Thuốc Chống Dị Ứng

Dị ứng là gì?

Dị ứng là một đáp ứng quá mức của hệ miễn dịch cơ thể, phản ứng lại với các dị nguyên từ môi trường. Các dị nguyên này là không giống nhau với mỗi cá thể: Có người dị ứng phấn hoa, bụi, có người lại dị ứng thức ăn như trứng hay hải sản, có người dị ứng hóa chất công nghiệp, và rất quan trọng trong ngành dược, đó là dị ứng với thuốc. Dị ứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, giới tính, môi trường làm việc và rất quan trọng, đó là di truyền (hay cơ địa).

Dị ứng thực chất chỉ là một phản ứng quá mẫn xảy ra tức thì (quá mẫn type I). Ở đa số các trường hợp trong cộng đồng thì nó thường chỉ là vấn đề nhỏ và hoàn toàn có thể giải quyết được, hay ít nhất là có thể kiểm soát nó, như ngứa, phát ban, mày đay, hay viêm kết mạc, viêm mũi dị ứng. Tuy nhiên, cũng có những trường hợp dị ứng nặng mà nếu không được can thiệp y tế kịp thời, bạn có thể sẽ gặp nguy hiểm đến tính mạng, thậm chí là tử vong, đó là các trường hợp gặp phải phản ứng phản vệ điển hình.

Dị ứng có liên quan đến phản ứng quá mức của tế bào lympho B, cùng với sự tham gia của kháng thể IgE. Tuy nhiên, sinh lý bệnh của dị ứng chúng ta sẽ không bàn nhiều trong bài viết này.

Tầm quan trọng của thuốc chống dị ứng

Phản ứng dị ứng nhẹ như ban đỏ, mày đay, ngứa, viêm mũi dị ứng,… thường gây ra triệu chứng khó chịu, giảm khả năng làm việc và chất lượng cuộc sống.

Phản ứng dị ứng nặng có thể gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân. Nguy hiểm nhất là các phản ứng phản vệ, sốc phản vệ có thể làm bệnh nhân tử vong nhanh chóng. Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng khác như hội chứng Steven-Johnson, hội chứng Lyell. Tuy rằng mức độ nguy hiểm tính mạng chưa như phản ứng phản vệ, nhưng cũng vô cùng nguy hiểm nếu không được điều trị kịp thời.

Như vậy, chúng ta thấy rằng dị ứng trong đa số các trường hợp đều cần thiết phải điều trị.

Bài viết này sẽ giới thiệu với bạn đọc 2 nhóm thuốc chống dị ứng chính hay dùng trên lâm sàng, đó là các thuốc kháng Histamine H₁ và các thuốc glucocorticoid.

Các nhóm thuốc chống dị ứng thường gặp

Có 2 nhóm thuốc chính được các bác sĩ sử dụng trong lâm sàng để điều trị dị ứng là thuốc kháng histamin và glucocorticoid. Hai thuốc này có các đặc tính dược lực và dược động hoàn toàn khác nhau nên các chỉ định cũng tương đối khác nhau. Nếu như ở trẻ em mắc các bệnh liên quan đến dị ứng thì ưu tiên dùng kháng histamin hơn là dùng các glucocorticoid. Ngược lại, trong trường hợp nặng thì bệnh nhân cần phả được sử dụng glucocorticoid trước để duy trì sự sống. Mỗi trường hợp có một cách lựa chọn thuốc khác nhau. Dưới đây Heal Central sẽ cung cấp thông tin chi tiết về 2 nhóm thuốc này.

Thuốc kháng Histamine H₁

Thuốc kháng Histamine H₁ là các thuốc chống dị ứng được sử dụng phổ biến tại cộng đồng. Nhiều thuốc trong số các thuốc này bệnh nhân có thể mua mà không cần đơn của bác sĩ. Do vậy, các thuốc nhóm này cũng rất dễ bị lạm dụng.

Trước khi tìm hiểu về thuốc kháng Histamine H1, chúng ta cần tìm hiểu một chút về Histamine.

