Thuốc giãn mạch trực tiếp

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thuốc giãn mạch trực tiếp là nhóm thuốc cuối cùng trong phân loại các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp. Các thuốc trong nhóm có cơ chế tác dụng khác nhau nhưng đều có điểm chung là tác dụng trực tiếp lên thành mạch, gây giãn mạch mạnh. Thuốc thường gây cơ chế phản xạ bù trừ của cơ thể để phục hồi lại huyết áp, do đó thường được phối hợp với thuốc nhóm chẹn β-adrenergic hoặc chủ vận α2-adrenergic trung ương để giảm tác dụng này. Nhóm thuốc này thường được sử dụng trong tăng huyết áp cấp hoặc mạn tính từ trung bình đến nặng, cơn tăng huyết áp cấp cứu.
Các thuốc trong nhóm: hydralazin, minoxidil, dizoxid, nitroprussiat, nitroglycerin và các nitrat hữu cơ khác…
Hoạt tính chống tăng huyết áp của hydralazine được phát hiện ra khi các nhà khoa học tại Ciba đang nghiên cứu thuốc điều trị sốt rét. Đầu tiên nó có tên là C-5968 và 1-hydrazinophthalazin. Đơn xin cấp bằng sáng chế của Ciba được đệ trình năm 1945 và được chấp thuận năm 1949. Các ấn phẩm khoa học đầu tiên về tác dụng hạ huyết áp của nó được xuất bản năm 1950. Nó được FDA phê duyệt năm 1953. Hydralazin là một trong những thuốc điều trị tăng huyết áp đầu tiên có thể dùng theo đường uống.

Minoxidil được phát triển vào cuối những năm 50 thế kỉ XX bởi Công ty Upjohn (sau này trở thành một phần của Pfizer) để điều trị loét. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên chó, hợp chất này không thể điều trị được loét, tuy nhiên nó chứng minh được tác dụng giãn mạch mạnh. Upjohn sau đó đã tổng hợp hơn 200 biến thể của hợp chất này, trong đó có một chất được phát triển năm 1963 được đặt tên là minoxidil. FDA đã phê duyệt minoxidil dạng viên nén dùng đường uống cho điều trị tăng huyết áp năm 1979 dưới tên thương mại Loniten.

Khi Upjohn nhận được sự cho phép của FDA thử nghiệm thuốc mới trong điều trị tăng huyết áp, họ đã tiếp cận bác sĩ Charles A. Chidsey, Phó Giáo sư Đại học Y khoa Colorado. Ông đã thực hiện 2 nghiên cứu, trong đó nghiên cứu thứ hai đã cho thấy khả năng phát triển tóc bất ngờ. Bối rối trước tác dụng phụ này, Chidsey đã hỏi ý kiến ​​Guinter Kahn và thảo luận về khả năng sử dụng minoxidil để điều trị rụng tóc.
Kahn cùng với đồng nghiệp, bác sĩ  Paul J. Grant đã tiến hành một số nghiên cứu riêng của họ. Thử nghiệm kéo dài 1 thập kỉ giữa Kahn và Upjohn đã kết thúc với tên của Kahn trên bằng sáng chế (US # 4,596,812 Charles A Chidsey, III và Guinter Kah) năm 1986 và cả Kahn và Grant đều nhận được tiền bản quyền từ công ty.
Trong những năm 1980, các bác sĩ đã kê đơn Loniten ngoài nhãn (off-label) cho các bệnh nhân bị hói đầu.
Tháng 8/1988, FDA đã phê duyệt minoxidil cho điều trị hói đầu ở nam giới dưới tên thương mại Rogaine.

