Trang chủ Thông Tin Thuốc Tổng quan về các nhóm thuốc lợi tiểu đang ứng dụng trong lâm sàng

Tổng quan về các nhóm thuốc lợi tiểu đang ứng dụng trong lâm sàng

Hiện nay có rất nhiều bệnh như suy thận cấp, phù phổi, tràn dịch các màng cần dùng đến các thuốc thuộc nhóm thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên trên thị trường lại có rất ít thông tin liên quan đến nhóm thuốc lợi tiểu, bài này Healcentral.org xin được giới thiệu tới các bạn các thông tin như: Thuốc lợi tiểu gồm mấy nhóm? Cơ chế tác dụng của từng nhóm, những vấn đề cần lưu ý khi sử dụng thuốc lợi tiểu. Dưới đây là thông tin chi tiết.

Các loại thuốc lợi tiểu an toàn và hiệu quả nhất hiện nay

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thuốc lợi tiểu là một nhóm thuốc rất lớn và được ứng dụng rất nhiều trên lâm sàng cho nhiều chỉ định khác nhau, trong đó những chỉ định phổ biến nhất của thuốc đều liên quan đến tác dụng lợi tiểu, làm giảm thể tích tuần hoàn, giảm huyết áp. Bài viết này sẽ trình bày các nhóm lợi tiểu thường được sử dụng trên lâm sàng:
Lợi tiểu giảm kali huyết:

Lợi tiểu ức chế men CA (carbonic anhydrase): acetazolamid, methazolamid…
Lợi tiểu quai: furosemide, bumetanid…
Lợi tiểu thiazid: hydrochlorothiazid, indapamid…

Lợi tiểu giữ kali huyết:

Lợi tiểu kháng aldosterone: spironolacton…
Dẫn chất pteridin và amiprazimid: triamteren và amilorid.

Lợi tiểu khác: Lợi tiểu thẩm thấu mannitol, sorbitol…

Ảnh: Cơ chế tác dụng của lợi tiểu quai và sự kháng thuốc.

