Sử dụng vi khuẩn và virus để chống ung thư

Biên soạn:

Nguyễn Thế Thịnh, Nguyễn Thanh Huyền, Nguyễn Thị Cẩm Trâm.

Hiệu đính: Tiến sĩ Nguyễn Thị Thanh Vân, Tiến sĩ – Dược sĩ Phạm Đức Hùng.

Trong nhiều thập kỷ, các nhà khoa học đã nghiên cứu và sử dụng vi sinh vật và virus trong các liệu pháp chẩn đoán và điều trị ung thư. Các liệu pháp này đã có những thành công vượt trội về mặt lâm sàng trong những năm gần đây. Vi khuẩn được sử dụng như các nanorobot sống để giải phóng thuốc chống tế bào ung thư hoặc hỗ trợ chẩn đoán hình ảnh. Trong khi đó, các virus đã được biến đổi và làm yếu có thể giúp tiêu diệt tế bào ung thư bằng liệu pháp ly giải khối u và bào chế vaccine chống ung thư.

Dùng nanorobot vi khuẩn để chẩn đoán và điều trị ung thư

Các nhà khoa học có thể điều khiển được hình dạng, kích thước và các thành phần của hạt nano để tăng cường khả năng nhắm đúng vào khối u, và xây dựng các hệ thống tân tiến sử dụng các chiến lược nhận biết đặc hiệu tế bào ung thư. Tuy nhiên, việc định hướng chính xác được vị trí khối u vẫn là mục tiêu theo đuổi của việc nghiên cứu và phát triển nanorobot (1).

Vẫn như thường lệ, trong tự nhiên hẳn đã có một giải pháp: vi khuẩn. Các vi sinh vật có thể bơi tự do trong các dịch lỏng, do sự quay lông hay roi theo kiểu xoắn ốc. Đây là một cơ chế di chuyển cực kỳ hiệu quả ở cấp độ này và đã truyền cảm hứng cho rất nhiều nhà nghiên cứu nanorobot để cố gắng mô phỏng lại cơ chế này. Ví dụ như, các nhà khoa học đã chế tạo ra các phao từ hình xoắn ốc có khả năng quay nhờ vào từ trường quay. Ngoài ra, các vi khuẩn có thể cảm nhận được các tín hiệu sinh học và tự điều chỉnh quỹ đạo của chúng cho phù hợp với các tính toán định sẵn.

Kết hợp việc sử dụng vi khuẩn cùng với các phương pháp cổ điển trong chế tạo robot và các kỹ thuật kiểm soát và điều hướng từ bên ngoài, các nhà nghiên cứu giờ đây có thể biến những ý tưởng tưởng như viển vông về nanorobot chống ung thư trở thành hiện thực, và robot đó là thực thể sống.

(a) “Quả bom” vi khuẩn.

Jeff Hasty thuộc đại học California, San Diego, hợp tác với Sangeeta Bhatia của MIT đã tạo ra chủng Salmonella enterica suy yếu để giải phóng đồng loạt liệu trình trị liệu điều trị ung thư khi lượng vi khuẩn đạt đến mật độ phù hợp, cho phép phân phối thuốc định kỳ trong các khối u của chuột. Hiệu quả phụ thuộc vào sự ly giải tại ngưỡng tối thiểu của quần thể, nghĩa là khi mật độ tế bào vi khuẩn đạt tới ngưỡng tối thiểu, chúng sẽ ly giải và giải phóng thuốc, trong khi đó, những vi khuẩn còn sống tiếp tục tăng sinh nhanh chóng để tiếp tục đạt ngưỡng tối thiểu để lặp lại chu kỳ.

(b) Mã hóa cấu trúc nano để hỗ trợ chẩn đoán hình ảnh

Mikhail Shapiro thuộc Đại học California, Berkeley cùng với các đồng nghiệp đã mã hóa các cấu trúc nano chứa khí trong các vi sinh vật, bao gồm cả vi khuẩn (bacteria) và vi khuẩn cổ (archaea). Những cấu trúc này, được tạo ra bởi các vi khuẩn, đóng vai trò là chất cản quang trong siêu âm hình ảnh, cho phép các nhà nghiên cứu hiển thị hóa đường đi của chúng trong cơ thể – điều này rất quan trọng trong chẩn đoán ung thư cũng như theo dõi tình trạng điều trị bằng cách cho phép các nhà nghiên cứu thấy được sự tích lũy của vi khuẩn trong các khối u theo thời gian. Gần đây, nhóm đã trình bày một phương pháp kết hợp khi mã hóa chỉ thị riêng biệt ở một trong hai vi khuẩn, E. coli và Salmonella, để định vị và phân biệt các vi sinh vật trong ruột và khối u của chuột.