Năm 1991, Upjohn đã cho ra mắt sản phẩm dành cho phụ nữ.
Năm 1998, công thức minoxidil 5% đã được FDA chấp thuận cho bán mà không cần kê đơn.
Kể từ năm 2014, đây là thuốc duy nhất dùng tại chỗ được FDA phê duyệt cho chứng rụng tóc ở nam giới.
Nitroglycerin là nitrat đầu tiên được biết đến có tác dụng điều trị. Ban đầu nó không phải là thuốc mà thực chất là thuốc nổ chiến tranh. Nó được tổng hợp lần đầu tiên bởi nhà hóa học người Ý Ascanio Sobrero vào năm 1847. Sau đó nó đã được Alfred Nobel sử dụng làm chất nổ thương mại.
Bác sĩ  William Murrell là một trong những người đầu tiên nhận ra tác dụng của nitroglycerin trong điều trị đau thắt ngực. Sau khi phát hiện ra rằng amyl nitrit giúp giảm đau ngực, ông đã thử nghiệm sử dụng nitroglycerin để làm giảm cơn đau thắt ngực và hạ huyết áp. Ông bắt đầu điều trị cho bệnh nhân của mình với nitroglycerin pha loãng vào năm 1878 và phương pháp điều trị này sớm được áp dụng rộng rãi sau khi Murrell công bố kết quả của mình trên tạp chí The Lancet năm 1879. Vài tháng trước khi qua đời năm 1896, chính Alfred Nobel đã được kê đơn nitroglycerin cho bệnh tim của mình. Cơ chế hoạt động của nitroglycerine chỉ được phát hiện 80 năm sau đó.
Nửa sau của thế kỷ XIX, một số nhà khoa học Anh đã quan tâm đến amyl nitrite mới được phát hiện, nó được công nhận là thuốc giãn mạch mạnh. Lauder Brunton đã sử dụng hợp chất này để giảm đau thắt ngực năm 1867, và lần đầu tiên báo cáo về khả năng dung nạp thuốc với liều lặp lại.
Natri nitroprussiat được đưa vào sử dụng trong y khoa lần đầu năm 1928. Đến năm 1955, dữ liệu về độ an toàn của nó khi sử dụng ngắn hạn ở những người bị tăng huyết áp nặng đã có. Tuy vậy phải đến năm 1974, nó mới được FDA phê duyệt cho điều trị tăng huyết áp nặng. Đến năm 1993, mức độ phổ biến của nó đã tăng lên đến mức tổng doanh thu tại Hoa Kỳ đạt 2 triệu USD.

Dược lực học

Hydralazin, minoxidil và diazoxid:
Các thuốc này đều có cơ chế tác dụng chung đó là hoạt hóa kênh K+ mạch máu, tăng dòng ion K+ đi ra tế bào, dẫn đến làm tế bào bị gia tăng sự phân cực, gọi là ưu phân cực (trong màng tế bào tích điện âm hơn, ngoài màng tế bào tích điện dương hơn) nên làm tế bào khó khử cực hơn, dẫn đến giãn cơ trơn mạch máu và hạ huyết áp.
Một cơ chế khác cũng góp phần vào tác dụng hạ huyết áp của thuốc đó là chẹn kênh Ca2+ mạch máu, làm ion Ca2+ không đi vào tế bào nên không gây cơ cơ, làm giãn cơ trơn mạch máu và hạ huyết áp.
Một cơ chế khác được đề xuất là kích thích sự hình thành oxid nitric (NO) gây giãn mạch qua trung gian cGMP (GMP vòng).
Các thuốc nhóm này gây giãn mạch nhanh và mạnh, đặc hiệu cao trên cơ trơn động mạch nên nhờ các thụ cảm thể ở quai động mạch chủ và xoang động mạch cảnh, trung tâm vận mạch ở hành não bị giảm ức chế, giảm kích thích dây thần kinh phế vị (dây X) cùng với tăng hoạt tính giao cảm lên tim gây nhịp tim nhanh phản xạ.
Minoxidil hiện nay được ưa dùng cho chỉ định điều trị rụng tóc hơn.
Nitrat hữu cơ:

