagen thân dương vật, bình thường hóa sự giảm hàm lượng cơ trơn thể hang và cải thiện tỷ lệ collagen type III:I thấp hơn, ngăn ngừa hiệu quả CVOD và xơ hóa thể hang sau tổn thương thần kinh (Kovanecz và các cộng sự, 2008). Tương tự, Vignozzi và các cộng sự cũng phát hiện ra rằng dùng tadalafil 1 lần mỗi ngày cho những con chuột đã phẫu thuật cắt bỏ dây thần kinh thể hang hai bên đã đảo ngược sự suy giảm của tỷ lệ cơ trơn thể hang so với collagen (2006).
Trong lĩnh vực lâm sàng, sử dụng tadalafil theo yêu cầu đã được nghiên cứu cho ED thứ phát sau phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tiền liệt tuyến giữ lại dây thần kinh hai bên (BNSRP) và xạ trị chùm tia ngoài (Incrocci và các cộng sự, 2006; Montorsi và các cộng sự, 2004). Montorsi và các cộng sự đã đánh giá sử dụng tadalafil 20 mg theo yêu cầu ở nam giới bị ED sau BNSRP theo nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm trên 303 nam giới trong 12 tuần. Tất cả nam giới có chức năng cương dương bình thường trước phẫu thuật và đã trải qua BNSRP 12 đến 48 tháng trước khi nghiên cứu. Điểm kết thúc sơ cấp là IIEF-EF, SEP-Q2 và SEP-Q3 và điểm kết thúc thứ cấp là bảng câu hỏi GAQ và EDITS. Tuổi trung bình là 60, và 93% nam giới là da trắng. Gần 2/3 số người tham gia có một vài mức độ cương cứng hậu phẫu ban đầu được xác định bằng cách báo cáo khả năng “đạt được ít nhất một số lần cương cứng” trong hơn một nửa các cuộc gặp tình dục của họ trên SEP-Q1. Trong số tất cả các bệnh nhân, 62% đáp ứng với tadalafil trên GAQ so với giả dược là 23% (P < 0.001). Trong số những người có nguy cơ tiềm tàng sau phẫu thuật, 71% đáp ứng với tadalafil so với giả dược là 24% (P < 0.001). SEP-Q3 tiết lộ 41% trong tổng số nhóm đã giao hợp thành công so với 19% trong nhóm dùng giả dược (P < 0.001). Hơn 50% nam giới có chức năng còn lại đã giao hợp thành công so với 26% ở nhóm dùng giả dược (P < 0.001) (Montorsi và các cộng sự, 2004).
60 bệnh nhân bị ED sau xạ trị chùm tia ngoài cho ung thư tiền liệt tuyến được chọn ngẫu nhiên dùng tadalafil 20 mg hoặc giả dược theo yêu cầu trong nghiên cứu bắt chéo, mù đôi, đối chứng giả dược, kéo dài 12 tuần (Incrocci và các cộng sự, 2006). Hiệu lực được đánh giá với IIEF-EF, SEP và GAQ. Tuổi trung bình là 69, cao hơn hầu hết các nghiên cứu tadalafil khác, giai đoạn khối u ung thư tiền liệt tuyến của những người tham gia là 37% T1c, 37% T2 và 26% T3, và điểm IIEF-EF trung bình ban đầu giữa tất cả nam giới cho thấy ED nặng ở mức 8.4. Điểm IIEF-EF được cải thiện thành 17.7 với tadalafil và 9.5 với giả dược (P < 0.0001). Dữ liệu SEP-Q3 cho thấy 46% người tham gia đã giao hợp thành công với tadalafil 20 mg so với 12% với giả dược (P < 0.0001) và 67% bệnh nhân dùng tadalafil 20 mg đáp ứng tích cực với GAQ so với 20% với giả dược (P < 0.001). Nghiên cứu này được tiếp tục dưới dạng nhãn mở trong hơn 6 tuần. 51 trong số 60 bệnh nhân (85%) ghi danh, họ có điểm IIEF-EF cao hơn so với những người không đăng ký (P < 0.05). Tadalafil có hiệu quả tương đương trong giai đoạn mù đôi cũng như trong giai đoạn nhãn mở của nghiên cứu (Incrocci và các cộng sự, 2006).
Tadalafil và các thuốc ức chế PDE-5 khác được dùng liên tục và theo yêu cầu đã được đề xuất để phục hồi chức năng cương dương và điều trị dự phòng ED sau BNSRP. Trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu nhỏ trên 27 bệnh nhân đã trải qua BNSRP, tadalafil 20 mg được dùng mỗi 3 ngày bắt đầu từ ngày hậu phẫu đầu tiên. Sau 6 tuần, 89% nam giới báo cáo cương cứng và 50% đã giao hợp thành công. 100% đã cương cứng sau 6 tháng, với 78% báo cáo giao hợp thành công (Carson và các cộng sự, 2005b).