Giới thiệu vài nét về Histamine

Histamine là một chất trung gian hóa học có nguồn gốc từ L-histidine, được decarboxyl hóa dưới sự xúc tác của histidine decarboxylase. Enzyme này có trong nhiều mô của động vật có vú. Một khi đã hình thành, Histamine sẽ nhanh chóng được dự trữ, hoặc bị bất hoạt ngay. Có rất ít Histamine được thải trừ dưới dạng không đổi. Các chất chuyển hóa chính của Histamine là N-methylHistamine, methylimidazoleacetic acid và imidazoleacetic acid (IAA).

Hầu hết Histamine được tổng hợp ở mô được dự trữ trong các hạt nằm trong bạch cầu ái kiềm và tế bào mast. Khi bị kích thích, các tế bào này có thể giải phóng một lượng lớn Histamine và gây ra đáp ứng trên các mô xung quanh. Các tế bào mast đặc biệt tập trung nhiều ở các vị trí có tổn thương mô tiềm tàng, như mũi, miệng, bàn chân, các bề mặt trong cơ thể và mạch máu, đặc biệt tại các điểm áp lực và phân nhánh.

Ở một số mô khác không có tế bào mast, Histamine vẫn có thể tồn tại. Ở não, nó thường đóng vai trò như một chất dẫn truyền thần kinh, điều hòa nhiều chức năng não bộ. Ở dạ dày, các tế bào ECL (enterochromaffin-like) đáy vị có chức năng bài tiết Histamine, Histamine tác động lên thụ thể H₂ ở tế bào thành dạ dày và kích thích bài tiết acid.

Quay trở lại với Histamine tồn tại trong các tế bào mast. Đây là tác nhân chính dẫn đến dị ứng. Có nhiều cơ chế có thể dẫn đến giải phóng Histamine mà ta sẽ không bàn đến ở đây, vì sự giải phóng quá mức Histamine dù theo cơ chế nào đều dẫn đến một kết cục chung mà chúng ta đều đã biết.

Histamine có 4 thụ thể tương ứng với nó đã được tìm thấy là H₁, H₂, H₃ và H₄. Trong đó các thụ thể H₁ và H₂ là được nghiên cứu nhiều nhất. Các thuốc kháng Histamine H₂ chính là các thuốc ức chế bài tiết acid dạ dày được sử dụng trong các bệnh lý liên quan đến viêm loét dạ dày – tá tràng. Còn các thụ thể H_1­ lại đóng vai trò quan trọng trong dị ứng, đó là lý do vì sao các thuốc kháng Histamine H₁ mà chúng ta tìm hiểu trong bài viết này còn gọi là thuốc chống dị ứng.

Một số tác dụng của Histamine trên các hệ cơ quan có thể kể ra như sau:

• Hệ thần kinh: Histamine kích thích rất mạnh ngọn dây thần kinh cảm giác, đặc biệt là cảm giác đau và ngứa. Tác dụng này được thể hiện qua trung gian thụ thể H₁. Ở chuột, và có lẽ là cả ở người, sự hít vào và thở ra thông qua con đường tín hiệu neuron hô hấp được điều biến bởi thụ thể H₁. Các thụ thể H₁ và H₃ đóng vai trò quan trọng trong cảm giác thèm ăn và nom, thuốc chống loạn thần ức chế các thụ thể này và gây tăng cân đáng kể. Thụ thể H₃ tiền synap cũng đóng vai trò quan trọng trong điều biến giải phóng một vài chất dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh.
• Hệ tim mạch: Ở người, nếu sử dụng Histamine truyền tĩnh mạch sẽ gây ra giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương, đồng thời gây tăng nhịp tim. Tác dụng này của Histamine là do nó gây giãn các tiểu động mạch và co cơ thắt tiền mao mạch. Nhịp tim tăng vừa do hiện tượng nhịp tim nhanh phản xạ (do huyết áp tụt), vừa do tác dụng kích thích tim trực tiếp của Histamine. Nguyên nhân của sự giãn mạch là do liều thấp Histamine hoạt hóa thụ thể H₁ và nó được điều hòa chủ yếu bằng sự giải phóng oxide nitric nội mô. Liều Histamine cao hơn hoạt hóa quá trình giãn mạch và kích thích tim trực tiếp do cAMP qua trung gian H₂. Một số dấu hiệu tim mạch và triệu chứng của sốc phản vệ là do Histamine, nhưng vai trò của các chất trung gian hóa học khác thường quan trọng hơn.
• Histamine gây phù do tác dụng của nó trên các thụ thể H₁ ở vi tuần hoàn, đặc biệt là các mạch sau mao mạch. Khoảng cách giữa các tế bào nội mô giãn rộng, cho phép nước và các phân tử lớn như protein đi vào các mô quanh mạch máu (điển hình là mày đay). Nguyên nhân của sự co lại các tế bào nội mô là do các sợi actin và myosin, làm các tế bào nội mô tách nhau ra và tăng tính thấm.
• Cơ trơn phế quản: Histamine gây co thắt cơ trơn phế quản qua trung gian H₁. Ở người bình thường, một lượng nhỏ Histamine thường không có ảnh hưởng gì đáng kể, nhưng bệnh nhân hen phế quản thì khác, họ rất nhạy cảm với Histamine. Điều kì lạ là ở một số loài khác, ví dụ như thỏ, Histamine gây giãn cơ trơn phế quản, có lẽ là thông qua thụ thể H_2­.
• Cơ trơn đường tiêu hóa: Histamine gây co thắt cơ trơn đường ruột. Ruột người mặc dù không quá nhạy cảm với Histamine, nhưng liều Histamine lớn có thể gây tiêu chảy. Cơ chế gây co thắt cơ trơn đường ruột là tác động thông qua thụ thể H₁.
• Các cơ trơn khác: Ở người, nhìn chung histmine có tác dụng không đáng kể trên cơ trơn ở mắt và niệu sinh dục. Tuy nhiên ở những phụ nữ mang thai gặp phản ứng phản vệ, họ có thể bị sảy thai do Histamine gây ra co thắt cơ trơn tử cung.
• Các mô bài tiết: Histamine được biết đến là kích thích tiết acid dạ dày mạnh, kích thích bài tiết yếu pepsin và yếu tố nội. Cơ chế này là qua trung gian thụ thể H₂ ở tế bào thành dạ dày (cơ chế phân tử thông qua hoạt hóa adenylyl cyclase, tăng nồng độ cAMP và Ca²⁺ nội bào). Histamine cũng kích thích bài tiết dịch ở ruột non và ruột già.
• Chuyển hóa: Các nghiên cứu gần đây về loại bỏ thụ thể H₃ trên chuột cho thấy sự gia tăng hấp thu thức ăn, giảm tiêu thụ năng lượng và gây ra béo phì. Nó cũng cho thấy sự đề kháng insulin cũng như tăng nồng độ insulin và leptin trong máu. Vẫn chưa rõ vai trò của thụ thể H₃ trên người có tương tự hay không, nhưng các nghiên cứu gần đây đang xác định xem liệu các chất chủ vận thụ thể H₃ có hữu ích trong điều trị béo phì không.

Thuốc kháng Histamine H₁

Các thuốc ức chế cạnh tranh Histamine hoặc các thuốc chủ vận ngược trên thụ thể H₁ đã được sử dụng để điều trị dị ứng trong nhiều năm.

Phân loại

Các thuốc kháng Histamine H₁ được phân chia thành 2 thế hệ: Thế hệ 1 và thế hệ 2. Chúng được phân biệt bởi tác dụng an thần tương đối mạnh của hầu hết các thế hệ đầu tiên. Nhiều thuốc thế hệ đầu tiên cũng có khả năng ức chế thụ thể thần kinh thực vật. Các thuốc thế hệ 2 có tác dụng an thần ít hơn, một phần là do ít được phân bố vào hệ thần kinh trung ương hơn. Cấu trúc của tất cả các thuốc kháng Histamine H₁ được nêu ra cụ thể trong hình dưới.