Các nitrat hữu cơ đều có cơ chế tác dụng giống nhau. Khi vào trong tế bào cơ trơn mạch máu, chúng giải phóng ra nitric oxid (NO) nội bào (bị khử bởi enzym có nhóm sulfuhydril -SH). NO hoạt hóa guanylyl cyclase (GC), tăng cường chuyển GTP thành GMP vòng (cGMP). Sau đó cGMP hoạt hóa enzym phosphatase tăng cường thủy phân myosin phosphat chuỗi nhẹ (light chain) làm mất nhóm phosphat, dẫn đến tác dụng thư giãn cơ trơn mạch máu.
Năm 1998, khoảng 130 năm sau phát minh thuốc nổ của Alfred Nobel và lợi ích lâm sàng đầu tiên của nitroglycerine được quan sát, giải thưởng Nobel Sinh lý và Y khoa đã được trao cho Robert Furchgott, Louis Ignarro và Ferid Murad về công trình nghiên cứu về nitric oxide – phân tử truyền tin trong hệ thống tim mạch.
Thuốc giúp tăng cung cấp oxy cho cơ tim và phân bố lại máu cho vùng thiếu máu.
Thuốc làm giãn tất cả cơ trơn, không ảnh hưởng lên cơ vân và cơ tim. Thuốc làm giãn tĩnh mạch nên làm giảm tiền gánh và giãn động mạch nên làm giảm hậu gánh. Thuốc làm giảm sử dụng oxy cơ tim.

• Giảm sức cản ngoại biên và lưu lượng tâm thu nên làm giảm huyết áp.
• Tái phân bố máu đến vùng có lợi cho cơ tim.
• Chống kết tập tiểu cầu, giảm hình thành huyết khối.
• Giãn cơ trơn hô hấp, tiêu hóa, niệu – sinh dục…

Các nitrat hữu cơ cũng gây nhịp tim nhanh phản xạ như nhóm trên.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Một nghiên cứu về sử dụng phối hợp isosorbid dinitrat với hydralazin trên bệnh nhân suy tim là người da đen của các tác giả Anne L. Taylor, Susan Ziesche, Clyde Yancy, Peter Carson, Ralph D’Agostino, Keith Ferdinand, Malcolm Taylor, Kirkwood Adam, Michael Sabolinski, Manuel Worcel, và Jay N. Cohn.

Có tổng cộng 1050 bệnh nhân da đen bị suy tim độ III hoặc IV theo Hiệp hội Tim mạch New York bị giãn tâm thất được chỉ định ngẫu nhiên nhận một liều cố định isosorbid dinitrat cộng với hydralazin hoặc giả dược ngoài phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho suy tim. Điểm kết thúc chính là điểm tổng hợp được tạo thành từ các trọng số: tử vong do mọi nguyên nhân, lần nhập viện đầu tiên cho bệnh suy tim và thay đổi chất lượng cuộc sống.
Kết quả: Nghiên cứu đã kết thúc sớm do tỉ lệ tử vong cao hơn đáng kể ở nhóm sử dụng giả dược so với nhóm sử dụng isosorbid dinitrat cộng hydralazin (10.2% vs 6.2%, P = 0.02). Điểm tổng hợp sơ cấp trung bình cao hơn đáng kể ở nhóm sử dụng isosorbid dinitrat cộng hydralazin so với nhóm dùng giả dược (–0.1 ± 1.9 vs –0.5 ± 2.0, P = 0.01; phạm vi giá trị có thể –6 đến +2), giảm 43% tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [tỉ lệ nguy hiểm 0.57, P = 0.01], giảm tương đối 33% tỷ lệ nhập viện lần đầu do suy tim [16.4% vs 22.4%, P = 0.001] và sự cải thiện về chất lượng cuộc sống [thay đổi về điểm số, -5.6 ± 20.6 vs -2.7 ± 21.2, với điểm số thấp hơn cho thấy chất lượng cuộc sống tốt hơn; P = 0.02; phạm vi giá trị có thể 0 đến 105]).
Kết luận: Bổ sung một liều cố định isosorbid dinitrat cộng với hydralazin vào phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho suy tim, bao gồm cả thuốc ức chế neurohormon cho thấy hiệu quả và tăng khả năng sống sót ở bệnh nhân da đen bị suy tim tiến triển.
Các thử nghiệm ECLIPSE: Các nghiên cứu so sánh clevedipin với nitroglycerin, natri nitroprussiat và nicardipin trong cho điều trị tăng huyết áp cấp tính ở những bệnh nhân phẫu thuật tim.

