Sử dụng rượu ở bệnh nhân mắc bệnh lý gan mạn tính

Bài viết Sử dụng rượu ở bệnh nhân mắc bệnh lý gan mạn tính được bác sĩ Nguyễn Thành Luân – ICU bệnh viện Hoàn Mỹ Cửu Long dịch từ bài báo gốc  Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease trên tạp chí The New England Journal of Medicine.

Việc lạm dụng rượu đứng hàng thứ 7 về nguy cơ của tử vong và gánh nặng về bệnh tật và chấn thương trên toàn cầu.[1] Sử dụng rượu chiếm 6.8% tử vong chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới và 2.2% ở phụ nữ, có ảnh hưởng không cân xứng đối với người trẻ. [1] Tổng chi phí liên quan đến việc sử dụng rượu chiếm hơn 1% tổng sản phẩm quốc gia ở các nước có thu nhập cao và trung bình, với chi phí gây nguy hại xã hội (ví dụ: bạo lực và tai nạn giao thông) cao hơn nhiều so với chi phí y tế. [2] Trong ngắn hạn, ngoại trừ thuốc lá, rượu chiếm gánh nặng bệnh tật cao hơn bất kỳ loại thuốc nào khác.[3] Trong tổng quan này, chúng tôi thảo luận về ảnh hưởng của việc sử dụng rượu lên nhiều dạng bệnh gan khác nhau, cũng như đánh giá và điều trị việc sử dụng rượu ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính.

Bệnh gan do rượu

Sử dụng rượu là nguyên nhân chính gây ra bệnh gan có thể phòng ngừa được trên toàn thế giới, và bệnh gan do rượu là bệnh nội khoa mạn tính chính liên quan đến rượu. [4,5] Trên toàn cầu, mức tiêu thụ rượu bình quân đầu người tương quan chặt chẽ với tỷ lệ tử vong do xơ gan.[6] Bệnh gan do rượu và do virus viêm gan không liên quan lẫn nhau; tuy nhiên, sự thật là với sự xuất hiện của các thuốc kháng virus có tác dụng trực tiếp đối với virus viêm gan C (HCV) mạn tính, [7] thì rượu sẽ một lần nữa trở thành tác nhân nổi bật nhất của bệnh gan trên toàn thế giới. Bệnh gan do rượu là nguyên nhân hàng đầu của việc ghép gan ở châu Âu4 và là nguyên nhân thứ hai dẫn đến ghép gan ở Mỹ, sau bệnh gan do HCV. [8]

Bệnh gan do rượu bao gồm một số thay đổi mô bệnh học, từ gan nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ do rượu, xơ hóa gan tiến triển (thường bắt đầu ở vùng quanh tĩnh mạch của thùy gan), xơ gan và ung thư gan.[8] Thay vì là từng giai đoạn riêng biệt của bệnh, những đặc điểm này lại cùng tồn tại trong cùng một người.8 Một khi viêm gan nhiễm mỡ được thiết lập, tổn thương gan không thể đảo ngược hoàn toàn với kiêng rượu, nhưng kiêng rượu có thể cải thiện tăng áp tĩnh mạch cửa.[8] Viêm gan cấp tính do rượu là một biến chứng nghiêm trọng có thể xảy ra tại bất kỳ thời điểm nào trong diễn tiến của bệnh gan do rượu và có liên quan đến suy gan và tử vong ngắn hạn cao tới 40%.[9]

Bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu thì trái ngược với những người mắc các dạng bệnh gan khác, thường có ít nhất một lịch sử 20 năm sử dụng rượu thường xuyên trên ngưỡng 20g rượu nguyên chất mỗi ngày đối với phụ nữ và 30g đối với nam giới.[4,6] Trong phần lớn những người gần như uống hơn 60g mỗi ngày (tức là, khoảng bốn lần thức uống tiêu chuẩn, với một thức uống tiêu chuẩn ([tức là, 12 oz bia, 5 oz rượu vang, hoặc 1.5 oz của rượu 40 độ], [1 oz = 29.57 mL], có chứa khoảng 14g rượu) trong ít nhất 2 năm thì gan nhiễm mỡ sẽ phát triển10 mà có thể đảo ngược bằng việc thôi uống rượu. Mặc dù xơ gan sẽ không phát triển ở tất cả các bệnh nhân uống rượu trên ngưỡng đó,[6] nhưng mức tiêu thụ cao hơn có liên quan với các dạng bệnh gan tiến triển hơn.[8,11] Đường cong đáp ứng liều đại diện cho mức độ uống rượu và sự xuất hiện của bệnh gan là theo cấp số nhân, với nguy cơ mắc bệnh gan cao hơn đáng kể ở phụ nữ uống 2-3 ly mỗi ngày và đàn ông uống 3-4 ly mỗi ngày so với những người không uống rượu.[6,8,11]