(c) Điều hướng từ tính

Sylvain Martel và các đồng nghiệp tại Polytechnique Montréal đã gắn các nanoliposome chứa thuốc vào một chủng vi khuẩn có từ tính gọi là MC-1, được tiêm ở vị trí lân cận với các khối u ở chuột. Những vi khuẩn này sinh tổng hợp một cách tự nhiên các hạt nano từ tính bên trong màng của chúng, cho phép các nhà nghiên cứu có thể sử dụng từ trường để đưa vi khuẩn đến và vào trong các khối u, nơi chúng vận chuyển các liệu pháp hoặc đóng vai trò chất cản quang trong chẩn đoán hình ảnh.

(d) Chiếu ánh sáng vào các khối u

Di-Wei Zheng cùng các đồng nghiệp tại Đại học Vũ Hán, Trung Quốc đã sử dụng ánh sáng để tăng cường các hoạt động trao đổi chất ở E. coli bằng cách gắn lên bề mặt của chúng các vật liệu nano bán dẫn có khả năng phát ra các quang điện tử dưới bức xạ ánh sáng. Những chất này đã kích hoạt các phản ứng với các phân tử nitrat nội sinh của vi khuẩn, làm tăng sự hình thành và bài tiết các dạng chất gây độc của nitric oxide lên gấp 37 lần. Ở chuột thí nghiệm, phương pháp điều trị này đã làm giảm đến 80% sự phát triển của khối u.

Liệu pháp ly giải khối u bằng virus

Ly giải khối u bằng virus (OV) là một dạng liệu pháp miễn dịch sử dụng virus để gây nhiễm và tiêu diệt các tế bào ung thư. Virus là các phần tử có khả năng gây nhiễm hoặc xâm nhập vào tế bào, sau đó chúng sử dụng bộ máy di truyền của tế bào vật chủ để tạo ra các bản sao của chính chúng và lây lan dần sang các tế bào khỏe mạnh xung quanh. Sự lây nhiễm của một số virus có liên quan đến sự phát triển của một số bệnh ung thư, ví dụ như virus viêm gan B (HBV) và virus ung thư cổ tử cung (HPV). (Trong trường hợp nhiễm HPV và HBV, vaccine ung thư – một dạng liệu pháp miễn dịch khác – đã được chứng minh có khả năng ngăn ngừa lây nhiễm và bảo vệ cơ thể chống lại sự hình thành của các bệnh ung thư liên quan đến HPV và HBV.) Gần đây, các virus bắt đầu được sử dụng để tấn công vào các khối u đã hình thành. Những virus này – một số đã được biến đổi – được gọi là virus ly giải khối u, đại diện cho một cách thức tiếp cận đầy hứa hẹn để điều trị ung thư vì nhiều lý do (2):

1. Khả năng chống virus của các tế bào ung thư thường bị suy yếu khiến chúng dễ bị lây nhiễm hơn.
2. Những virus tự nhiên này có thể được biến đổi để tạo ra các đặc tính có lợi, bao gồm giảm tính lây nhiễm đến các tế bào khỏe mạnh và đóng vai trò như một chất mang đặc hiệu đối với khối u, giúp kích thích các đáp ứng miễn dịch một khi chúng đã nhiễm vào tế bào ung thư.
3. Một khi đã nhiễm, các virus ly giải khối u này sẽ khiến các tế bào ung thư bị vỡ – tế bào ung thư bị tiêu diệt và phóng thích ra các kháng nguyên. Các kháng nguyên này sẽ kích thích các đáp ứng miễn dịch giúp loại bỏ các tế bào khối u còn sót lại tại khu vực đó và bất kỳ nơi nào khác trong cơ thể.