Dược động học

Các thuốc nhóm này thường được hấp thu nhanh theo đường uống, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương thường là 1-2 giờ. Thuốc được phân bố rộng tới các mô, thế hệ 1 dễ dàng đi qua hệ thần kinh trung ương. Một vài trong số chúng được chuyển hóa rộng, chủ yếu qua hệ thống microsome ở gan. Một vài thuốc thế hệ 2 được chuyển hóa qua hệ thống CYP3A4 và do đó có nguy cơ tương tác thuốc với một số thuốc khác. Hầu hết thuốc có thời gian tác dụng 4-6 giờ, trừ Meclizine và vài thuốc thế hệ 2 có thời gian tác dụng lâu hơn, lên tới 12-24 giờ. Nguyên nhân các thuốc thế hệ 2 ít vào hệ thần kinh trung ương hơn thế hệ 1 là chúng liên kết với protein huyết tương nhiều hơn, ít tan trong lipid hơn và là cơ chất của hệ vận chuyển P-gp trong hàng rào máu não. Nhiều thuốc kháng Histamine H₁ có chất chuyển hóa còn hoạt tính. Chất chuyển hóa còn hoạt tính của Hydroxyzine, Terfenadine và Loratadine cũng có sẵn dưới dạng thuốc (Cetirizine, Fexofenadine và Desloratadine tương ứng).

Dược lực học

Các thuốc kháng Histamine H₁ đều liên kết thuận nghịch với thụ thể H₁. Hiệu lực ở thụ thể H₂ và H₃ là không đáng kể. Các thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1 ngoài tác dụng chống dị ứng do tác động trên thụ thể H₁, chúng còn có nhiều tác dụng khác do tác động lên cả các thụ thể khác. Một vài trong số chúng được ứng dụng trong điều trị, một số khác lại là tác dụng không mong muốn.

• An thần: Đây là tác dụng phổ biến của thuốc kháng Histamine thế hệ 1, nhưng cường độ tác dụng khác nhau giữa các thuốc và giữa các bệnh nhân. Điều này dẫn đến một số thuốc trong nhóm này không nên sử dụng vào ban ngày. Ở liều bình thường, trẻ em thỉnh thoảng có biểu hiện kích thích hơn là an thần, nhưng điều này hiếm khi xảy ra với người lớn. Liều rất cao có thể gây kích động, co giật. Thuốc kháng Histamine thế hệ 2 có ít hoặc không có tác dụng an thần hoặc kích thích thần kinh.
• Chống nôn: Một số thuốc kháng Histamine thế hệ 1 cho thấy tác dụng chống say tàu xe đáng kể. Nhưng chúng ít hiệu quả hơn khi say tàu xe đã xảy ra. Doxylamine đã được sử dụng rộng rãi trong quá khứ để điều  trị nôn và buồn nôn cho phụ nữ có thai, nhưng đã bị thu hồi năm 1983.
• Chống Parkinson: Một số thuốc kháng Histamine H₁, trong đó đặc biệt nổi bật là Diphenhydramine, có khả năng ức chế nhanh các triệu chứng ngoại tháp liên quan đến thuốc chống loạn thần. Thuốc này được dùng đường tĩnh mạch cho phản ứng loạn trương lực cấp do thuốc chống loạn thần.
• Kháng muscarinic: Nhiều thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1, đặc biệt là các phân nhóm ethanolamine và ethylenediamine, có tác dụng giống Atropin trên các thụ thể muscarinic ngoại vi. Tác dụng thường dẫn đến tác dụng không mong muốn là bí tiểu và mờ mắt.
• Chẹn thụ thể α giao cảm: Tác dụng này đặc biệt gặp nhiều ở các thuốc thuộc phân nhóm phenothiazine, ví dụ như Promethazine. Tác dụng này có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng ở những người nhạy cảm.
• Chẹn thụ thể serotonin: Đây là tác dụng của một số thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1, đặc biệt là Cyproheptadine. Thuốc này ban đầu được giới thiệu là thuốc kháng serotonin, tuy vậy cấu trúc của nó tương tự các phenothiazine và nó là một thuốc kháng Histamine H₁ mạnh.
• Gây tê cục bộ: Đây là tác dụng của một số thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1. Chúng chẹn các kênh natri tương tự như Procaine and Lidocaine. Diphenhydramine và Promethazine có tác dụng gây tê mạnh hơn Procaine trong gây tê cục bộ. Chúng có thể được sử dụng như một thuốc gây tê cục bộ trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với các thuốc gây tê thông thường. Một số thuốc khác chẹn kênh kali.
• Khác: Một số thuốc kháng Histamine H₁ như Cetirizine ức chế giải phóng Histamine và một số chất trung gian gây viêm khác từ tế bào mast. Cơ chế này không phải thông qua thụ thể H₁, mà có thể là tác động thông qua thụ thể H₄. Cetirizine có tác dụng tốt với viêm mũi dị ứng.