Dược động học

Hấp thu

Tadalafil có độ hòa tan thấp và tính thấm cao, hoặc nhóm 2 trong Hệ thống Phân loại Sinh dược học của FDA. Sau khi chuyển hóa lần đầu, thuốc có khả dụng sinh học khoảng 80% so với 40% của sildenafil và 15% của vardenafil (Francis và Corbin, 2003). Tadalafil có sự hấp thu chậm nhất trong số các thuốc ức chế PDE-5 có sẵn, trung bình mất khoảng 2 giờ để đạt được nồng độ tối đa trong máu (Cmax), so với khoảng 50 phút với sildenafil và vardenafil (Briganti và các cộng sự, 2005). Khởi phát tác dụng của tadalafil có thể xảy ra ngay sau 15 phút dùng thuốc, mặc dù sự cương cứng thành công xảy ra ở ít hơn 40% nam giới tại thời điểm này (Brock và các cộng sự, 2002; Porst và các cộng sự, 2003).
Sự khác biệt trong hấp thu qua đường tiêu hóa với bữa ăn nhiều chất béo giải thích nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) khác nhau giữa 3 thuốc ức chế PDE-5. Sildenafil và vardenafil đều bị giảm hấp thu khi dùng cùng với bữa ăn nhiều chất béo, điều này có thể làm tăng tỷ lệ thất bại trong điều trị, sự hấp thu của tadalafil không bị ảnh hưởng bởi các bữa ăn giàu chất béo hoặc tiêu thụ rượu (Francis và Corbin, 2003). Đặc điểm dược động học độc đáo này của tadalafil là kết quả của sự hấp thu chậm hơn và thời gian bán hủy dài hơn, và do đó nó có thể được dùng cùng bữa ăn hoặc rượu mà không bị giảm hiệu lực (Carson, 2007).
Thời gian bán hủy của tadalafil là 17.5 giờ ở nam giới khỏe mạnh và 21.6 giờ ở nam giới cao tuổi, trong khi thời gian bán hủy của sildenafil và vardenafil tương tự nhau, khoảng 4 giờ (Francis và Corbin, 2003). Thời gian bán hủy dài hơn này cho phép cửa sổ điều trị với tadalafil lên tới 36 giờ (Porst và các cộng sự, 2003). Thời gian bán hủy dài hơn cũng cung cấp nồng độ thuốc trong huyết thanh ở trạng thái cân bằng với liều thấp, dùng 1 lần mỗi ngày, một lợi ích không có ở sildenafil và vardenafil (McMahon, 2004; McMahon, 2005; Porst và các cộng sự, 2006; Porst và các cộng sự, 2008; Rajfer và các cộng sự, 2007).
Những rủi ro của thời gian bán hủy dài hơn vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng dường như tỷ lệ tử vong không cao hơn ở tadalafil so với các thuốc ức chế PDE-5 khác. Một điểm khác biệt nữa do chênh lệch này là điều trị cấp cứu bằng các nitrates hữu cơ phải được hoãn lại ít nhất 48 giờ sau khi uống tadalafil, so với 24 giờ đối với sildenafil và vardenafil (Kloner và các cộng sự, 2003a).

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 94%. Thể tích phân bố (Vd) với biệt dược điều trị ED là 63 L, với biệt dược điều trị tăng huyết áp động mạch phổi là 77 L.