Hầu hết các virus ly giải khối u có sẵn hiện nay đã được biến đổi gen để tăng cường tính kích thích đối với các tế bào ung thư và giảm sự gây hại đến các tế bào khỏe mạnh của vật chủ. Do đó, chúng có thể kích thích tạo ra môi trường tiền viêm bằng cách tăng cường giải phóng hoặc nhận diện các kháng nguyên, từ đó kích hoạt hệ miễn dịch chống lại khả năng tránh hệ miễn dịch của các tế bào ác tính. Thật vậy, virus ly giải khối u được dùng để kiểm soát và tận dụng các cơ chế dung nạp miễn dịch của các tế bào ung thư nhằm tăng sự lây nhiễm virus và tiêu diệt các tế bào không được bảo vệ bởi hệ miễn dịch. Từ đó tạo ra hiệu ứng domino trên lý thuyết, bao gồm sự truyền chuỗi virus giữa các tế bào ung thư và kích hoạt mạnh hơn đáp ứng miễn dịch (2).

Liệu pháp OV cis (bên trái) mã hóa một sản phẩm gen hoặc chất mang điều trị (xanh lá cây) trực tiếp trong cấu trúc của virus (xanh dương). Khi các tế bào ung thư bắt đầu nhiễm virus, các chất mang điều trị này sẽ được biểu hiện cục bộ với số lượng lớn trên bề mặt tế bào và sự phơi nhiễm hệ thống được hạn chế ở mức tối thiểu. Điều này có ưu điểm là tránh được độc tính toàn thân và giảm chi phí điều trị vì chỉ cần một liệu trình duy nhất (OV). Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là sự biểu hiện của chất mang điều trị sẽ gắn với thời gian nhân lên của virus bên trong tế bào ung thư. Nếu một liệu pháp đòi hỏi phải có sự biểu hiện của chất mang điều trị duy trì trong vài tháng, thì phương pháp này có thể chưa tối ưu. Thêm vào đó, nếu virus chỉ có thể được sử dụng bằng cách tiêm trực tiếp vào khối u (IT), chất mang điều trị sẽ không được biểu hiện tối ưu ở những tế bào ung thư rải rác. Liệu pháp OV trans có thể cần thiết nếu liệu pháp điều trị bổ sung là hóa trị, phân tư nhỏ hay xạ trị. Phương pháp này cũng có lợi trong trường hợp chất điều trị cần được điều chỉnh liều ngắn hoặc dài hơn thời gian tồn tại của virus trong khối u. Trong phương pháp trans, đồng thời sử dụng các liệu pháp điều trị làm tăng thêm chi phí. Và để đạt được liều điều trị hiệu quả bên trong khối u, cần phải tiêm vào cơ thể một lượng lớn chất điều trị cùng với các độc tính đi kèm.

Cơ chế điều hòa miễn dịch của liệu pháp ly giải khối u bằng virus

Tương tự như các liệu pháp miễn dịch khác, virus ly giải khối u có cơ chế hoạt động đa phương thức bao gồm cả tác động gây độc trực tiếp và gián tiếp lên các tế bào ung thư như tự phân hủy, kêu gọi các tế bào miễn dịch, phá hủy nguồn cung cấp máu và hỗ trợ các liệu pháp chống ung thư kèm theo khác (Hình 3) (3).