Chỉ định lâm sàng

• Phản ứng dị ứng: Đây là nhóm thuốc đầu tiên được chỉ định cho các phản ứng dị ứng. Trong viêm mũi dị ứng, thuốc kháng Histamine H₁ là lựa chọn thứ hai (thường ưu tiên thế hệ thứ 2 ít an thần), sau các glucocorticoid xịt mũi. Trong mày đay, các thuốc kháng Histamine H₁ thường khá hiệu quả trong dự phòng trước phơi nhiễm. Trong hen phế quản, thuốc kháng Histamine H₁ thường không hiệu quả.

Phù mạch thường không đáp ứng với các thuốc kháng Histamine H₁. Với viêm da dị ứng, Diphenhydramine thường được sử dụng với tác dụng an thần và giảm ngứa. Các thuốc kháng Histamine thế hệ 2 thường được sử dụng chủ yếu cho viêm mũi dị ứng và mày đay mạn tính.

• Rối loạn tiền đình và say tàu xe: Một số thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1 hiệu quả trong chống say tàu xe (cùng với Scopolamine). Hai thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1 hiệu quả nhất trong trường hợp này là Diphenhydramine và Promethazine. Các piperazine (Cyclizine và Meclizine) cũng có tác dụng đáng kể chống say tàu xe và ít gây buồn ngủ hơn Diphenhydramine ở đa số bệnh nhân.
• Buồn nôn và nôn trong thai kỳ: Mặc dù Doxylamine đơn độc đã không còn được chấp thuận ở Hoa Kỳ cho phụ nữ có thai, nhưng biệt dược phối hợp nó với Pyridoxine lại được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ chấp thuận.

Tác dụng không mong muốn

Nhìn chung thì các thuốc kháng Histamine H₁ là an toàn khi sử dụng. Các thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1 thường có nhiều tác dụng cùng một lúc và người ta đôi khi có thể ứng dụng nó trong một số trường hợp khác ngoài dị ứng. Một số tác dụng được ứng dụng trong chỉ định này nhưng có thể là tác dụng không mong muốn trong chỉ định khác. Các thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 2 hầu như chỉ có tác dụng chống dị ứng, các tác dụng còn lại không đáng kể.

Các thuốc này tuy là thuốc chống dị ứng, nhưng cũng có thể gây ra phản ứng dị ứng, đặc biệt khi dùng tại chỗ.

Astemizole và Terfenadine có thể gây loạn nhịp tim, nên đã bị rút số đăng ký khỏi thị trường Việt Nam.

Tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế thần kinh trung ương làm gia tăng nguy cơ ức chế tâm thần (hiệp đồng dược lực học), chống chỉ định khi lái xe và vận hành máy móc.

Tương tự, tác dụng ức chế thần kinh thực vật của một số thuốc kháng Histamine H₁ thế hệ 1 có thể hiệp đồng tác dụng với các thuốc chẹn α giao cảm hoặc thuốc kháng muscarinic.

Các glucocorticoid

Glucocorticoid là một nhóm thuốc lớn và nổi tiếng. Chúng nổi tiếng không chỉ vì có nhiều tác dụng siêu việt (đặc biệt là kháng viêm cực tốt), mà chúng còn nổi tiếng vì số lượng và mức độ các tác dụng không mong muốn có thể gặp phải khi dùng thuốc. Đây là một nhóm thuốc được yêu cầu sử dụng rất thận trọng trên lâm sàng. Việc lạm dụng glucocorticoid trong cộng đồng, đặc biệt có thể dễ thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh xương khớp, gây nguy hại rất lớn cho sức khỏe của bệnh nhân.

Glucocorticoid là một nhóm thuốc có cực kỳ nhiều tác dụng: Chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Trong bài viết này, chúng ta sẽ quan tâm chủ yếu đến tác dụng chống dị ứng của glucocorticoid. Nhưng trước tiên, chúng ta cần hiểu nguồn gốc của glucocorticoid trong cơ thể.