Một số tác giả đã nghiên cứu mối liên quan giữa tiền sử uống rượu suốt đời và sự xuất hiện của bệnh gan do rượu.[12,13] Không phải tất cả những người uống rượu đều dẫn đến bệnh gan do rượu. Trong một nghiên cứu từ Đan Mạch, uống rượu hàng ngày có liên quan với tăng nguy cơ xơ gan do rượu.[14] Trong một nghiên cứu ở Anh Quốc, bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu có nhiều khả năng có thói quen uống nhiều rượu (hàng ngày hoặc gần như hàng ngày) hơn so với uống rượu nhiều nhưng không liên tục.[12] Một nghiên cứu gần đây ở Iceland cho thấy kết quả tương tự ở phụ nữ mắc chứng rối loạn sử dụng rượu nhưng lại cho thấy nam giới có nhiều cuộc hẹn uống rượu quá say hơn phụ nữ. [13] Ảnh hưởng của việc uống rượu quá say, ngày càng trở nên phổ biến hơn ở thiếu niên và thanh niên trên toàn thế giới, [15] lên sự phát triển và mức độ nghiêm trọng của bệnh gan do rượu đã nhận được rất ít sự chú ý trong y văn. [4,16] Tầng suất uống rượu quá say cao hơn dường như có liên quan đến nguy cơ bệnh gan cao hơn, độc lập với lượng rượu uống trung bình, ảnh hưởng rõ ràng hơn ở những bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa so với những người không có hội chứng này.[17]

Rượu là một chất độc gan

Mối quan hệ nhân quả giữa việc uống rượu và bệnh gan do rượu đã được ghi nhận rõ ràng,[8] xơ gan phát triển chỉ trong 10-20% người uống rượu quá nhiều.[18] Mặc dù uống rượu là một yếu tố chính trong sự phát triển của bệnh gan, nhưng một số yếu tố đồng mắc tạo điều kiện cho tổn thương gan.[19]

Các tình trạng khác, bao gồm nhiễm HCV, đái tháo đường và béo phì là những tình trạng cùng tồn tại thường gặp liên quan với tiến triển xơ hóa nhanh hơn.[8] Ngoài ra, các yếu tố di truyền, chẳng hạn như đột biến ở patatin-like phospholipase domain–containing 3 (PNLAP3) và transmem-brane 6 superfamily member 2 (TM6SF2), là yếu tố mở đường cho sự phát triển của bệnh gan do rượu.[20]

Uống rượu thúc đẩy tích lũy acetaldehyde và các gốc oxy phản ứng khác trong gan, một quá trình liên quan đến stress oxy hóa, làm suy giảm chuyển hóa tế bào gan và chết tế bào.[21] Uống rượu cũng thúc đẩy sự phát triển của vi khuẩn gram âm đường ruột và tăng tính thấm của ruột, hậu quả là làm tăng nồng độ lipopoly- saccharide, còn được gọi là nội độc tố, trong máu ngoại vi.[22] Một lượng dư thừa lipopolysaccharide đến gan có thể kích hoạt các tế bào Kupffer, do đó tổng hợp các gốc tự do và các cytokine viêm dẫn đến sự khởi đầu của viêm hoại tử và biến đổi xơ hóa trong gan.[23] Nội độc tố cũng hoạt hóa các tế bào gan hình sao yên lặng, là tế bào bị xơ hóa chính của gan tổn thương, qua đó kích thích sự bài tiết của các cytokine tiền viêm và sự khởi đầu và tiến triển của xơ hóa gan.[24] Những thay đổi bệnh học liên quan đến bệnh gan do rượu được mô tả trong Hình 1.

Tổn thương gan do rượu được đặc trưng bởi stress oxy hóa, dẫn đến peroxide hóa lipid và nhiễm mỡ, tăng lắng đọng sắt, tổn thương tế bào gan và chết tế bào dẫn đến việc giải phóng các mẫu phân tử gây hại (DAMP). Những đặc điểm này có liên quan đến tình trạng viêm gan, kích hoạt tế bào Kupffer và tế bào hình sao, những thay đổi trong quá trình tái tạo gan, và xơ hóa gan tiến triển. Ngoài ra, việc sử dụng rượu thúc đẩy sự thay đổi về thành phần vi sinh vật, tăng tính thấm của ruột, và dịch chuyển các sản phẩm của vi khuẩn (các nội độc tố và các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh [PAMP]) cũng kích hoạt tế bào Kupffer, với việc giải phóng các cytokine viêm thêm nữa làm gia tăng tình trạng viêm gan và quá trình xơ hóa. LPS: lipopolysaccharide.