Cơ chế của vaccine trong liệu pháp ly giải khối u bằng virus

Khái niệm vaccine chống khối u đã tồn tại được một khoảng thời gian, tuy nhiên, các xem xét đánh giá cơ chế về cách mồi và kích hoạt hệ thống miễn dịch sao cho hiệu quả để chống lại các tế bào ung thư vẫn chưa đạt thành công quan trọng về mặt lâm sàng. Cơ chế sinh lý nền của quá trình này bao gồm sự điều hòa miễn dịch và sự tạo ra bộ nhớ miễn dịch cho tế bào tế thông qua việc giới thiệu các kháng nguyên một cách mạnh mẽ và đặc hiệu ở mô đích. Việc sử dụng virus để cung cấp kháng nguyên là có lợi vì vật liệu di truyền được mã hóa và bảo tồn tốt trong quá trình lây nhiễm và dịch mã sau đó. Các nghiên cứu bổ sung trên động vật và các thử nghiệm sớm ở người đã chỉ ra rằng, virus ly giải khối u có thể tạo ra kháng thể thông qua trung gian miễn dịch, phụ thuộc bổ thể, gây độc tế bào đặc hiệu đối với các tế bào ung thư. Kết quả của quá trình này bao gồm việc kích hoạt sự tự thực bào hoặc chu trình chết tế bào theo chương trình, tập hợp các tế bào lympho và thực bào, và tổn thương trực tiếp gây ra bởi các cytokine gây viêm. Điều này trước đây đã được mô tả là tạo ra một “cơn bão miễn dịch” bên trong khối u để tăng cường khả năng nhận diện kháng nguyên, từ đó có thể loại bỏ khối u và tạo điều kiện cho các liệu pháp bổ trợ (Hình 4). Hơn nữa, về mặt lý thuyết, phương pháp này có thể được kiểm soát và điều chỉnh để nhắm đến các tế bào ung thư thông qua biến đổi gen. Do đó, virus ly giải khối u có thể được sử dụng như một loại vaccine chống ung thư hiệu quả (3).

Các lựa chọn điều trị cho liệu pháp virus ly giải khối u

Hiện tại chỉ có một liệu pháp sử dụng virus ly giải khối u được chấp thuận bởi FDA để điều trị ung thư: T-VEC (Imlygic®): một loại virus herpes simplex (HSV) đã được biến đổi, có thể lây nhiễm vào các tế bào ung thư và thúc đẩy sự phá hủy các tế bào này, virus này được chấp thuận cho một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc ung thư da (4).

Tác dụng không mong muốn.

Các tác dụng không mong muốn có thể khác nhau tùy theo loại virus ly giải khối u được sử dụng – mục tiêu chính xác của virus đó, vị trí và loại ung thư cũng như sức khỏe tổng thể của bệnh nhân. Do khả năng lây nhiễm vào các tế bào khỏe mạnh cũng như kích thích các hoạt động miễn dịch tổng thể, đôi khi virus ly giải khối u có thể khiến hệ thống miễn dịch tấn công vào các tế bào khỏe mạnh và việc sử dụng chúng có thể mang đến nguy cơ nhiễm trùng. Bệnh nhân phải luôn tham khảo ý kiến của bác sĩ và các chuyên gia trong nhóm điều trị để hiểu rõ và đầy đủ hơn về các rủi ro tiềm ẩn, các tác dụng không mong muốn liên quan đến từng loại virus ly giải khối u cụ thể.

Các tác dụng không mong muốn phổ biến liên quan đến virus ly giải khối u đang được chấp thuận hiện tại có thể bao gồm: ớn lạnh, mệt mỏi, triệu chứng giống cúm, đau tại chỗ tiêm, buồn nôn và sốt (4).

Các ứng dụng sử dụng vi khuẩn và virus chống ung thư nêu trên đưa chúng ta đến gần hơn việc sản xuất ra những robot tí hon có thể tìm và diệt các loại tế bào ung thư khác nhau. Tuy nhiên, các liệu pháp này cần có nhiều nghiên cứu lâm sàng hơn và nghiên cứu kết hợp với các liệu pháp điều trị truyền thống khác.

Chuyên mục: Công nghệ, Nghiên cứu.

Thẻ: ung thư, vi khuẩn, virus ly giải, liệu pháp miễn dịch, nanorobot.

Tài liệu tham khảo:

1. Schuerle S, Danino T. “Bacteria as Living Microrobots to Fight Cancer”, The Scientist, đường dẫn “https://www.the-scientist.com/features/bacteria-as-living-microrobots-to-fight-cancer-67305”.

2. Martin NS, Bell JC. “Oncolytic virus combination therapy: killing one bird with two stones.” Molecular Therapy 26.6 (2018): 1414-1422.

3. Raja J và cộng sự. “Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology.” Journal for immunotherapy of cancer 6.1 (2018): 140.

4. John C. Bell “How Oncolytic Virus Therapy is Changing Cancer Treatment”, Cancer Research Institute, đường dẫn “https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/treatment-types/oncolytic-virus-therapy”