Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Thuốc chủ vận thụ thể α2-adrenergic trung ương là một phân nhóm thuốc khá hẹp, và trong số này chỉ có một số ít là được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp trên lâm sàng. Trong bài viết này, ta sẽ tập trung vào hai thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong nhóm này để điều trị tăng huyết áp, đó là clonidin và methyldopa.
Đầu những năm 1960, Boehringer Ingelheim đã lên kế hoạch tổng hợp một hợp chất adrenergic tác dụng ngoại vi để làm thông mũi như trong các thuốc nhỏ mũi đơn giản hiện nay. Các dẫn chất imidazoline có đặc tính chống sung huyết mũi hiệu quả. Tuy nhiên tại thời điểm đó, việc thay thế cầu nối –CH2– thành nhóm –NH– đã không đạt yêu cầu về mặt hóa học trong các hợp chất thế ở cả vị trí 2- và 6- của vòng phenyl. Vấn đề được giải quyết bằng cách sử dụng nguyên tử clo là nhóm thế. Mặc dù thuốc thu được có tác dụng co mạch và chống sung huyết mũi đáng kể, nhưng hóa ra còn một tác dụng khác ý nghĩa hơn nhiều. Sau khi cho một thư kí uống thuốc, cô ngủ thiếp đi trong 24 giờ, với các triệu chứng huyết áp thấp, nhịp tim chậm và khô miệng. Clonidin được phát triển sau đó để có tác dụng hạ huyết áp và được đưa vào sử dụng trên lâm sàng năm 1966. Bên cạnh giá trị điều trị thì clonidin còn cung cấp một cái nhìn sâu sắc về giá trị và tầm quan trọng của các thuốc chủ vận α2-adrenergic.
Khi methyldopa được giới thiệu lần đầu tiên, nó là thuốc chính trong điều trị tăng huyết áp. Nhưng hiện tại việc sử dụng nó đã giảm do các phản ứng bất lợi tương đối nghiêm trọng, dẫn tới việc sử dụng các thuốc khác an toàn và dễ dung nạp hơn như thuốc chẹn kênh calci hay thuốc chẹn β-adrenergic. Thêm vào đó, người ta vẫn chưa thấy nó có liên quan đến việc giảm các biến cố tim mạch bất lợi như nhồi máu cơ tim và đột quỵ, hoặc giảm tử vong do mọi nguyên nhân tổng thể trong các thử nghiệm lâm sàng. Một trong những chỉ định chính của methyldopa là tăng huyết áp thai kì do thuốc tương đối an toàn trong thai kì so với nhiều thuốc chống tăng huyết áp khác có thể ảnh hưởng đến thai nhi.
Dược lực học
Các thuốc nhóm này kích thích receptor α2-adrenergic trung ương làm giảm giải phóng noradrenaline ở hành não (clonidin có ái lực thụ thể α2 gấp 200 lần thụ thể α1, riêng methyldopa phải chuyển thành α-methylnoradrenaline nhờ dopamine beta-hydroxylase hay DBH), do đó làm giảm trương lực giao cảm ngoại biên, giảm nhịp tim, hạ huyết áp.
Riêng methyldopa còn có thêm một cơ chế nữa (cơ chế kép), đó là nó ức chế cạnh tranh với L-DOPA trên enzyme DOPA decarboxylase, enzyme này có tác dụng chuyển đổi L-DOPA thành dopamin. Dopamin chính là tiền chất của adrenaline và noradrenaline. Do đó methyldopa ức chế hoạt tính dopaminergic và adrenergic ngoại biên, làm hạ huyết áp. Tuy nhiên cũng chính do cơ chế này mà methyldopa gây ra các tác dụng phụ đó trầm cảm, lo lắng, thờ ơ và hội chứng giả Parkinson. Đồng thời dopamin bị ức chế dẫn đến giảm tác dụng ức chế của nó với prolactin, gây tăng prolactin máu và dẫn đến hậu quả vú to và rối loạn cương dương ở nam giới, tiết sữa ở nữ giới.
Clonidin có đặc điểm làm tăng huyết áp thời gian ngắn ban đầu do kích thích giao cảm ngoại biên, sau đó mới hạ huyết áp kéo dài do kích thích thụ thể α2 ở trung ương. Clonidin còn có tác dụng giảm nhẹ hoạt tính renin trong huyết tương (không đáng kể trong tác dụng hạ huyết áp), giảm lưu lượng máu tới thận, giảm sức lọc cần thận, giữ natri và nước (gây phù), giảm nhãn áp, giảm lưu lượng máu não, giảm tiết insulin và giảm phân hủy glycogen, gây tăng đường huyết.