Các nhà nghiên cứu đã phân tích dữ liệu từ 3 nghiên cứu tiềm năng, nhãn mở, ngẫu nhiên và so sánh song song clevedipin với nitroglycerin hoặc natri nitroprussiat trong thời kì phẫu thuật, hoặc nicardipin hậu phẫu ở bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật tim ở 61 trung tâm y tế. Trong số 1964 bệnh nhân tham gia, 1512 đáp ứng các tiêu chí bao gồm cả hậu ngẫu nhiên của yêu cầu điều trị tăng huyết áp cấp tính dựa trên các tiêu chí lâm sàng. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên mỗi 1 trong 3 nhóm điều trị so sánh song song. Kết quả đầu tiên là tỉ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc rối loạn chức năng thận sau 30 ngày. Tính đầy đủ và độ chính xác của kiểm soát huyết áp được đánh giá và báo cáo như kết quả thứ hai.
Kết quả: Không có sự khác biệt về tỷ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân điều trị bằng clevedipin so với các nhóm điều trị khác. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa các nhóm sử dụng clevedipin, nitroglycerin hoặc nicardipin. Tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng natri nitroprussiat so với bệnh nhân điều trị bằng clevedipin (P = 0.04). Clevedipin hiệu quả hơn so với nitroglycerin (P = 0.0006) hoặc natri nitroprussiat (P = 0.003) trong việc duy trì huyết áp trong phạm vi được chỉ định trước. Clevedipin tương đương với nicardipin trong việc giữ bệnh nhân trong phạm vi huyết áp được chỉ định trước. Tuy nhiên, khi phạm vi huyết áp bị thu hẹp, clevedipin có liên quan đến huyết áp chênh lệch ít hơn các giới hạn huyết áp này so với nicardipin.
Kết luận: Clevedipin an toàn và hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp cấp tính ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật tim.

Dược động học

Hydralazin, minoxidil và diazoxid:
Hấp thu: Hydralazin có sinh khả dụng 22-30% (dẫn chất acetyl hóa chậm), 30-50% (dẫn chất acetyl hóa nhanh). Khởi phát tác dụng sau 5-20 phút và đạt tác dụng tối đa sau 10-80 phút (IV) hoặc 20-30 phút (PO). Thời gian tác dụng 3-8 giờ (PO) hoặc 1-4 giờ (IV). Minoxidil khởi phát tác dụng sau 30-60 phút và đạt tác dụng tối đa sau 4-8 giờ (PO). Sinh khả dụng (F) là 90% và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 1 giờ. Diazoxid dùng theo đường tiêm nên không có quá trình hấp thu, thời gian tác dụng thay đổi, từ 3-12 giờ.
Phân bố: Hydralazin có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao (85-90%), với thể tích phân bố (Vd) là 0.3-8.2 L/kg. Minoxidil liên kết protein huyết tương không đáng kể. Diazoxid có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao (90%).
Chuyển hóa: Hydralazin được chuyển hóa đáng kể ở gan bằng acetyl hóa. Những bệnh nhân nào acetyl hóa chậm thì phải giảm liều. Các chất chuyển hóa phthalazin và pyruvic acid hydrazon không hoạt động. Minoxidil được chuyển háo ở gan, 88% được liên hợp glucuronic, chất chuyển hóa hoạt động minoxidil-0-glucuronid. Diazoxid được chuyển hóa bằng oxy hóa và liên hợp sulfat.