Chuyển hóa

Tadalafil được chuyển hóa thông qua enzyme gan cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) thành chất chuyển hóa catechol,  rồi tiếp tục chuyển hóa thành chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn là methylcatechol glucuronide, phân tử này có hoạt tính yếu hơn tadalafil 10,000 lần (Gupta và các cộng sự, 2005). Con đường chuyển hóa CYP34A của tadalafil đã được xác minh bằng các nghiên cứu sử dụng chất ức chế CYP3A4 ketoconazole và cảm ứng CYP3A4 rifampin (Kostis và các cộng sự, 2005).

Thải trừ

Tadalafil được bài xuất phần lớn dưới dạng đã chuyển hóa, khoảng 2/3 vào phân và 1/3 vào nước tiểu (ICOS 2008).

Tác dụng của thuốc Tadalafil

Tadalafil làm lưu lượng máu đến dương vật nhiều hơn và cương cứng dương vật lâu hơn.
Ở phổi, giãn cơ trơn động mạch phổi làm giảm huyết áp động mạch phổi.

Chỉ định của thuốc Tadalafil

Thuốc được chỉ định cho các bệnh lý ED, tăng sản tiền liệt tuyến lành tính (BPH) và tăng huyết áp động mạch phổi (PAH).
Chỉ định mồ côi: Loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) và liều kết hợp cố định của macitentan và tadalafil để điều trị PAH.

Cách dùng – Liều dùng của thuốc Tadalafil

ED (Cialis)

• Sử dụng khi cần thiết: Uống 10 mg ban đầu trước khi có hoạt động tình dục, uống cùng hoặc không cùng thức ăn đều được. Có thể tăng liều lên đến 20 mg hoặc giảm đến 5 mg dựa trên hiệu lực và khả năng dung nạp. Ở hầu hết bệnh nhân, tần suất dùng thuốc tối đa là 1 lần mỗi ngày.

Giảm liều khi sử dụng với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: ritonavir, ketoconazole, itraconazole… không quá 10 mg mỗi 72 giờ.

• Sử dụng 1 lần mỗi ngày: Uống 2.5 mg liều duy nhất hàng ngày, không liên quan đến thời gian hoạt động tình dục, uống cùng hoặc không cùng thức ăn đều được. Có thể tăng liều lên 5 mg mỗi ngày dựa trên hiệu lực và khả năng dung nạp.

Giảm liều khi sử dụng với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: ritonavir, ketoconazole, itraconazole… không quá 5 mg mỗi ngày.

BPH (Cialis)

Điều trị dấu hiệu hoặc triệu chứng của BPH có hoặc không có ED.

• BPH: Uống 5 mg 1 lần mỗi ngày.
• BPH có ED: Uống 5 mg 1 lần mỗi ngày, dùng thuốc vào cùng một khoảng thời gian mỗi ngày không liên quan đến thời gian hoạt động tình dục.
• Phối hợp với finasteride cho BPH: Tadalafil 5 mg cộng finasteride 5 mg uống 1 lần mỗi ngày trong không quá 26 tuần. Lợi ích gia tăng của tadalafil giảm từ 4 tuần đến 26 tuần và không rõ sau 26 tuần.

PAH (Adcirca, Alyq)

Chỉ định cho PAH (WHO nhóm 1) để cải thiện khả năng tập thể dục. Các nghiên cứu thiết lập hiệu quả bao gồm chủ yếu là bệnh nhân có các triệu chứng NYHA nhóm II – III và nguyên nhân của PAH là vô căn hoặc di truyền (61%) hoặc PAH liên quan đến các bệnh mô liên kết (23%).
Uống 40 mg 1 lần mỗi ngày.
Bệnh nhân đang dùng ritonavir: Uống 20 mg 1 lần mỗi ngày khởi đầu trong tối thiểu 1 tuần, có thể tăng lên 40 mg mỗi ngày dựa trên khả năng dung nạp.