Ảnh hưởng của sử dụng rượu

Ảnh hưởng của việc sử dụng rượu ở những bệnh nhân mắc bệnh gan là đa chiều. Hình 2 tóm tắt những ảnh hưởng của việc uống rượu trên bốn dạng bệnh gan thường gặp nhất được nêu dưới đây.

Bệnh gan do Virus viêm gan C (HCV)

Trớ trêu là người lớn bị nhiễm HCV có khuynh hướng uống nhiều rượu hơn những người không nhiễm. [25] Người lớn nhiễm HCV thường xuyên uống nhiều hơn một ly rượu mỗi ngày, nhiều gấp đôi so với người không nhiễm HCV (35% vs 14%) và đối với việc thường xuyên uống hơn ba ly rượu mỗi ngày thì gấp gần 8 lần (19% vs 2%).[26]

Sử dụng rượu có liên quan đến nhiễm HCV dai dẳng hơn và tổn thương gan rộng hơn không sử dụng rượu, vì tương tác giữa việc sử dụng rượu và HCV ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch, độc tính tế bào và stress oxy hóa.[27] Ngoài ra, việc sử dụng rượu có thể ảnh hưởng đến việc sao chép của virus HCV ở các một số phân nhóm bệnh nhân.[28] Không có mức độ an toàn của việc sử dụng rượu được xác định cho bệnh nhân bị HCV, và ngay cả những người uống rượu vừa phải có thể bị xơ gan tiến triển.[27] Một phân tích gộp cho thấy nguy cơ tương đối của tiến triển đến xơ gan hoặc bệnh gan mất bù là cao hơn 2.3 lần ở những bệnh nhân bị HCV có uống rượu so với nguy cơ ở những người bị HCV không uống rượu.[29]

Nhiễm HCV ở những bệnh nhân bị rối loạn sử dụng rượu có liên quan đến kết cục xấu hơn, chẳng hạn như nằm viện lâu hơn và tỷ lệ tử vong nội viện cao hơn ở bệnh nhân rối loạn sử dụng rượu mà không bị nhiễm HCV.[30] Mối liên quan này có thể được giải thích một phần bởi sự khác biệt của nhóm có các tình trạng đồng mắc hoặc hành vi liên quan đến sự sống còn kém; tuy nhiên, ngay cả trong các nghiên cứu đã tính toán các yếu tố đó, nhiễm HCV ở bệnh nhân rối loạn sử dụng rượu có liên quan đến sự gia tăng tử vong mọi nguyên nhân và tử vong do gan.[31] Ở bệnh nhân rối loạn sử dụng rượu được nhập viện để giải độc, tử vong cao hơn nếu bệnh nhân bị nhiễm HCV so với không nhiễm, đặc biệt ở những bệnh nhân trẻ và bệnh nhân nhiễm HIV.[32] Trong thời kỳ điều trị kháng virus dựa trên interferon cho nhiễm HCV, việc uống rượu có liên quan với tỷ lệ thấp hơn của đáp ứng về virus học kéo dài, chủ yếu là do tuân thủ thuốc thấp hơn.[27] Trong thời kỳ thuốc kháng virus tác động trực tiếp, sử dụng rượu vẫn là một yếu tố chính góp phần cho xơ gan mất bù ở bệnh nhân nhiễm HCV, [33,34] nhưng nó không làm giảm khả năng ức chế virus kéo dài.[7] Không cần phải kiêng rượu để điều trị, và việc sử dụng rượu liên tục không phải là chống chỉ định để điều trị; tuy nhiên, tốt nhất nên khuyên bệnh nhân ngừng sử dụng rượu nếu họ dự định trải qua liệu pháp kháng virus để điều trị nhiễm HCV.

Bệnh gan do Virus viêm gan B (HBV)

Sử dụng rượu làm tăng sự nhân lên của virus viêm gan B ở chuột, làm tăng nồng độ kháng nguyên bề mặt HBV ở người, và làm chậm sự thanh thải HBV.[35] Sử dụng rượu có liên quan đến tăng nguy cơ tiến triển xơ gan và sự xuất hiện của ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân xơ gan do HBV.[36] Tương ứng, sự hiện diện của nhiễm HBV có liên quan đến sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan và tử vong liên quan đến các vấn đề của gan ở những bệnh nhân bị bệnh gan do rượu.[37] Một nghiên cứu cắt ngang ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính cho thấy tỷ lệ xơ hóa tiến triển ở những người được báo cáo uống 1 đến 20 g rượu mỗi ngày cũng tương tự như tỷ lệ ở người kiêng rượu,[38] vì vậy uống rượu nên được giữ ở mức tối thiểu ở bệnh nhân nhiễm HBV.[39]

Bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu

Bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu là hậu quả chính của bệnh béo phì và hội chứng chuyển hóa. Ở Bắc Bán Cầu, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là một trong những nguyên nhân hàng đầu của ghép gan vì tỉ lệ mắc cao của vấn đề lâm sàng này.[40] Khả năng kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường [41] và gan nhiễm mỡ [42] ở bệnh nhân béo phì uống nhiều rượu là cao hơn đáng kể ở bệnh nhân không béo phì. Một số, không phải tất cả, các nghiên cứu quan sát cho thấy tác động thuận lợi lên kết cục tim mạch của việc uống rượu ít hoặc vừa phải ở bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.[43] Hiên tại không có hướng dẫn khuyên bệnh nhân mắc bệnh gan không do rượu sử dụng rượu như thế nào, nhưng kiêng rượu nên là mục tiêu, vì uống rượu nhiều hoặc thậm chí uống ít hoặc vừa phải ở những người mắc hội chứng chuyển hóa,[44] có liên quan đến việc gia tăng tiến triển xơ hóa gan.[43]

Chứng nhiễm sắt di truyền

Uống rượu có liên quan đến gia tăng quá tải sắt và sự tiến triển nhanh hơn đến xơ gan ở những bệnh nhân mắc chứng thừa sắt di truyền. Tình trạng này được đặc trưng bởi sự hấp thụ sắt tăng lên, tạo ra các loại phản ứng oxy và gây peroxide hóa màng tế bào, làm tổn thương tế bào và tổn thương gan. [45] Rượu có tác động thêm lên tổn thương gan; trong một nghiên cứu mà tuổi được kiểm soát, 61% bệnh nhân mắc chứng thừa sắt uống hơn 60g rượu mỗi ngày bị xơ hóa nặng hoặc xơ gan so với 7% số người uống ít hơn.[46]

Suy gan cấp trên nền mạn tính

Sử dụng rượu là một trong những tác nhân phổ biến nhất gây mất bù cấp ở những người mắc bệnh gan mạn tính, được gọi là suy gan cấp trên nền mạn và có liên quan đến suy cơ quan và tử vong ngắn hạn.[47] Tuy nhiên, suy gan cấp trên nền mạn do rượu có tiên lượng tốt hơn so với suy gan do nhiễm trùng hoặc chảy máu tiêu hóa trên. [48]

Thông tin về ảnh hưởng của việc uống rượu lên các dạng ít phổ biến hơn của bệnh gan (ví dụ, bệnh Wilson, bệnh gan tự miễn và không rõ nguồn gốc) là rất hiếm, nhưng việc sử dụng rượu, mà nó là một độc tố gan ở những bệnh nhân có nguyên nhân khác của bệnh gan mạn, dường như không được cảnh báo. Ngoài ra, rượu có thể là một yếu tố không được nhận ra trong đợt cấp của các dạng bệnh gan này.[39]

Đánh giá việc sử dụng rượu

Đánh giá việc sử dụng rượu là việc làm thích hợp cho bất kỳ người nào bị bệnh gan, do nguy cơ nhiễm độc gan liên quan đến rượu gia tăng. Xét nghiệm xác định các rối loạn sử dụng rượu (AUDIT) là một công cụ có giá trị để xác định vấn đề này ở bệnh nhân.[49] Điều này được khuyến cáo bởi cả hướng dẫn của Mỹ và Châu Âu, [4,8] nhưng có thể khó sử dụng trong một bối cảnh lâm sàng vì độ dài của nó, trừ khi nó được chuẩn bị trước chuyến khám lâm sàng. Có một phiên bản ngắn hơn (AUDIT-C),[50] là một lựa chọn khác. Ngoài ra, Công cụ sàng lọc câu hỏi đơn về nghiện rượu và lạm dụng rượu đã được xác nhận để sàng lọc việc sử dụng rượu không lành mạnh (tức là, sự phân bố từ việc sử dụng khi có dịp đến rối loạn sử dụng rượu) trong bối cảnh chăm sóc ban đầu.[51] Câu hỏi đặt ra là, “Đã bao nhiêu lần trong năm qua bạn có X hoặc nhiều lần uống rượu trong một ngày?”, Trong đó X là 5 đối với nam và 4 đối với phụ nữ, và câu trả lời là một hoặc nhiều hơn được coi là “dương” và đáng được đánh giá thêm.