Thải trừ: Hydralazin có thời gian bán thải (t1/2) là 2-8 giờ (chức năng thận bình thường) hoặc 7-16 giờ (bệnh thận gian đoạn cuối). Thuốc được bài xuất ra nước tiểu với 14% ở dạng không đổi. Minoxidil có thời gian bán thải (t1/2) là 4 giờ, bài xuất chủ yếu qua nước tiểu với 12% ở dạng không đổi. Diazoxid có thời gian bán thải (t1/2) là 9-24 giờ (trẻ em), 24-36 giờ (người trưởng thành), tăng lên ở bệnh nhân suy thận. Thanh thải thận của diazoxid là 4-5 mL/phút. Thuốc bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.
Đa hình di truyền: Kiểu gen HLA-DRw4 xuất hiện ở 73% số bệnh nhân bị lupus ban đỏ hệ thống liên quan đến hydralazin.
Nitrat hữu cơ:
Hấp thu: Các nitrat hữu cơ dễ hấp thu qua đường tiêu hóa nhưng không bền trong acid dịch vị, lại bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên sinh khả dụng đường uống thấp. Thuốc thường được được bào chế dưới dạng viên ngậm dưới lưỡi.
Nitroglycerin đặt dưới lưỡi khởi phát tác dụng sau 1-3 phút, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 4 phút (Tmax), tác dụng kéo dài đến 30 phút. Sinh khả dụng (F) là 38.5%. Isosorbid dinitrat đặt dưới lưỡi đạt nồng độ tối đa trong máu sau 6 phút, tác dụng kéo dài đến 1-2 giờ và sinh khả dụng khoảng 40-50% (loại giải phóng ngay lập tức).
Phân bố: Nitroglycerin có tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 60% và thể tích phân bố (Vd) là 3 L/kg. Thể tích phân bố của isosorbid dinitrat là 2-4 L/kg.
Chuyển hóa: Nitroglycerin được chuyển hóa chủ yếu ở gan và cả các cơ quan khác ngoài gan (thành mạch, tế bào hồng cầu). Chất chuyển hóa của nó là 1,3-glyceryl dinitrat, 1,2-glyceryl dinitrat và glyceryl mononitrat (không hoạt tính). Isosorbid dinitrat được chuyển hóa rộng rãi ở gan thành các chất chuyển hóa liên hợp, ở thành mạch nó được chuyển hóa thành isosorbid 2-mononitrat và isosorbid 5-mononitrat còn hoạt tính.
Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) nitroglycerin là 1-4 phút. Thanh thải nitroglycerin 5.5-11 mL/phút và bài xuất chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải của isosorbid dinitrat là 1 giờ và bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (80-100%), một phần nhỏ qua phân.

Chỉ định

Hydralazin:

• Tăng huyết áp vừa và nặng không đáp ứng với lợi tiểu hoặc thuốc chẹn β-adrenergic.
• Tăng huyết áp mạn tính: phối hợp với thuốc chẹn β-adrenergic, methyldopa… để hạn chế phản xạ bù trừ.
• Tăng huyết áp ở phụ nữ có thai.

Minoxidil:

• Tăng huyết áp kháng thuốc, suy thận: phối hợp với thuốc chẹn β-adrenergic, lợi tiểu để hạn chế phản xạ bù trừ.
• Điều trị rụng tóc, hói đầu.

Diazoxid:

• Tăng huyết áp nặng: phối hợp với thuốc chẹn β-adrenergic để hạn chế phản xạ bù trừ tăng cung lượng tim, giảm nhịp tim.
• Tiết insulin quá mức gây hạ đường huyết.

Nitrat hữu cơ:

• Cắt và dự phòng cơn đau thắt ngực.
• Nhồi máu cơ tim.
• Tăng huyết áp cấp cứu.
• Phù phổi cấp, suy tim sung huyết (nhất là suy tim trái).

Tác dụng phụ

Hydralazin:

• Phản xạ bù trừ gây nhịp tim nhanh, hồi hộp, đau thắt ngực, giữ muối và nước.
• Đỏ bừng, nhức đầu.
• Rối loạn tiêu hóa.
• Tăng nguy cơ gây đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim trên bệnh nhân mắc bệnh mạch vành.

Minoxidil:

• Phản xạ bù trừ gây nhịp tim nhanh, hồi hộp, đánh trống ngực, giữ muối và nước.
• Tăng cân.
• Rậm lông.
• Điện tâm đồ (ECG) bất thường.

Diazoxid:

• Phản xạ bù trừ gây nhịp tim nhanh, hồi hộp, đánh trống ngực, nhức đầu, giữ muối và nước.
• Ức chế tiết insulin làm tăng đường huyết.
• Báo cáo hậu mãi: Tăng huyết áp phổi ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ (FDA cảnh báo).

Nitrat hữu cơ:

• Nhức đầu, tăng áp lực nội sọ (do giãn mạch não).
• Đỏ da ở ngực, mặt, tăng nhãn áp (do giãn mạch ngoại vi).
• Hạ huyết áp tư thế đứng.
• Hạ huyết áp quá mức: vã mồ hôi, bồn chồn, nhức đầu, hồi hộp.
• Nhịp tim nhanh phản xạ.
• Tăng tiết dịch vị.
• Dùng liều cao và kéo dài gây dung nạp thuốc.
• Nồng độ cao có thể gây met-hemoglobin huyết.