Chỉnh liều

Suy giảm chức năng thận (ED)

Sử dụng khi cần thiết:

• Nhẹ (CrCl ≥ 51 mL/phút): Không cần chỉnh liều.
• Trung bình (CrCl 30-50 mL/phút): Uống không quá 5 mg 1 lần mỗi ngày khởi đầu, liều tối đa 10 mg mỗi 48 giờ.
• Nặng (CrCl < 30 mL/phút hoặc chạy thận nhân tạo): Không quá 5 mg mỗi 72 giờ.

Sử dụng 1 lần mỗi ngày:

• ED (CrCl ≥ 30 mL/phút): Không cần chỉnh liều.
• BPH hoặc BPH/ED (CrCl 30-50 mL/phút): Liều khởi đầu khuyến nghị 2.5 mg mỗi ngày, có thể tăng lên 5 mg dựa theo đáp ứng của bệnh nhân.
• ED hoặc BPH (CrCl < 30 mL/phút): Không khuyến nghị.

Suy giảm chức năng thận (PAH)

• Nhẹ đến trung bình (CrCl 31-80 mL/phút): Uống 20 mg 1 lần mỗi ngày khởi đầu, có thể tăng lên 40 mg mỗi ngày dựa trên khả năng dung nạp.
• Nặng (CrCl < 30 mL/phút hoặc chạy thận nhân tạo): Tránh sử dụng.

Suy giảm chức năng gan (ED)

Sử dụng khi cần thiết:

• Nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A hoặc B): Không quá 10 mg 1 lần mỗi ngày.
• Nặng (Child-Pugh C): Không khuyến nghị.

Sử dụng 1 lần mỗi ngày:

• Nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A hoặc B): Thận trọng do dữ liệu hạn chế.
• Nặng (Child-Pugh C): Không khuyến nghị.

Suy giảm chức năng gan (PAH)

• Nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A hoặc B): Xem xét liều khởi đầu uống 20 mg 1 lần mỗi ngày.
• Nặng (Child-Pugh C): Tránh sử dụng.

Người cao tuổi:

• ED: Không chỉnh liều dựa trên tuổi. Tuy nhiên, cần xem xét độ nhạy cảm cao hơn với thuốc ở một số người lớn tuổi.
• PAH: Có thể cần liều thấp hơn hoặc giảm tần suất dùng thuốc ở người cao tuổi vì giảm độ thanh thải của thận hoặc gan.

Tác dụng không mong muốn của thuốc Tadalafil

Rất thường gặp (> 10%)

• Đau đầu.
• Đau cơ, đau lưng.
• Nhiễm trùng hô hấp, viêm mũi họng.
• Rối loạn tiêu hóa: Khó tiêu, buồn nôn.
• Đỏ bừng.

Thường gặp (1-10%)

• Sung huyết mũi.
• Trào ngược dạ dày – thực quản (GERD).
• Tăng huyết áp.
• Viêm phế quản.
• Nhiễm trùng niệu, sinh dục.

Ít gặp (< 1%)

• Mất trí nhớ.
• Đau thắt ngực.
• Đau khớp.
• Thay đổi thị lực về màu sắc.
• Sung huyết kết mạc.
• Khó thở.
• Chảy máu cam.

Báo cáo hậu mãi

• Hạ huyết áp.
• Cương đau dương vật.
• Giảm thính lực.
• Khiếm khuyết trường thị giác, tắc tĩnh mạch võng mạc, tắc động mạch võng mạc và bệnh lý thần kinh thị giác phía trước do thiếu máu cục bộ không do động mạch (NAION).