Trong thực tế, không có ngưỡng an toàn được xác định của việc sử dụng rượu cho bệnh nhân mắc bệnh gan mạn, đặc biệt là những người bị nhiễm HCV, béo phì, hoặc hội chứng chuyển hóa. Nếu một ngưỡng tồn tại, nó có thể là rất thấp, và thậm chí việc sử dụng rượu mà không đạt đến phạm vi nguy hiểm cũng có thể gây bất lợi.[29,39] Việc kiêng rượu cải thiện kết cục lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn và có liên quan đến lợi ích sống còn ngay cả sau khi phát triển xơ gan.[52] Vì vậy, kiêng rượu hoàn toàn là mục tiêu lâm sàng cho những bệnh nhân bị rối loạn sử dụng rượu và bệnh gan, đặc biệt là những người mà xơ gan đã phát triển.[4]

Điều trị hội chứng cai rượu

Bệnh nhân rối loạn sử dụng rượu có nguy cơ bị hội chứng cai rượu sau khi ngưng hoặc giảm uống rượu mạnh thường xuyên.[4] Nền tảng điều trị hội chứng cai rượu là việc sử dụng các benzodiazepine [53,54] (Bảng 1). Các benzodiazepine tác dụng dài (như diazepam và chlordiazepoxide) bảo vệ chống co giật và mê sảng, nhưng benzodiazipine tác dụng ngắn và trung bình (như lorazepam and oxazepam), có lẽ có hiệu quả tương tự như các benzodiazepine tác dụng dài, an toàn hơn cho bệnh nhân có chức năng gan tổng hợp kém, vì các thuốc này có liên quan đến việc giảm nguy cơ độc tính do tích lũy thuốc như là kết quả của quá trình dị hóa của gan chậm. [54] Các chất chuyển hóa của lorazepam bị loại bỏ bởi thận chứ không phải gan, làm cho thuốc đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mạn. Như một liệu pháp bậc hai, phenobarbital có thể được sử dụng để điều trị cai rượu, nhưng nó không được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh gan.[54] Đối với việc cai rượu không biến chứng, carbamazepine và oxcarbazepine có thể giúp giảm nhẹ các triệu chứng, nhưng bằng chứng về việc sử dụng chúng có chất lượng thấp hơn đối với các benzodiazepine.[ 4,54]

Vì benzodiazepine có thể thúc đẩy và làm nặng thêm bệnh não gan, nên các loại thuốc khác như baclofen, clonidine (có thể giúp cải thiện nhịp tim nhanh và tăng huyết áp liên quan đến hội chứng cai rượu), gabapentin, và topiramate được đề xuất như là thuốc thay thế ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mạn,[54] nhưng chất lượng dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng chúng vẫn còn kém.[55] Sử dụng rượu cho mục đích điều trị không có cơ sở thực tế trong điều trị hội chứng cai rượu.

* Một liều ban đầu bất kể triệu chứng có thể được xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (tức là, những người trước đó có động kinh hoặc nhiều lần cai nghiện rượu). † Khi các triệu chứng bệnh nhân của bệnh nhân là tối thiểu, hãy cân nhắc giảm liều dần để tránh nghiện benzodiazepine.

Phòng chống tái nghiện và khuyến khích kiêng rượu liệu pháp không dùng thuốc

Ở những bệnh nhân mắc bệnh gan, có thể sử dụng can thiệp ngắn và phỏng vấn tạo động lực (bao gồm tư vấn không đối chiếu bởi bác sĩ lâm sàng để khuyến khích các lựa chọn phù hợp với mục tiêu lâu dài của bệnh nhân) để giảm sử dụng rượu ở những người không đủ điều kiện chẩn đoán rối loạn sử dụng rượu.[56] Ngoài ra, thông tin phản hồi về kết quả xét nghiệm gan bất thường có liên quan đến việc giảm sử dụng rượu ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh gan mạn tính.[57]

Một đánh giá có hệ thống gần đây ủng hộ việc sử dụng liệu pháp hành vi nhận thức và liệu pháp tăng cường động lực như là các biện pháp can thiệp tâm lý xã hội hiệu quả có thể được thực hiện kết hợp với liệu pháp dược lý và chăm sóc y khoa toàn diện. [58] Dữ liệu hỗ trợ sử dụng quản lý liên tục [58] – hoặc các hình thức điều trị chuyên sâu hơn, như như quản lý chăm sóc mạn tính hoặc chăm sóc hợp tác [59,60] – vẫn chưa có kết luận. Ngoài ra, dữ liệu ít ỏi liên quan đến sự kết hợp giữa điều trị dược lý và không dùng thuốc đối với rối loạn sử dụng rượu ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn làm hạn chế các khuyến cáo dựa trên bằng chứng từ việc suy luận từ các khuyến cáo của những người không mắc bệnh gan. Một số chiến lược không dùng thuốc trong phòng ngừa tái phát có thể được thực hiện trong chăm sóc ban đầu. [61] Chúng bao gồm thiết lập mối quan hệ hỗ trợ bác sĩ-bệnh nhân; lên lịch thăm khám theo dõi thường xuyên; huy động sự hỗ trợ của gia đình; đề nghị tham gia vào các chương trình 12 bước; xây dựng kế hoạch nhận biết, đối phó và quản lý tái phát sớm; tạo điều kiện thay đổi lối sống tích cực; và điều trị các vấn đề cùng tồn tại có thể kích hoạt tái phát.[61]