Glucocorticoid nội sinh

Glucocorticoid nội sinh được cơ thể tổng hợp, sản xuất ở lớp bó (lớp giữa) của vỏ thượng thận. Đây là nhóm hormon chuyển hóa đường, có cấu trúc khung steroid (do đó mới có tên là glucocorticoid). Các hormone này còn được gọi là hormone chống stress, nó đóng vai trò cực kỳ to lớn trong việc giúp cơ thể chúng ta vượt qua được stress.

Các glucocorticoid nội sinh là hormone sinh mạng mà nếu thiếu chúng, chúng ta sẽ không thể sống được.

Glucocorticoid nội sinh chính trong cơ thể chúng ta đó là Cortisol (hay Hydrocortisone). Hormone này có nhiều tác dụng sinh lý trên các quá trình chuyển hóa cũng như hệ cơ quan của con người, và bản thân các glucocorticoid ngoại sinh cũng có những tác dụng tương tự. Hormone này được tiết ra nhiều nhất vào thời điểm 8 giờ sáng, điều này cũng là cơ sở cho việc dùng glucocorticoid ngoại sinh với chế độ liều dùng 1 lần/ngày vào lúc 8 giờ sáng sẽ được nói ở sau.

Trên chuyển hóa, đây là hormone dị hóa, tức là nó làm dị hóa tất cả các thành phần sau: glycogen, protein và lipid. Dị hóa glycogen tăng tạo ra glucose cung cấp năng lượng cho cơ thể và làm tăng đường huyết. Dị hóa lipid làm tăng lượng acid béo tự do và triglyceride trong máu. Có xảy ra sự phân bố lại mỡ, mỡ tập trung nhiều ở vùng trung tâm, mặt và giảm ở các chi nếu hormone này tăng tiết kéo dài. Dị hóa protein làm tăng nồng độ acid amin tự do trong máu. Nếu hormone này tăng tiết kéo dài sẽ gây ra teo vùng tay chân. Điều này lý giải cho vẻ bề ngoài của những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing (có tình trạng tăng tiết Cortisol nội sinh).

Trên chuyển hóa muối nước, Cortisol gây giữ natri và nước, đồng thời tăng thải kali. Tiết quá nhiều hormone này có thể gây phù, tăng huyết áp và hạ kali máu. Trên chuyển hóa calci, nó ức chế hấp thu calci tại ruột, tăng đào thải calci qua nước tiểu và tăng cường chuyển calci từ xương vào máu (gián tiếp qua cường cận giáp thứ phát do hạ calci máu). Hiệu ứng này có thể gây loãng xương nếu Cortisol được tiết quá nhiều. Trên hệ tiêu hóa, nó làm tăng tiết acid và giảm bài tiết bicarbonate và chất nhầy, làm giảm yếu tố bảo vệ và tăng yếu tố tấn công niêm mạc dạ dày, dễ gây loét dạ dày – tá tràng.

Trên hệ thần kinh, Cortisol tăng tiết gây kích thích thần kinh, gây bồn chồn, khó ngủ, ảo giác, rối loạn tâm thần. Đây cũng là cơ chế chống stress của cơ thể.

Trên hệ tạo máu, Cortisol làm giảm số lượng bạch cầu lympho và bạch cầu ái kiềm cũng như ái toan; bạch cầu trung tính, hồng cầu và tiểu cầu tăng. Cortisol nếu tiết quá nhiều sẽ gây ức chế miễn dịch.

Glucocorticoid tiết ra quá nhiều cũng gây ra một số tình trạng khác như rậm lông, da mỏng, vết thương lâu liền sẹo, tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể, ức chế trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (HPA)….