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc Tadalafil

Thận trọng ở bệnh nhân bị biến dạng giải phẫu dương vật, bệnh tim mạch, tắc nghẽn dòng máu ra ở thất trái, nhồi máu cơ tim trong 90 ngày gần đây, đau thắt ngực không ổn định, đau thắt ngực xảy ra khi giao hợp, suy tim độ II hoặc cao hơn theo phân loại của NYHA trong 6 tháng gần đây, loạn nhịp tim không kiểm soát, huyết áp thấp, tăng huyết áp không kiểm soát, tai biến mạch máu não trong 6 tháng gần đây, rối loạn chảy máu, bệnh loét dạ dày hoạt động, bệnh gan, suy giảm chức năng thận, các tình trạng có thể dẫn đến cương đau dương vật, sử dụng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4, thuốc chẹn α (trừ tamsulosin).
Có thể gây giảm khả năng phân biệt màu sắc phụ thuộc đến liều. Thận trọng ở bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố.
Đánh giá các nguyên nhân cơ bản của ED hoặc BPH trước khi bắt đầu điều trị.
Có thể làm tăng nguy cơ mất thị lực đột ngột do NAION. Nếu có vấn đề về thị lực, ngừng thuốc ngay lập tức và liên hệ với bác sĩ.
Nguy cơ mất thính lực đột ngột.
Không dùng chung với các thuốc ức chế PDE-5 khác (ví dụ: sildenafil, vardenafil).
Không được khuyến cáo ở những bệnh nhân tắc tĩnh mạch phổi.
Nếu tình trạng cương dương kéo dài hơn 4 giờ, tìm bác sĩ để được hỗ trợ y tế ngay lập tức.
Phụ nữ có thai: Không có dữ liệu trên đối tượng này, nhưng khi sử dụng trên chuột không thấy các tác dụng bất lợi nào ở liều gấp 11 lần liều khuyến cáo tối đa của người.
Phụ nữ đang cho con bú: Không có thông tin về sự hiện diện của tadalafil và/hoặc chất chuyển hóa trong sữa mẹ, ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ hoặc sự sản xuất sữa. Tuy nhiên thuốc và/hoặc chất chuyển hóa của nó có trong sữa chuột đang cho con bú với nồng độ lớn hơn khoảng 2.4 lần so với trong huyết tương.

Tương tác thuốc

Phối hợp tadalafil với các nitrates hữu cơ: Phối hợp này là chống chỉ định tuyệt đối do gây ra tác dụng hạ huyết áp mạnh. Do thời gian bán hủy dài hơn, điều trị bằng thuốc nitrate hữu cơ phải được hoãn lại ít nhất 48 giờ sau khi uống tadalafil, so với 24 giờ đối với sildenafil và vardenafil (Kloner và các cộng sự, 2003a).
Tadalafil không làm tăng tần suất hạ huyết áp hoặc hạ huyết áp thế đứng ở nam giới đang dùng nhiều loại thuốc hạ huyết áp khác, và nó được coi là an toàn và dung nạp tốt trong quần thể này (Kloner và các cộng sự, 2003c). Ngoại lệ chính là với các thuốc chẹn α (α-blockers). Thường được kê đơn cho nam giới bị BPH cũng như tăng huyết áp, thuốc chẹn α có cơ chế tác dụng tương tự với thuốc ức chế PDE-5 thông qua giãn mạch ngoại biên và có thể có tác dụng phụ nhiều hơn so với các thuốc hạ huyết áp khác. FDA đã thay đổi khuyến nghị trước đây từ phối hợp chống chỉ định sang phối hợp thận trọng (Kostis và các cộng sự, 2005). Trong một nghiên cứu về tác dụng trên huyết áp của tadalafil kết hợp với 1 trong 2 thuốc chẹn α là doxazosin (Cardura, Pfizer, New York, NY, USA) và tamsulosin (Flomax, Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT, USA), tác dụng hạ huyết áp của doxazosin được tăng cường thêm gần 10 mmHg khi kết hợp với tadalafil trong khi không có sự thay đổi về huyết áp với tamsulosin và tadalafil. Các tác giả đã kết luận tamsulosin là một thuốc chẹn α an toàn có thể sử dụng đồng thời với tadalafil (Kloner và các cộng sự, 2004). Cho đến khi có nhiều nghiên cứu hơn, nên đề phòng khi phối hợp tadalafil với bất kỳ thuốc chẹn α nào, bao gồm cả những thuốc chẹn α và β hỗn hợp như labetalol và carvedilol (Kostis và các cộng sự, 2005; ICOS 2008).
Do được chuyển hóa chủ yếu qua con đường cytochrome P450, nồng độ tadalafil trong huyết thanh dễ bị thay đổi bởi các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh enzyme chuyển hóa thuốc. Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole, erythromycin, nước ép bưởi chùm, thuốc ức chế protease HIV khi phối hợp với tadalafil sẽ làm tăng nồng độ tadalafil trong máu. Ngược lại phối hợp với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampin, carbamazepine, phenytoin, và phenobarbital làm giảm nồng độ tadalafil trong huyết tương.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với tadalafil hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Phối hợp với các nitrates hữu cơ.
Phối hợp với các chất kích thích guanylate cyclase hòa tan (sGC) (như riociguat) do có thể gây hạ huyết áp mạnh.