Methyldopa có tác dụng khác là làm giảm hoạt tính renin huyết tương (cơ chế hạ huyết áp phụ), tăng trương lực phế vị và cùng gây phù do giữ muối nước. Methyldopa an toàn cho phụ nữ có thai.
Một số thử nghiệm lâm sàng
Một bản đánh giá tổng hợp nghiên cứu tác dụng của methyldopa với tăng huyết áp nguyên phát của các tác giả Greg T Mah, Aaron M Tejani và Vijaya M Musini. Mục tiêu là so sánh tác dụng của methyldopa với giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng trên tất cả các nguyên nhân tử suất, tử vong do các bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, dừng điều trị do tác dụng phụ và huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát. Các tác giả lấy cơ sở dữ liệu từ các thử nghiệm có kiểm soát từ trung tâm đăng kí Cochrane (1960 – 6/2019), MEDLINE (2005 – 6/2009) và EMBASE (2007 – 6/2009).
Kết quả: 12 thử nghiệm (n = 595) đáp ứng các tiêu chí cho đánh giá này. Không có nghiên cứu nào trong số này đánh giá tác dụng của methyldopa so với giả dược trên tỉ lệ tử vong. Dữ liệu về việc dừng điều trị do các phản ứng bất lợi đã không được báo cáo theo cách cho phép phân tích tổng hợp có ý nghĩa. Dữ liệu từ 6 trong số 12 thử nghiệm (n = 231) đã được kết hợp để đánh giá tác dụng hạ huyết áp của methyldopa so với giả dược. Phân tích tổng hợp này cho thấy methyldopa liều trong khoảng 500-2250 mg mỗi ngày làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở mức trung bình là 13 (95% CI 6-20) / 8 (95% CI 4-13) mmHg.
Các kết luận của các tác giả: Methyldopa làm giảm huyết áp ở nhiều mức độ khác nhau so với giả dược trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát. Tuy nhiên, tác dụng của nó đối với kết quả lâm sàng vẫn chưa chắc chắn.
Một nghiên cứu khác của các tác giả Magee LA, nhóm nghiên cứu CHIPS, von Dadelszen P, Singer J, Lee T, Rey E, Ross S, Asztalos E, Murphy KE, Menzies J, Sanchez J, Gafni A, Gruslin A, Helewa M, Hutton E, Koren G, Lee SK, Logan AG, Ganzevoort JW, Welch R, Thornton JG, Moutquin JM nghiên cứu về thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên về kiểm soát huyết áp ở phụ nữ đang mang thai xem liệu kết quả có phụ thuộc vào lựa chọn labetalol hay methyldopa hay không. Dữ liệu được phân tích thứ cấp từ thử nghiệm CHIPS. Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng, đa trung tâm và đa quốc gia, diễn ra trên 94 địa điểm tại 15 quốc gia. Kích thước mẫu là 987 phụ nữ đang mang thai bị tăng huyết áp thai kì không nghiêm trọng và không có protein niệu.
Các tác giả đã đưa ra kết luận rằng việc kiểm soát huyết áp chặt chẽ hay không không phụ thuộc vào việc sử dụng labetalol hay methyldopa. Để tìm hiểu cụ thể hơn về các thử nghiệm lâm sàng, mời bạn đọc xem phần Tài liệu tham khảo.
Dược động học
Hấp thu: Clonidin hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Thời gian đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi uống (Tmax) là 3 giờ. Sinh khả dụng đường uống (F) là 75%. Methyldopa hấp thu qua đường tiêu hóa khoảng 50%, tuy nhiên thuốc bị chuyển hóa bước 1 ở gan nên sinh khả dụng kém, còn khoảng 25%. Tác dụng xuất hiện sau 4 giờ và có thể kéo dài đến tận 24 giờ.
Phân bố: Cả clonidin và methyldopa đều liên kết yếu với protein huyết tương (clonidin 25-30%). Chúng đều qua được hàng rào máu não. Clonidin vào được sữa mẹ. Methyldopa qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố của clonidin là 2.9 L/kg, của methyldopa là 0.6 L/kg.