Trong những năm thuộc thế kỉ XIX, người ta thấy rằng phù (phù chi, cổ chướng, tràn dịch màng phổi) không phải là một bệnh mà là một triệu chứng trong suy tim, suy gan, suy thận. Trong khoảng 2000 năm, các phương pháp điều trị đều dựa trên làm mất chất lỏng trong cơ thể như dùng thuốc tẩy, gây chảy máu, đổ mồ hôi và một số cách khác.
Heberden (1710-1801) có miêu tả cổ chướng, nhưng không thể tìm ra thuốc điều trị hiệu quả nào. Robert Bentley Todd (Luân Đôn, 1809-1860) đề cập đến kĩ thuật chích chân ở nhiều điểm khác nhau. Các ống của Southey (Reginald Southey, 1835-1899) đã phát triển kĩ thuật này, các ống bạc chọc vào chân bị phù tại nhiều điểm cho phép dịch chảy ra ngoài và giảm phù. Các lỗ còn lại sau khi chọc thường bị nhiễm trùng. Việc sử dụng các ống này còn tiếp tục cho đến những năm 1960.
Một bác sĩ người Đức – Thụy Sĩ (1493-1521) đã miêu tả các hợp chất chứa thủy ngân vô cơ có đặc tính lợi tiểu năm 1520. Ông đã sử dụng calomel, hay Hg2Cl2. Nó đặc tính nhuận tràng nhiều hơn là lợi tiểu, và có độc tính cao. Tuy nhiên trong những năm từ 1700-1800, nó vẫn là phương pháp điều trị tiêu chuẩn, kết hợp với các chất chiết xuất từ thực vật có tính nhuận tràng, và digitalis (sau khám phá của Withering năm 1775). Calomel là loại thuốc thường được sử dụng cho William Cullen (Edinburgh) và học trò của ông là Benjamin Rush (Philadelphia).
Các hợp chất thủy ngân hữu cơ đã được sử dụng để điều trị bệnh giang mai và các bệnh nhiễm trùng khác vào cuối những năm 1800. Alfred Vogl, khi còn là sinh viên y khoa ở Vienna năm 1919, đã quan sát một bệnh nhân bị suy tim khi điều trị bằng Novasurol có tác dụng lợi tiểu. Đây chỉ là thuốc có tác dụng lợi tiểu yếu theo tiêu chuẩn hiện nay, nhưng các công ty dược phẩm ngay lập tức tìm cách phát triển các dẫn chất ít độc hơn. Một vài trong số đó, ví dụ như Mersalyl (1924), đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ.
Mặc dù đã có 40 năm quan sát hỗ trợ nhưng vai trò trung tâm của việc giảm muối chỉ được chấp nhận hoàn toàn sau khi Henry Schroeder cho thấy sự giảm phù nề vào những năm 1941-1942 bằng cách hạn chế lượng muối xuống dưới 1g/ngày ở bệnh nhân suy tim. Điều này đã được củng cố bằng các chứng minh cho thấy rằng huyết áp cao có thể hạ xuống bằng cách hạn chế muối tối đa. Nhựa trao đổi cation (Na+) đường uống chỉ có tác dụng tạm thời. Các công ty dược phẩm thì nỗ lực phát triển các loại thuốc gây mất muối qua thận.
Năm 1937, người ta đã thấy rằng thuốc kháng sinh mới sulfanilimide gây ra nhiễm toan chuyển hóa thông qua ức chế carbonic anhydrase ở thận và nó gây ra lợi tiểu ở những bệnh nhân kháng các hợp chất thủy ngân. Acetazolamide sau đó được giới thiệu vào năm 1954 có tác dụng mạnh hơn.
Thuốc lợi tiểu thiazid ra đời năm 1958. Các thử nghiệm huyết áp ngẫu nhiên đã báo cáo lợi ích điều trị thực tế của các thuốc này.
Việc tìm kiếm các hợp chất mạnh hơn vào những năm 1950 đã dẫn đến việc khám phá ra acid ethacrynic và sau đó là furosemid (1959). Furosemid được sử dụng trên lâm sàng từ năm 1964.
Tất cả các thuốc lợi tiểu mới đều gây mất kali huyết, do đó đã có một cuộc tìm kiếm các tác nhân mới để khắc phục điều đó. Spironolacton (1961), triamteren (1964) và theo sau đó là amilorid (1968) lần lượt ra đời.

Dược lực học

Một đơn vị chức năng của thận được gọi là nephron. Mỗi nephron bao gồm 3 phần đó là bọc Bowman, ống lượn gần, quai Henle và ống lượn xa. Hầu hết các thuốc lợi tiểu thường dùng trên lâm sàng đều tác động lên quá trình tái hấp thu muối (natri) và nước ở các vị trí khác nhau trên ống thận.

Lợi tiểu ức chế men CA:

Vị trí tác động của lợi tiểu ức chế men CA là ống lượn gần. Cụ thể nó tác động lên quá trình tái hấp thu Na+ và HCO3- ở ống lượn gần bằng cách ức chế men CA. Đây là một enzym có tác dụng xúc tác phản ứng thuận nghịch chuyển H2CO3 thành CO2 + H2O và ngược lại. Cơ chế cụ thể được thể hiện trên hình.
Trong sinh lý bình thường, tế bào biểu mô ống lượn gần trao đổi lấy 1 ion Na+ trong lòng ống và thải ra lòng ống 1 ion H+. H+ sẽ kết hợp với HCO3- trong lòng ống tạo thành H2CO3 sau đó thành CO2 + H2O nhờ men CA xúc tác. CO2 sau đó khuếch tán thụ động qua màng tế bào biểu mô ống lượn gần và trong tế bào, lại nhờ CA xúc tác, CO2 kết hợp với H2O thành H2CO3 rồi phân ly thành H+ và HCO3-. HCO3- được vận chuyển vào mạch máu còn H+ lại được trao đổi với Na+ bên ngoài tạo thành một chu trình khép kín. Như vậy cơ thể sẽ tái hấp thu được Na+, HCO3- và đào thải được H+.
Khi men CA bị ức chế do thuốc, chu trình này bị cắt đứt và cơ thể không tái hấp thu được Na+, dẫn đến mất Na+ và kéo theo là mất nước, gây tác dụng lợi tiểu. Tuy nhiên do HCO3- cũng không được tái hấp thu và H+ không được đào thải nên nó gây ra nguy cơ nhiễm toan chuyển hóa. Đồng thời H+ không thải được nên nó sinh cơ chế thải K+ bù trừ (do sự bài xuất H+ và K+ có cạnh tranh nhau) gây nguy cơ hạ K+ huyết do mất K+. Và do không thải được H+ nên NH3 không thể chuyển thành NH4+, gây tăng NH3 huyết. Thuốc có tác dụng lợi tiểu yếu.
Trên mắt và thần kinh trung ương cũng có men CA, ức chế men này tại đây giúp sản xuất dịch não tủy và giảm tiết thủy dịch.

Lợi tiểu quai

Vị trí tác động của lợi tiểu quai là nhánh lên quai Henle. Nó tác động lên quá trình tái hấp thu Na+, K+ và Cl-. Cụ thể thuốc ức chế cơ chế đồng vận chuyển Na+/ K+/2Cl-, dẫn đến các ion này không được tái hấp thu và kéo theo nước gây lợi tiểu.
Thuốc cũng gây giãn mạch thận, tăng lưu lượng máu đến thận và mức lọc cầu thận, tái phân phối máu cho các vùng sâu trong vỏ thận, tác dụng kháng ADH tại ống lượn xa.
Thuốc làm giãn tĩnh mạch, giảm ứ máu phổi, giảm áp suất thất trái.
Trong sinh lý bình thường, khi hệ đồng vận chuyển làm việc bình thường thì ion K+ đi vào tế bào để tạo ra chênh lệch nồng độ ion K+ hai bên màng tế bào. Nồng độ K+ trong tế bào cao sẽ hoạt hóa kênh K+ phía dưới mở để K+ thoát ra và tạo điều kiện cho tái hấp thu Ca2+ và Mg2+. Khi hệ đồng vận chuyển bị ức chế, chênh lệch nồng độ K+ không đủ lớn (do không có K+ đi vào tế bào) nên kênh K+ phía dưới không mở, Ca2+ và Mg2+ không được tái hấp thu dẫn đến tăng đào thải (ngược với lợi tiểu thiazid), làm hạ Ca2+ và Mg2+ huyết.
Cl- không được tái hấp thu nên tái hấp thu HCO3- thay thế và tăng thải H+ để tái hấp thu bù Na+ nên gây nhiễm kiềm chuyển hóa.
Lợi tiểu quai là lợi tiểu có tác dụng mạnh nhất trên lâm sàng.