Liệu pháp dược lý

Ba loại thuốc (naltrexone, disulfiram, và acamprosate) đã được FDA phê duyệt để điều trị rối loạn sử dụng rượu [56] (Bảng 2) và một loại thuốc mới hơn (nalmefene) đã được phê duyệt ở nhiều nước Châu Âu để làm giảm tiêu thụ rượu.[62] Tuy nhiên, một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của các thuốc này chống lại rối loạn sử dụng rượu ở bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển, và hầu hết các khuyến cáo đều dựa trên nghiên cứu liên quan đến bệnh nhân không mắc bệnh gan rõ ràng. [63] Nói chung, bệnh nhân mắc các dạng bệnh gan tối thiểu hoặc nhẹ có thể được điều trị bằng bất kỳ loại thuốc nào được phê duyệt, nhưng cần thận trọng khi sử dụng disulfiram và naltrexone ở những bệnh nhân bị xơ gan, đặc biệt là nếu bệnh nhân bị mất bù hoặc nếu bệnh nhân có các đặc điểm gợi ý rối loạn chức năng tổng hợp của gan.

Disulfiram ức chế hoạt động của acetaldehyde dehydrogenase, do đó kích thích hội chứng acetaldehyde (đỏ bừng mặt, buồn nôn, nôn, nhịp tim nhanh, và hạ huyết áp) khi disulfiram được sử dụng chung với rượu.[64] Disulfiram đã được phê duyệt để thúc đẩy kiêng rượu từ những năm 1950, vì nó có tiềm năng như một biện pháp ngăn chặn tiêu thụ rượu. Các nghiên cứu nhãn mở đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn, nhưng bằng chứng về hiệu quả của nó là không đồng nhất trong các thử nghiệm lâm sàng.[54] Một phân tích gộp đánh giá các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được công bố đến năm 2011 cho thấy chỉ có 6 trong số 11 thử nghiệm chứng minh tác dụng đáng kể của disulfiram lên việc kiêng rượu. [65] Điều trị bằng disulfiram hiệu quả hơn ở những bệnh nhân cam kết duy trì kiêng rượu và khi được cung cấp cách thức theo dõi, vì thất bại trong điều trị đã được cho là do quyết định ngừng thuốc của bệnh nhân để có thể bắt đầu lại việc sử dụng rượu.[64] Điều trị nên được thực hiện trong ít nhất 3 tháng và không có gì lạ khi duy trì điều trị trong một năm hoặc hơn Bảng 2. [54] Việc sử dụng disulfiram bị chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan, đặc biệt ở những người bị rối loạn chức năng tổng hợp, vì suy gan dẫn đến tử vong hoặc ghép gan đã được báo cáo.[66] Độc tính gan cũng xảy ra ở những bệnh nhân không có vấn đề về gan trước đó, vì vậy việc theo dõi men gan trong quá trình điều trị được khuyến cáo rất cao. [67]

a FDA biểu thị Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm. b Ở những bệnh nhân nặng dưới 60 kg, liều acamprosate được khuyến cáo là 333 mg bốn lần một ngày (hai viên 333 mg với bữa ăn sáng, một với bữa trưa, và một với bữa tối). c Các nghiên cứu về hiệu quả của baclofen đã có kết quả khác nhau. d Gabapentin có thể gây nghiện. e Độc tính gan đã được báo cáo khi sử dụng ondansetron. f Các tác dụng phụ của topiramate có thể giống các triệu chứng của bệnh não gan.