Lưu ý và thận trọng

Hydralazin:

• Thận trọng trong 3 tháng đầu thai kì, phụ nữ đang cho con bú.
• Có thể gây lupus ban đỏ hệ thống.
• Thận trọng với bệnh nhân tai biến mạch máu não, suy thận nặng, giảm thể tích tuần hoàn, bệnh tim mạch…
• Ngừng thuốc phải giảm liều dần dần.
• Thận trọng với bệnh nhân tăng huyết áp phổi; có thể gây hạ huyết áp.
•  Xem xét dùng lợi tiểu nếu giữ nước và muối nhiều.
•  Viêm dây thần kinh ngoại biên đã báo cáo, điều trị bằng vitamin B6.

Minoxidil:

• Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú (thuốc vào được sữa mẹ).
• Có thể làm trầm trọng hơn cơn đau thắt ngực, thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não.
• Bệnh nhân tăng huyết áp ác tính và những người đã dùng guanethidin nên nhập viện khi dùng minoxidil lần đầu (vì nguy cơ giảm huyết áp nhanh và mạnh).
• Không nên sử dụng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim.
• Có thể làm trầm trọng hơn bệnh suy tim.
• Viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng tim đã được báo cáo.
• Xem xét dùng lợi tiểu nếu giữ nước và muối nhiều.
• Có thể gây mất thị lực hoặc thính giác.

Diazoxid:

• Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú.
• Thận trọng với bệnh nhân mắc đái tháo đường.
• Thận trọng với bệnh nhân mắc bệnh tim, não, thận.
• Thận trọng với bệnh nhân bệnh gan, thận, hạ huyết áp, hạ kai máu.
• Thận trọng ở trẻ sơ sinh bị tăng bilirubin máu.
• Xem xét dùng lợi tiểu nếu giữ nước và muối nhiều.
• Sử dụng đồng thời với lợi tiểu thiazid làm tăng đường huyết và tăng acid uric máu.

Nitrat hữu cơ:

• Thận trọng với bệnh nhân chấn thương đầu, có chảy máu não.
• Thận trọng với bệnh nhân huyết áp thấp.
• Thận trọng với bệnh nhân loét dạ dày – tá tràng.
• Thận trọng với người cao tuổi.
• Dùng liều cao và kéo dài nên dùng cách quãng 8-12 giờ.
• Natri nitroprussiat: Dùng liều khởi đầu thấp rồi tăng dần. Nếu tiêm truyền gây ù tai, rối loạn thị giác, suy giáp.. thì không dùng quá 72 giờ.

Tương tác thuốc

Hydralazin:

• Phối hợp với thuốc chẹn β-adrenergic, thuốc chủ vận α2-adrenergic trung ương, lợi tiểu: Giảm phản xạ bù trừ của hydralazin, giảm giữ muối nước.

Minoxidil:

•  Phối hợp với thuốc chẹn β-adrenergic, lợi tiểu: Giảm phản xạ bù trừ của minoxidil, giảm giữ muối nước.

Diazoxid:

•  Phối hợp với thuốc chẹn β-adrenergic, lợi tiểu: Giảm phản xạ bù trừ của diazoxid, giảm giữ muối nước.
•  Phối hợp với thuốc chống đông đường uống (wafarin): Cần giảm liều thuốc chống đông để tránh nguy cơ xuất huyết.

Nitrat hữu cơ:

• Phối hợp với 1 trong 3 thuốc trên: Hiệp đồng tác dụng giãn mạch, có thể gây hạ huyết áp mạnh.
• Phối hợp với thuốc ức chế phosphodiesterase-5 (PDE-5): Chống chỉ định.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Hydralazin:

• Bệnh nhân mắc bệnh mạch vành.
• Bệnh van hai lá do thấp tim.

Minoxidil:

• U tủy thượng thận.

Diazoxid:

• Quá mẫn cảm với sulfamid, thiazid.

Nitrat hữu cơ:

• Huyết áp tâm thu dưới 100 mmHg.
• Tăng áp lực nội sọ.
• Tăng nhãn áp.
• Natri nitroprussiat: Giảm thể tích máu lưu thông. Suy gan, suy thận, suy giáp, nhiễm toan máu.
• Phối hợp với thuốc ức chế PDE-5.