Heparin được xem là xương sống của liệu pháp chống đông, là một mucopolysaccharide không đồng nhất với cơ chế tác dụng rất phức tạp lên quá trình đông máu và mạch máu. Trong cơ thể, heparin có nguồn gốc từ tế bào mast (gan, phổi, thận,tim). Heparin có tính acid cao nên khi ngộ độc có thể sử dụng các chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hòa. Các chế phẩm bán trên thị trường hiện nay được chiết xuất từ phổi bò hoặc niêm mạc ruột lợn.
Cơ chế tác dụng
Trong phần cơ chế đông máu, chúng ta đã nhắc tới những yếu tố chống đông của cơ thể, trong đó có antithrombin. Antithrombin tác dụng bằng cách gắn bền chặt vào các yếu tố IIa, IXa, Xa, Xia, XIIa (những yếu tố của con đường đông máu nội sinh) và ức hoạt chúng. Phản ứng này diễn ra mạnh gấp 1000 lần khi có mặt heparin. Liều tác dụng của heparin rất khó để dự đoán bởi việc chiết xuất nó trải qua rất nhiều công đoạn và độ mạnh của nó khác nhau theo từng mẻ sản phẩm. Đó là lý do rất khó chỉnh liều heparin và đòi hỏi phải được theo dõi cẩn thận.
Phân loại
Khi nhắc đến heparin, thường thì đó là UFH (heparin không phân đoạn) có trọng lượng 5000-30.000 KDA. Còn LMWH (heparin trọng lượng phân tử thấp) là những UFH đã trải qua thủy phân và trùng hợp để tạo thành những đoạn heparin ngắn và chuyên biệt hơn. LMWH có những ưu điểm và nhược điểm so với UFH và chi tiết về nó sẽ được nói rõ hơn ở riêng một phần sau.
Xét nghiệm để đánh giá hiệu quả heparin
Có thể thấy heparin tác động lên các yếu tố đông máu nội sinh và thrombin. Vì vậy aPTT, một xét nghiệm phản ánh quá trình đông máu nội sinh được sử dụng để theo dõi heparin và các thuốc ức chế thrombin trực tiếp đường tiêm. Test được thực hiện bằng cách thêm các yếu tố hoạt hóa bề mặt (kaolin hoặc micronized silica), một phần của thuốc thử thromboplastin (phospholipid; yếu tố 3 tiểu cầu thay thế), và canxi vào mẫu huyết tương. Thông thường, kết quả sẽ rơi vào khoảng 24-36 giây. Cũng như PT, aPTT có một sự sai lệch tùy vào loại thuốc thử thromboplastin. Tuy nhiên, hệ thống chuẩn hóa INR không được phát triển cho aPTT. Mục tiêu dùng heaparin là đưa aPTT lên cao gấp 1.5 đến 2 lần ngưỡng bình thường. Tuy nhiên tiêu chuẩn này sẽ sớm bị loại bỏ do tính thiếu thống nhất của kết quả. Thay vào đó, aPTT phải được hiệu chỉnh theo từng lô thuốc và từng máy đo khác nhau, các lô thuốc thử này sẽ được xác định mức độ tương ứng với liều heparin điều trị ở 0.3-0.7 đơn vị quốc tế/mL bởi thuốc ức chế Xa. Các thuốc ức chế thrombin trực tiếp cũng sử dụng mốc aPTT tương tự.
Chỉ định của UFH
Trong nhồi máu cơ tim cấp
Heparin được sử dụng cùng thuốc tiêu sợi huyết hoặc can thiệp vành qua da tiên phát. Trong ACS, UFH là tiêu chuẩn tham khảo, nhưng bây giờ chủ yếu là sử dụng LMWH, fondaparinux và bivalirudin. Tái nhồi máu có thể xuất hiện sau khi ngừng heparin tĩnh mạch thường là hậu quả của tác dụng nảy ngược (heparin rebound). Heparin nên được dừng ngay sau các thủ tục can thiệp. Trong dự phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, heparin dưới da đã bị thay thế bằng LMWH hoặc fondaparinux.
Chống đông trong thời kỳ thai nghén
UFH có thể được sử dụng, tuy nhiên nó có thể gây loãng xương nếu dùng liều cao hơn 20.000 IU/ngày trong nhiều hơn 5 tháng. Thuốc thay thế là fondaparinux hoặc LMWH.
Kiểm soát liều heparin tĩnh mạch
Khi heparin được dùng sau liệu pháp tiêu sợi huyết ở bệnh nhân ACS, cần phải kiểm soát thật cẩn thận liều của nó. Heparin có thể được pha trong dịch muối đẳng trương hoặc dextrose. Liều khuyến cáo là 50-70 IU/Kg, không quá 5000 IU, sau đó là 12-15 IU/Kg/giờ (tối đa 1000 IU). Chỉnh liều để đạt mục tiêu aPTT 1.5-2.5 lần ngưỡng trên bình thường hoặc 50- 75 giây với theo dõi ởi 6,12, và 24 giờ. AHA-ACC khuyến cáo một liều cẩn trọng hơn là bolus 60 IU/kg (không quá 4000 IU) và liều truyền tĩnh mạch là 12 IU/kg/giờ với mục tiêu aPTT là 60-80 giây.
Mục tiêu aPTT cao hơn làm tăng nguy cơ xuất huyết não mà không làm tăng tiên lượng sống cho bệnh nhân một chút nào. Nếu aPTT cao gấp 3 lần ngưỡng kiểm soát, liều truyền tĩnh mạch có thể giảm đi một nửa, nếu là gấp 2-3 lần ngưỡng kiểm soát, nên giảm liều tĩnh mạch đi 25%. Nếu gấp 1.5 đến 2 lần, có thể không cần chỉnh liều. nếu aPTT thấp hơn 1.5 lần ngưỡng kiểm soát, có thể tăng liều thêm 25% với tối đa là 2500IU/giờ. Hạn chế của aPTT là nó có thể khác nhau ở các trung tâm khác nhau do sự thiếu quy chuẩn của thuốc thử. ACT thì được ưu tiên dùng để đánh giá hơn nếu đặt catheter.