Naltrexone là một chất đối kháng thụ thể mu-opioid và kappa-opioid làm giảm giải phóng dopamine liên quan đến rượu trong nhân Accumbens ở não và làm giảm cảm giác sảng khoái, do đó làm cho bệnh nhân có ít động lực hơn để uống rượu. Bằng chứng không đồng nhất xung quanh các dấu hiệu tiên đoán đáp ứng thuận lợi với việc điều trị bằng naltrexone, chẳng hạn như quan hệ tình dục nam, tiền sử gia đình dương có người nghiện rượu, mức độ thèm rượu cao và tính đa hình của gen thụ thể opioid OPRM1.[69] Trong các thử nghiệm lâm sàng, sử dụng naltrexone có liên quan đến tỷ lệ tái sử dụng rượu thấp hơn so với giả dược và tỷ lệ kiêng rượu cao hơn.[70] Điều trị ít nhất 4 tháng được chỉ định, với theo dõi hàng tháng trong một năm.[71] Nhiễm độc gan là hiếm với việc sử dụng naltrexone theo liều khuyến cáo, nhưng nồng độ men gan tăng là không phải hiếm gặp. [71] Sử dụng naltrexone chính thức bị chống chỉ định ở bệnh nhân viêm gan cấp hoặc suy gan và nên thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có bệnh gan hoạt động (tức là những bệnh nhân có nồng độ men gan lớn hơn giới hạn trên của mức bình thường), vì liều cao của thuốc này (≥100 mg mỗi ngày) có thể gây ra nồng độ men gan cao hơn năm lần so với giới hạn trên bình thường và khoảng phân biệt giữa liều an toàn rõ ràng và liều gây tổn thương gan dường như là nhỏ.[63,72] Vì nguy cơ tụ máu tại chỗ tiêm, không nên tiêm naltrexone cho bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển có số lượng tiểu cầu thấp hoặc thời gian prothrombin kéo dài. Ngoài ra, việc sử dụng naltrexone cho rối loạn sử dụng rượu bị chống chỉ định ở những bệnh nhân đồng thời bị rối loạn sử dụng opioid đang điều trị bằng thuốc chủ vận mu-opioid như methadone hoặc buprenorphine.

Acamprosate được cho là hoạt động như một chất đối kháng thụ thể N-methyl- D-aspartate và một chất điều biến thụ thể acid-aminobutyric (GABA) loại A73 và làm giảm các triệu chứng kiêng rượu kéo dài. Kết quả trong các thử nghiệm lâm sàng là không đồng nhất, [74] nhưng dữ liệu phân tích gộp cho thấy acamprosate làm giảm uống rượu trong dạng rối loạn sử dụng rượu mức độ nhẹ đến trung bình [75] và có thể được sử dụng một cách an toàn ở những bệnh nhân đang điều trị opioid. Nó có thể được coi là an toàn, nhưng chưa được thử nghiệm chính thức ở những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển.[63] Liều dùng của acamprosate nên được điều chỉnh ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, và việc sử dụng thuốc này bị chống chỉ định khi độ thanh thải creatinine dưới 30 mL/phút. [54] Ngoài ra, sử dụng lâu dài acamprosate có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh não do sự đối kháng của thuốc với thụ thể glutamate.[63]

Nalmefene là một chất đối kháng thụ thể mu-opioid và delta-opioid và là một chất chủ vận một phần thụ thể kappa-opioid đã được phê duyệt ở châu Âu để làm giảm việc uống rượu mạnh. [62] Nalmefene có thời gian bán hủy dài hơn naltrexone và không có bằng chứng về độc tính gan liên quan đến nalmefene,[63] nhưng nhiều câu hỏi đã được đặt ra về hiệu quả tổng thể của nó.[76] Hai cảnh báo sau đây đáng chú ý về việc sử dụng nalmefene ở những người mắc bệnh gan: không có dữ liệu liên quan đến bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển và kiêng rượu – và không chỉ là giảm tiêu thụ rượu, đó là sử dụng theo xu hướng của nalmefene – là mục tiêu điều trị được ưu tiên cho bệnh nhân mắc bệnh gan.[8]

Baclofen là thuốc đối kháng thụ thể GABA loại B chọn lọc được sử dụng để kiểm soát sự co cứng. [4,54] Không có bằng chứng về mối liên quan giữa sử dụng baclofen và độc tính gan, và thuốc đã được thử nghiệm chính thức ở bệnh nhân mắc bệnh gan đáng kể trên lâm sàng, bao gồm cả bệnh nhân mắc HCV, trong cả thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu nhãn mở, với kết quả khác nhau. [63,77-79] Mặc dù nó chưa được chính thức phê duyệt để điều trị rối loạn sử dụng rượu bởi các cơ quan quản lý, nhưng việc sử dụng thuốc ngoài hướng dẫn chỉ định là thường gặp ở Pháp.[4]