Lợi tiểu thiazide

Vị trí tác động của lợi tiểu thiazid là đoạn đầu ống lượn xa. Thuốc tác động lên cơ chế đồng vận chuyển Na+/Cl- làm cả 2 ion này không được tái hấp thu, nên thuốc này còn được gọi là thuốc thải trừ muối.
Liều cao thuốc ức chế men CA nhưng yếu hơn acetazolamid.
Thuốc tăng thải trừ K+ do ức chế men CA (cơ chế giống lợi tiểu ức chế men CA: do H+ giảm thải trừ nên K+ tăng thải trừ do hai ion này cạnh tranh nhau bài xuất) và do ức chế tái hấp thu Na+ nên sinh cơ chế tăng thải K+ để tái hấp thu bù trừ Na+.
Thuốc không tác động đến thải trừ HCO3- nên không gây nhiễm toan chuyển hóa nhưng lại làm tế bào tăng thải H+ để tái hấp thu Na+ bù trừ nên có thể gây nhiễm kiềm chuyển hóa.
Thuốc lợi tiểu thiazid có tác dụng lợi tiểu trung bình. Thuốc ít gây rối loạn thành phần dịch ngoại bào hơn các lợi tiểu khác.
Thuốc làm tăng tái hấp thu Ca2+ nên làm giảm Ca2+ niệu, tăng thải trừ Mg2+ nên làm giảm Mg2+ huyết.
Thuốc ức chế tác dụng tại chỗ của các chất co mạch ADH và noradrenalin nên gây giãn mạch, là cơ chế thứ hai gây hạ huyết áp (sau cơ chế làm giảm thể tích tuần hoàn).

Lợi tiểu kháng aldosterone

Ảnh: Cơ chế tác dụng lợi tiểu kháng aldosteron.

Vị trí tác động của lợi tiểu kháng aldosteron là đoạn sau ống lượn xa. Trong sinh lý bình thường, aldosteron sẽ liên kết với aldosteron receptor (AR) để hoạt hóa kênh Na+ (hoạt hóa gián tiếp thông qua tăng biểu hiện gen) làm tăng tái hấp thu Na+ và đồng thời kênh K+ và H+ mở ra làm tăng đào thải K+ và H+.
Lợi tiểu kháng aldosteron có cấu trúc tương tự aldosteron nên cạnh tranh gắn với AR, làm mất tác dụng của aldosteron. Do đó thuốc làm giảm tái hấp thu Na+, kéo theo là tăng thải nước và đồng thời giữ lại K+ và H+. Điều nãy dẫn đến nguy cơ tăng K+ huyết và nhiễm toan chuyển hóa.
Đây là nhóm thuốc có tác dụng lợi tiểu yếu.

Triamteren và amilorid

Vị trí tác động là đoạn cuối ống lượn xa và đoạn đầu ống góp. Triamteren và amilorid ức chế trực tiếp kênh Na+ làm ion này không vào được tế bào, dẫn đến K+ và H+ cũng không được đào thải (tác động khá tương đồng với lợi tiểu kháng aldosteron chỉ khác cơ chế phân tử). Thuốc gây tăng kali huyết và nhiễm toan chuyển hóa.
Đây là nhóm thuốc có tác dụng lợi tiểu yếu.