Chuyển hóa: Clonidin được chuyển hóa ở gan thành chất không còn hoạt tính (50%). Methyldopa được chuyển hóa ở gan thành methyldopa-o-sulfate và 3-methoxy-methyldopa.
Thải trừ: Clonidin có thời gian bán thải (t1/2) khoảng 8-12 giờ và chất chuyển hóa có thời gian bán thải khoảng 20-24 giờ. Clonidin thải trừ qua mật (35%) và nước tiểu (65%, dạng chưa chuyển hóa 50%). Suy thận kéo dài thời gian bán thải clonidin. Methyldopa có thời gian bán thải khoảng 2 giờ và thải trừ qua nước tiểu chậm.
Chỉ định và liều dùng
Clonidin:
Điều trị tăng huyết áp. Các chỉ định khác gồm có đau do ung thư, hỗ trợ cai nghiện ma túy…
Methyldopa:
Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân không dùng được các thuốc khác, là chỉ định đầu tay cho tăng huyết áp ở phụ nữ có thai. Ngoài ra có thể dùng trong tăng huyết áp ở bệnh nhân suy thận, suy tim trái.
Tác dụng phụ
Clonidin:
- Ngủ gà, khô miệng, giảm tiết dịch vị, khó chịu.
- Hạ huyết áp tư thế đứng.
- Trầm cảm.
- Giữ muối và nước gây phù.
- Tăng glucose máu.
- Tím tái (do co mạch ngoại vi),
- Ngừng thuốc đột ngột gây hiện tượng bật lại: huyết áp tăng, hồi hộp, đánh trống ngực, đau đầu, mất ngủ…
Methyldopa:
- Giữ muối và nước gây phù.
- Hạ huyết áp tư thế đứng.
- Trầm cảm, an thần.
- Độc tính đáng chú ý trên gan.
- Thiếu máu tan máu.
- Hội chứng kiểu lupus ban đỏ.
- Hội chứng giả Parkinson.
- Nam giới: vú to, liệt dương; phụ nữ: tiết sữa do tăng prolactin huyết.
Lưu ý và thận trọng
Thận trọng với người lái xe hoặc vận hành máy móc vì các thuốc đều có tác dụng an thần.
Tránh dừng các thuốc này đột ngột.
Thận trọng khi sử dụng clonidin cho bệnh nhân đái tháo đường, hội chứng Raynaud, suy thận, suy vành nặng, nhồi máu cơ tim gần đây, hội chứng Raynaud, các bệnh mạch máu não.
Thận trọng khi sử dụng methydopa cho bệnh nhân suy thận (cần chỉnh liều), suy tim sung huyết, chạy thận nhân tạo, tiền sử bệnh gan, bệnh tim mạch nặng.
Phối hợp với lợi tiểu sẽ giúp giảm triệu chứng phù do giữ muối, nước.
Tương tác thuốc
Dùng cùng thuốc lợi tiếu: Giảm giữ muối và nước, giảm triệu chứng phù.
Dùng cùng rượu hoặc các thuốc có tác dụng an thần khác (thuốc kháng histamin H1 thế hệ một, thuốc an thần gây ngủ…): Tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương do tác dụng hiệp đồng.
Dùng cùng thuốc kích thích thần kinh trung ương (cafein, camphor…): Giảm tác dụng phụ buồn ngủ.
Dùng cùng thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA), ức chế enzyme oxy hóa các monoamin sinh học (IMAO), ức chế tái thu hồi (SSRI): Có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp, tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ về vú to, rối loạn cương dương ở nam giới, tiết sữa ở nữ giới.
Thuốc IMAO làm giảm giáng hóa methyldopa.
Dùng methyldopa cùng thuốc chống loạn thần điển hình: Tăng nguy cơ gặp hội chứng kiểu Parkinson.
Dùng methyldopa cùng các thuốc có độc tính trên gan (như các thuốc điều trị lao): Tăng nguy cơ tổn thương gan.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Trầm cảm hoặc tiền sử trầm cảm.
Không dùng clonidin cho bệnh nhân suy thận nặng.
Không dùng methyldopa cho bệnh nhân có bệnh gan nặng, thiếu máu tan máu, u tủy thượng thận, đang dùng thuốc IMAO hoặc dừng IMAO chưa đủ 14 ngày.