Tác dụng phụ và những thứ cần lưu ý
HIT ( Giảm tiểu cầu do heparin) và hội chứng huyết khối xuất hiện ở khoảng 3-5% bệnh nhân sau khi dùng UFH từ 5 ngày trở lên. Với LMWH thấp hơn nhiều, ít hơn 1%. Một hệ thống thang điểm lâm sàng dùng để đánh giá sự liên quan này: “Tiểu cầu giảm 50% hoặc hơn (giảm tiểu cầu), 5-10 ngày sau khi bắt đầu UFH, có huyết khối mới xuất hiện, và các nguyên nhân giảm tiểu cầu khác được loại trừ”. Hầu hết HIT xảy ra trong thời gian đang dùng heparin những có khoảng 5% xuất hiện sau khi đã ngừng liệu pháp (HIT muộn).
HIT là một hội chứng do miễn dịch qua trung gian tế bào và có thể gây chết người, trong đó tiểu cầu cầu gắn với globulin miễn dịch heparin gây ra giảm tiểu cầu và huyết khối. Nên ngừng ngày heparin hoặc LMWH nếu nghi ngờ. Hãy thay thế loại chống đông khác nếu cần thiết và hầu hết bệnh nhân sẽ được điều trị vói thuốc ức chế thrombin hoặc heparinoid và sau đó là bắt đầu với warfarin khi tiểu cầu trở về bình thường.
Liệu pháp HIT. ở Mĩ, Những bệnh nhân nghi ngờ HIT hoặc đã chẩn đoán HIT mà cần PCI, argatroban (thuốc ức chế thrombin trực tiếp, 240mcg/kg bolus theo sau là 20mcg/kg/phút truyền tĩnh mạch) có thể cover can thiệp, kể cả khi không dùng thêm thuốc ức chế GpIIb/IIIa. Một sự thay thế khác trong ACS là fondaparinux hoặc bivalirudin. Heparinoid danaparoid cũng là một lựa chọn nhưng nó có sự chồng chéo với heparin.
Hiệp hội huyết học Anh khuyến cáo: Tất cả những bệnh nhân điều trị với bất kì loại heparin nào kéo dài cần phải định lượng tiểu cầu trong ngày đầu tiên và mỗi 2-4 ngày sau đó.
Ngoài ra heparin cũng làm tăng nguy cơ chảy máu ở những bệnh nhân viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp hoặc ở những bệnh nhân có rối loạn huyết học như hemophilia, bệnh gan, hoặc loét đường tiêu hóa trên, đường sinh dục. Chỉ có một cửa sổ hẹp cho việc điều trị heparin kết hợp với liệu pháp tiêu sợi huyết. Một số bệnh nhân có sự đề kháng heparin, và những bệnh nhân đó đòi hỏi một liều heparin cao hơn đồng thời phải được theo dõi aPTT mỗi 4 tiếng 1 lần.
Quá liều heparin được xử trí bằng cách ngừng thuốc và nếu cần thiết, phải sử dụng protamine sulfat (check dị ứng trước với cá hồi) với dung dịch 1% liều truyền tĩnh mạch rất chậm, không quá 50mg trong bất kì khoảng 10 phút nào.
Heparin trọng lượng phân tử thấp
LMWHs có trọng lượng khoảng 1/3 trọng lượng Heparin, và kích thước của nó cũng không đồng nhất. LMWHs có sinh khả dụng cao hơn và thời gian bán thải kéo dài hơn so với heparin tiêu chuẩn. LMWHs cũng ức chế yếu tố Xa tuy nhiên khả năng ức chế thrombin của nó kém hơn UFH. Nhờ đó tác dụng phụ gây xuất huyết của LMWHs giảm đi nhưng không bị đảo ngược hoàn toàn bởi protamine (do vẫn còn tác dụng lên yếu tố Xa). LMWHs dùng dưới da với liều điều chỉnh dễ dàng hơn nhiều so với UFH, nguy cơ HIT thấp hơn, tuy nhiên vẫn cần theo dõi lượng tiểu cầu và nên ngừng nếu tiểu cầu < 100.000/mm2.
LMWH trong hội chứng vành cấp
Enoxaparin là một LMWH rất phổ biến. Nghiên cứu cho thấy enoxaparin liều 0.5-0.75 mg/kg đường tĩnh mạch ở bệnh nhân PCI ít gây chảy máu hơn UFH, và liều 0.75mg/kg cho hiệu quả ức chế yếu tố Xa cao hơn mức liều thấp hơn. Không cần thiết phải chỉnh liều enoxaparin ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận khi sử dụng liều bolus ở bệnh nhân PCI. Nghiên cứu cũng chứng minh việc chuyển đổi từ UFH sang LMWH làm tăng nguy cơ chảy máu.
Lựa chọn LMWHs hay UFH?
LMWH thường được ưa dùng hơn UFH bởi tính tiện dụng, giá thường rẻ hơn, không cần theo dõi aPTT quá cẩn thận, tránh được vấn đề nhiễm trùng tại vị trí truyền tĩnh mạch, cho hiệu quả cao hơn. Việc không có một thuốc giải độc hoàn toàn là một nhược điểm tiềm năng, đặc biệt là trong bối cảnh cấp cứu như PCI cho một trường hợp ACS có nguy cơ cao.