Cơ chế tác dụng chính của glucocorticoid nội sinh là thông qua receptor nhân. Các glucocorticoid nội sinh (cũng như ngoại sinh) đều không tan trong nước và cần có protein vận chuyển trong máu. Tuy nhiên khi đến tế bào đích, hormone này không liên kết với thụ thể trên bề mặt tế bào như nhiều hormone peptide khác, mà nó đi qua lớp phospholipid kép màng tế bào, sau đó mới liên kết với thụ thể trong bào tương. Tại đây, phức hợp liên kết hormone – thụ thể được hoạt hóa (dạng homodimer) và đi tới nhân tế bào, tích hợp vào nhiễm sắc thể. Khi đã liên kết với các vùng cụ thể xác định trên bộ gen, nó mới hoạt hóa hoặc ức chế các quá trình phiên mã, mà từ đó ảnh hưởng đến biểu hiện protein. Cơ chế này cần mất nhiều thời gian. Tuy vậy, các glucocorticoid cũng có cơ chế hoạt động trực tiếp không thông qua bộ gen (non-genomic). Điều này lý giải tại sao sử dụng các thuốc glucocorticoid vẫn đem lại tác dụng rất nhanh.

Các thuốc glucocorticoid

Các thuốc glucocorticoid về bản chất bắt chước cấu trúc của Cortisol nội sinh nhưng đã có những điều chỉnh thích hợp để tạo ra các tác dụng mong muốn.

Các thuốc glucocorticoid mà chúng ta thường sử dụng hiện nay thường được tổng hợp từ cholic acid hoặc các sapogenin trong thực vật.

Các tác dụng điển hình của thuốc glucocorticoid là: Chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch.

Chúng ta sẽ quan tâm đến cơ chế chống dị ứng là chủ yếu.

Bình thường, khi dị nguyên đi vào cơ thể, nó sẽ liên kết (gắn) với kháng thể IgE. Phức hợp kháng nguyên – kháng thể sẽ liên kết với bề mặt tế bào mast, hoạt hóa một enzyme có tên là phospholipase C. Đây là một enzyme đóng vai trò quan trọng trong phản ứng dị ứng, bởi nó xúc tác cho sự chuyển đổi phosphatidylinositol diphosphate thành diacylglycerol và inositol triphosphate. Hai chất này làm thay đổi tính thấm màng tế bào mast, gây vỡ tế bào và giải phóng hàng loạt các chất trung gian hóa học như Histamine, serotonin… Điều này gây ra phản ứng dị ứng.

Các thuốc glucocorticoid ngoại sinh cũng như glucocorticoid nội sinh ức chế enzyme phospholipase C, từ đó ngăn chặn sự giải phóng các chất trung gian hóa học ở giai đoạn sớm hơn nhiều so với các thuốc kháng Histamine H₁, đồng thời tác dụng chống dị ứng của glucocorticoid cũng mạnh hơn nhiều do nó ức chế giải phóng tất cả các chất trung gian hóa học, còn thuốc kháng Histamine H₁ chỉ làm giảm tác dụng của Histamine mà thôi.

Chỉ định lâm sàng

Glucocorticoid có nhiều chỉ định, nhưng chúng ta chỉ quan tâm đến các chỉ định liên quan đến chống dị ứng là chủ yếu.

Thuốc có tác dụng trên nhiều loại dị ứng. Với viêm mũi dị ứng (sốt cỏ khô), glucocorticoid xịt mũi là lựa chọn ưu tiên. Glucocorticoid không ưu tiên lựa chọn cho các trường hợp dị ứng nhẹ như mày đay, ngứa, phát ban… có liên quan đến vai trò chủ yếu của Histamine, thay vào đó, trong các trường hợp như thế thì thuốc khác Histamine H₁ sẽ là lựa chọn tốt hơn.

Các glucocorticoid dạng hít cũng được ưu tiên sử dụng nhiều trong hen phế quản và các bệnh lý phổi mạn tính (như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [COPD]). Trong các trường hợp này, chúng ta không chỉ tận dụng tác dụng chống dị ứng mà còn sử dụng cả tác dụng chống viêm của chúng.

Trong phản ứng phản vệ, mặc dù Adrenaline (Epinephrine) là thuốc đầu tay trong cấp cứu phản ứng phản vệ, nhưng các glucocorticoid cũng đóng một vai trò quan trọng không kém, đó là dự phòng sốc pha 2 trong phản ứng phản vệ.