Lợi tiểu thẩm thấu

Các thuốc này được lọc tự do qua cầu thận, khó hấp thu qua ống thận (do kích thước phân tử lớn), dẫn đến tăng áp lực thẩm thấu trong lòng ống thận, kéo nước vào trong lòng ống thận gây lợi tiểu.
Thuốc cũng làm giảm áp lực nội sọ trong tăng áp lực nội sọ.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Một nghiên cứu chéo, nhãn mở, ngẫu nhiên nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp của furosemid và hydrochlorothiazid trên bệnh nhân da đen bị tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình. Hydrochlorothiazid làm giảm đáng kể huyết áp động mạch trung bình (24.7 vs 16.0 mmHg, P < 0.01) và huyết áp tâm trương (17.3 vs 10.1 mmHg, P < 0.01) trên 16 bệnh nhân. Bổ sung methyldopa ở 9 bệnh nhân làm giảm đáng kể huyết áp động mạch trung bình (38.8 vs 31.9 mmHg, P < 0.05) và huyết áp tâm trương (28.9 vs 23.4 mmHg, P < 0.05) với hydrochlorothiazid vs furosemid. Tình trạng renin được phân loại trước và sau khi điều trị. Bệnh nhân có hoạt tính renin thấp và bình thường đều đáp ứng như nhau với cả hai thuốc lợi tiểu. Hydrochlorothiazid gây ra sự giảm kali huyết tương nhiều hơn (0,26 mEq/L). Nồng độ hormon cận giáp (PTH) huyết thanh không tăng cao mạn tính với furosemid.
Trong nghiên cứu này, hydrochlorothiazid có hiệu quả hơn furosemide trong điều trị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình ở bệnh nhân da đen. Phân loại mức renin không dự đoán được đáp ứng lợi tiểu.
Trong năm 2010, một phân tích tổng hợp trên 137 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCTs) (N = 5843) đã kiểm tra hiệu quả của chlorthalidon và hydrochlorothiazid (HCTZ) đơn trị liệu đối với tăng huyết áp. Tổng cộng có 29 thử nghiệm về chlorthalidon (N = 2995; khoảng liều từ 12.5 đến 200 mg, trung bình 25 mg) và 108 thử nghiệm về HCTZ (N = 2848; khoảng liều từ 3 đến 450 mg, trung bình 33 mg) được phân tích dựa trên liều dùng và thời gian nghiên cứu (tất cả dưới một năm). Khi tất cả thời gian nghiên cứu được gộp lại, 12.5-25 mg chlorthalidon làm giảm huyết áp tâm thu lớn hơn so với HCTZ (−24 mmHg vs −14 mmHg, P < 0.05). Trong các nghiên cứu từ 12 đến 52 tuần, sử dụng chlorthalidon dẫn đến giảm nồng độ kali huyết thanh (-0.40 mEq/L [−0.40 mmol/L] vs -0.24 mEq/L [−0.24 mmol/L], P = 0.008). HCTZ và chlorthalidone không được so sánh trực tiếp trong các RCTs này.
Một phân tích tổng hợp trên 9 RCTs (N = 78,350) đã kiểm tra mức độ giảm các biến cố tim mạch ở bệnh nhân dùng chlorthalidon (6 thử nghiệm, N = 59,976; khoảng liều từ 12.5 đến 100 mg) và HCTZ (3 thử nghiệm, N = 18,374; khoảng liều từ 12.5 đến 50 mg). Biến cố tim mạch được xác định là nhồi máu cơ tim hoặc chẩn đoán mới về bệnh mạch vành, đột quỵ hoặc suy tim sung huyết. Khi so sánh những bệnh nhân có sự giảm như nhau về huyết áp tâm thu, nguy cơ biến cố tim mạch ở những bệnh nhân dùng chlorthalidon thấp hơn so với những người dùng HCTZ (tỷ lệ rủi ro [RR] = 0.82; khoảng tin cậy 95%, 0.70 đến 0.97). Tuy nhiên, không có so sánh trực tiếp giữa chlorthalidon và HCTZ trong các thử nghiệm này.

Dược động học

Lợi tiểu ức chế men CA

Hấp thu: Acetazolamid hấp thu tốt qua đường uống. Thời gian khởi phát tác dụng 1-1.5 giờ. Thời gian tác dụng 8-12 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) 1-4 giờ (Các chỉ số này áp dụng cho viên nén dùng đường uống). Methazolamid hấp thu chậm hơn acetazolamid. Methazolamid khởi phát tác dụng sau 2-4 giờ, tác dụng cực đại sau 6-8 giờ và tác dụng kéo dài trong 10-18 giờ.
Phân bố: Acetazolamid liên kết protein huyết tương khá cao (70-90%). Thể tích phân bố của nó (Vd) là 0.2 L/kg. Methazolamid liên kết protein huyết tương 55%, Vd từ 17 đến 23 L.
Chuyển hóa: Acetazolamid không có chuyển hóa. Methazolamid không rõ.
Thải trừ: Acetazolamid có thời gian bán thải (t1/2) 2-4 giờ (viên nén dùng dường uống) và bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (90%). Methazolamid có thời gian bán thải 14 giờ và bài xuất qua nước tiểu chỉ 15%.