Một số chế phẩm trên thị trường có chứa hoạt chất Tadalafil và Giá bán

Cialis 20mg

Nhà sản xuất: Eli Lilly and Company.
Các dạng hàm lượng: 2.5, 5, 10 và 20 mg.
SĐK: VN-18624-15 (tadalafil 20 mg).
Giá bán: 550,000 VNĐ/2 viên 20 mg.

Tem ngậm Sentrip

Tem ngậm Sentrip do công ty Dược APS Global Co.,Ltd sản xuất. Thuốc được sản xuất tại Hàn Quốc và nhập khẩu về Việt Nam.
Hiện tại Tem ngậm kéo dài thời gian quan hệ Sentrip đang có giá 1000.000 VNĐ/ Hộp.
Tem ngậm Sentrip có thành phần chính là Tadalafil 20mg

Adcirca

Nhà sản xuất: Eli Lilly and Company.
Các dạng hàm lượng: 20 mg.

Alyq

Nhà sản xuất: TEVA.
Các dạng hàm lượng: 20 mg.

Tadalafil STADA

Nhà sản xuất: STADA-VN.
Các dạng hàm lượng: 2.5, 5, 10 và 20 mg.
SSĐK: VD-23364-15 (tadalafil 10 mg), VD-29502-18 (tadalafil 2.5 mg).
Giá bán: 65,000 VNĐ/hộp 2 viên 10 mg.

Tadalista

Nhà sản xuất: Fortune Healthcare.
Các dạng hàm lượng: 20 mg.

Tadalafil Mylan

Nhà sản xuất: Mylan.
Các dạng hàm lượng: 2.5, 5, 10 và 20 mg.
Thuốc Tadalafil Mylan 5mg hiện đang được bán với giá 300.000 VNĐ/ Hộp 3 vỉ x 10 viên
Thuốc Tadalafil 10mg hiện đang được bán với giá 65.000 đến 120.000 VNĐ/ Hộp 2 vỉ x 2 viên
Thuốc Tadalafil Mylan 20 mg hiện đang được bán với giá 170.000 – 250.000 VNĐ/ Hộp 1 vỉ x 4 viên

Tadalafil

Nhà sản xuất: Cipla Limited.
Các dạng hàm lượng: 20 mg.

Thuốc Tadafast

Nhà sản xuất: Công ty cổ phần Dược phẩm Cửu Long (PHARIMEXCO) – VIỆT NAM
Số Đăng Ký: VD-23519-15
Có 2 dạng là hộp 1 vỉ x 1 viên hoặc hộp 2 vỉ x 2 viên

Thuốc MeyerClas Tadalafil 20mg

Thuốc MeyerClas Tadalafil 20mg do Công ty liên doanh Meyer-BPC sản xuất
Thuốc có số đăng ký: VD-24504-16
Thuốc được bào chế dưới dạng viên nén bao film. Mỗi hộp 1 vỉ 1 viên hoặc hộp 2 vỉ x 2 viên
Hộp 1 vỉ 1 viên đang được bán với giá 70.000 VNĐ/ Hộp

Thuốc Donaton 20mg

Thuốc Donaton 20mg được sản xuất bởi công ty cổ phần SX – TM Dược phẩm Đông Nam
Thuốc Donaton 20mg được bào chế dưới dạng viên nén, hộp 1 vỉ 1 viên hoặc 2 vỉ 2 viên
Số đăng ký của thuốc: VD-4912-08
Thuốc Donaton 20mg hiện đang được bán với giá 138.000 VNĐ/ Hộp 4 viên

Tài liệu tham khảo

Robert M Coward and Culley C Carson, Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2643112/