Bốn phương pháp điều trị khác đã được thử nghiệm ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn sử dụng rượu là gabapentin, ondansetron, topiramate và varenicline. [54,80] Gabapentin có thể gây nghiện ở một số bệnh nhân, nhưng trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng nó có liên quan đến việc kiêng rượu, ít ngày uống rượu mạnh hơn và ít các triệu chứng liên quan đến tái nghiện hơn (ví dụ như mất ngủ, chán nản và thèm rượu). [81] Với sự chuyển hóa ở gan từ tối thiểu không chuyển hóa, ondansetron và topiramate có thể được sử dụng an toàn ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu.[63] Tuy nhiên, topiramate nên được sử dụng một cách cách thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh não gan, vì tác dụng phụ của nó là mất trí nhớ và các vấn đề về tập trung có thể gây nhiễu cho diễn biến lâm sàng và điều trị của bệnh nhân. Các trường hợp độc tính gan đã được báo cáo với sử dụng ondansetron; tuy nhiên, mối quan hệ này với ondansetron không được xác định rõ ràng.[63] Bằng chứng hạn chế cho thấy varenicline có thể có hiệu quả trong việc giảm cảm giác thèm rượu và tiêu thụ rượu nói chung, nhưng nó chưa được thử nghiệm ở bệnh nhân mắc bệnh gan hoạt động.[82] Cho đến nay, bằng chứng không phải là đủ mạnh để hỗ trợ sử dụng rộng rãi bốn loại thuốc này ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu.[54] Chi tiết điều trị được nêu trong Bảng 2. Ngoại trừ tương tác đã biết giữa rượu và disulfiram, không có tương tác liên quan giữa rượu và loại thuốc khác được sử dụng để điều trị rối loạn sử dụng rượu.

Sử dụng rượu và ghép gan

Việc phân bổ các tạng ghép cho bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu hiện đang được cân nhắc về tính cấp bách và hữu dụng. Bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu là ứng viên cho ghép gan thường bị kỳ thị và không được giới thiệu để đánh giá, vì một số bác sĩ coi bệnh gan do rượu là bệnh tự gây ra. Tuy nhiên, điều đáng chú ý là tỷ lệ sống sót của tạng ghép ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu tương tự như ở những bệnh nhân bị các nguyên nhân khác của bệnh gan giai đoạn cuối.[83]

Hầu hết các Hướng dẫn đều thúc đẩy quy tắc cai nghiện rượu trong 6 tháng như một điều kiện tiên quyết để được ghép gan, không chỉ để thiết lập chế độ cai nghiện lâu dài sau ghép gan mà còn giúp một số bệnh nhân hồi phục từ bệnh gan mất bù thông qua việc giảm áp cửa, do đó làm giảm nhu cầu ghép gan.[4] Tuy nhiên, dữ liệu thực tế về cách tiếp cận này là không đồng nhất. [83] Ngoài ra, rất khó khăn khi bệnh nhân cần ghép gan không đủ tỉnh táo để nghe giải thích, vì đôi khi việc đánh giá là dựa trên những trả lời của bệnh nhân.[83] Giới thiệu bệnh nhân đến bác sĩ là chuyên gia cai nghiện là một lựa chọn khi xem xét điều trị tiếp theo để tăng cơ hội cai nghiện thành công là cần thiết.

Tỷ lệ tái nghiện đối với bất kỳ việc sử dụng rượu nào ở những người nhận ghép gan rất khác nhau giữa các nghiên cứu.[83] Chỉ việc uống lại rượu mạnh sau khi ghép mới có liên quan đến kết cục kém, và kiểu uống rượu này chỉ được báo cáo ở 20% bệnh nhân.[83]

Một nghiên cứu bệnh-chứng cho thấy ghép gan nhanh chóng sẽ cải thiện khả năng sống sót ở những bệnh nhân bị viêm gan nặng do rượu không đáp ứng với điều trị nội khoa.[84] Trong nghiên cứu, dưới 15% bệnh nhân tái phạm việc sử dụng rượu. Những dữ liệu này có thể là thông tin khi xem xét sự phát triển của một cách tiếp cận thay thế cho những người bị rối loạn sử dụng rượu và suy gan, như được các nhóm nghiên cứu khác phát hiện gần đây, với kết quả đầy hứa hẹn.[85]

Kết luận và hướng tương lai

Sử dụng rượu là phổ biến ở những bệnh nhân mắc bệnh gan và có liên quan đến kết cục kém. Bệnh gan tiến triển có thể làm phức tạp việc điều trị bằng thuốc cho rối loạn sử dụng rượu và hội chứng cai rượu. Các loại thuốc được phê duyệt cho rối loạn sử dụng rượu được kê đơn cho một số ít bệnh nhân, nhưng chúng có thể được sử dụng bởi các bệnh nhân mắc bệnh gan mạn. Kiêng rượu nên được khuyến khích ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mạn. Ghép gan có thể được xem xét cho những bệnh nhân kiêng rượu và bị suy gan tiến triển. Có lẽ không sai khi mở rộng điều trị rối loạn sử dụng rượu trong thực hành lâm sàng hàng ngày để bao gồm điều trị ở những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển.

Tài liệu tham khảo