Các trường hợp dị ứng nặng khác không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với các thuốc chống dị ứng thông thường (như thuốc kháng Histamine H₁), thì glucocorticoid chính là một lựa chọn thay thế tốt.

Sử dụng các glucocorticoid cần chú ý đến khái niệm liều tương đương được trình bày ở bảng dưới.

¹ Hoạt tính tương đối so với Hydrocortisone.

² Không còn được sử dụng trên thị trường Hoa Kỳ.

³ Triamcinolone acetonide: Tối đa 100.

Tác dụng không mong muốn

Đa phần các tác dụng của glucocorticoid ngoại sinh giống như Cortisol nội sinh, chỉ khác nhau ở mức độ. Vậy nên glucocorticoid cũng có gây ra nhiều tác dụng không mong muốn cực kỳ. Tuy nhiên, đa phần các tác dụng không mong muốn thường xảy ra khi dùng thuốc kéo dài và có sự lạm dụng thuốc. Dùng thuốc theo đúng chỉ định và dùng trong thời gian ngắn (nếu có thể) thường không gây ra tác dụng phụ gì đáng kể. Một số tác dụng không mong muốn có thể kể đến liên quan đến chính dược lực học của thuốc là:

• Rối loạn dung nạp glucose, đái tháo đường.
• Rối loạn lipid máu. Hội chứng giả Cushing.
• Phù, tăng huyết áp, hạ kali máu.
• Teo cơ chi, da mỏng, rạn da, vết thương lâu lành.
• Loãng xương, cường cận giáp thứ phát.
• Rối loạn tâm thần hưng hoặc trầm cảm. Thể hưng cảm thường gặp khi lạm dụng thuốc kéo dài, thể trầm cảm thường gặp khi ngừng thuốc.
• Tổn thương mắt: Mỏng võng mạc, đục thủy tinh thể, mù lòa (thường gặp với dạng dùng tại chỗ ở mắt).
• Ức chế miễn dịch, có thể gây nhiễm trùng thứ phát.
• Ức chế trục HPA. Ngừng thuốc đột ngột có thể gây suy thượng thận cấp.

Nguyên tắc chung khi sử dụng các glucocorticoid

Nhìn chung, có thể tổng hợp lại một số nguyên tắc chung liên quan đến glucocorticoid như sau:

• Ưu tiên các glucocorticoid có thời gian tác dụng ngắn và trung bình.
• Luôn sử dụng đường tại chỗ nếu có thể.
• Dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.
• Nên dùng theo chế độ liều 1 lần vào buổi sáng lúc 8 giờ (Nguyên nhân là do lúc này sự bài tiết Cortisol sinh lý là mạnh nhất nên nguy cơ feedback âm tính ức chế vùng dưới đồi và tuyến yên là thấp nhất). Nếu liều cao có thể chia ra 2 buổi sáng và chiều, với liều buổi sáng cao hơn (Viêm khớp dạng thấp có thể dùng thêm 1 liều sinh lý vào lúc 22 giờ để phòng các triệu chứng cứng khớp buổi sáng).
• Khi nguy cơ ức chế tuyến thượng thận là “có khả năng” hoặc “không chắc chắn” (do bác sĩ hoặc dược sĩ lâm sàng xác định), không được dừng thuốc đột ngột mà phải giảm liều từ từ trong thời gian dài theo hướng dẫn.
• Chế độ dùng thuốc cách ngày có thể hiệu quả hơn và giảm nguy cơ ức chế trục HPA cho bệnh nhân (trừ viêm khớp dạng thấp và hội chứng thận hư).
• Với bệnh nhân có nguy cơ loãng xương và gãy xương, dự phòng bằng bổ sung calci, vitamin D₃ và thuốc bisphosphonate (như Alendronate).
• Với bệnh nhân có sử dụng đồng thời với NSAIDs (thuốc chống viêm không steroid), bắt buộc phải sử dụng các biện pháp bảo vệ dạ dày như ức chế bài tiết acid (bằng thuốc ức chế bơm proton [PPIs] hoặc các thuốc kháng Histamine H₂), sử dụng thuốc bảo vệ niêm mạc như Misoprostol hoặc Sucralfate. Sử dụng glucocorticoid đơn độc không cần thiết phải bảo vệ dạ dày.