Sildenafil được biết đến là thuốc điều trị rối loạn cương dương với biệt dược gốc có tên là Viagra do hãng Pfizer phát triển. Ngoài tác dụng điều trị rối loạn cương dương thì Sildenafil còn được dùng trong tăng huyết áp động mạch phổi.
Bài viết này Heal Central xin chia sẻ tới các bạn thông tin đầy đủ liên quan đến thuốc Sildenafil.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển của Sildenafil
Sildenafil là một thuốc thuộc nhóm dược lý thuốc ức chế enzyme phosphodiesterase type-5 (PDE-5). Đây là một thuốc được phát triển đầu tiên bởi Pfizer, cũng là một trong những thuốc điều trị rối loạn cương dương hiệu quả nhất xuất hiện đầu tiên trên thế giới với biệt dược nổi tiếng là Viagra, hiện đã có mặt tại thị trường Việt Nam.
Vào thời điểm đó và kể cả cho đến tận bây giờ, rối loạn cương dương vẫn là một vấn đề nhạy cảm và khó nói. Ở thời điểm trước khi Viagra được đưa ra thị trường (1998), không có một thuốc điều trị rối loạn cương dương nào được dùng theo đường uống. Ước tính có tới 30 triệu nam giới Hoa Kỳ bị rối loạn cương dương, với khoảng 50% nam giới trong độ tuổi từ 40-70 đều đã từng trải qua rối loạn cương dương ở một mức độ nào đó.
Khám phá ra sildenafil thực ra là một sự cố ngoài ý muốn. Sildenafil ban đầu có tên là hợp chất UK 92,480. Nó được tổng hợp bởi một nhóm các nhà hóa học làm việc tại Pfizer’s Sandwich, Kent, cơ sở nghiên cứu tại Anh. Ban đầu các nhà nghiên cứu của Pfizer muốn phát triển sildenafil như một thuốc điều trị huyết áp cao và đau thắt ngực. Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được tiến hành tại Bệnh viện Morriston ở Swansea. Tuy nhiên các thử nghiệm này lại cho thấy sildenafil không có tác dụng đáng kể với đau thắt ngực, nhưng lại làm dương vật cương cứng rõ rệt. Pfizer đã nhanh chóng nhận ra và nắm bắt lấy cơ hội này, bởi thị trường các thuốc điều trị rối loạn cương dương lúc đó rất khan hiếm thuốc. Và từ đó Viagra được ra đời.
Viagra được cấp bằng sáng chế năm 1996 và được FDA phê duyệt cho chỉ định rối loạn cương dương ngày ngày 27/3/1998. Bằng sáng chế của Viagra đã hết hạn năm 2012.
Năm 2000, doanh số của Viagra chiếm 92% thị trường thuốc điều trị rối loạn cương dương toàn cầu. Tuy nhiên đến năm 2007, thị phần của nó đã giảm xuống còn 50%, do sự cạnh tranh từ các loại thuốc ức chế PDE-5 khác và cả các loại thuốc giả. Năm 2008, doanh thu của Viagra đạt tới gần 2 tỷ USD.
Mặc dù là một thuốc phải kê đơn, tuy nhiên tình hình sử dụng Viagra hiện nay rất phức tạp, cho dù là ở Hoa Kỳ hay Việt Nam. Thậm chí nó còn được quảng cáo công khai trên rất nhiều trang web bởi những người nổi tiếng. Viagra nổi tiếng đến nỗi những loại thuốc giả ăn theo Viagra nhiều vô kể. Hàng giả tất nhiên rẻ hơn hàng thật, tuy nhiên lại tiềm ẩn rất nhiều nguy cơ, chúng có thể chứa mực in màu xanh, metronidazole, acid boric, amphetamine hay thuốc diệt chuột. Viagra là một trong những thuốc được làm giả nhiều nhất trên thế giới. Theo một thống kê của Pfizer thì có tới 80% các thuốc Viagra đang được rao bán công khai trên các trang web là hàng giả.
Ngoài Viagra, Pfizer còn phát triển sildenafil cho một chỉ định khác là tăng huyết áp động mạch phổi (PAH) với biệt dược Revatio.
Dược lực học của Sildenafil
Sildenafil có cơ chế tác dụng tương tự như cơ chế chung của các thuốc thuộc nhóm ức chế PDE-5. Để hiểu rõ hơn về cơ chế của thuốc, mời bạn đọc xem bài viết về Thuốc ức chế PDE-5.
Các thử nghiệm lâm sàng về Sildenafil
Liệu pháp sử dụng sildenafil citrate trong tăng huyết áp động mạch phổi
Tác giả: Nazzareno Galiè, M.D., Hossein A. Ghofrani, M.D., Adam Torbicki, M.D., Robyn J. Barst, M.D., Lewis J. Rubin, M.D., David Badesch, M.D., Thomas Fleming, Ph.D., Tamiza Parpia, Ph.D., Gary Burgess, M.D., Angelo Branzi, M.D., Friedrich Grimminger, M.D., Marcin Kurzyna, M.D., cùng các cộng sự, Nhóm Nghiên cứu Sử dụng Sildenafil trong Tăng huyết áp Động mạch Phổi (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) (SUPER).
Sildenafil ức chế phosphodiesterase type-5, một loại enzyme chuyển hóa guanosine monophosphate vòng, do đó tăng cường sự giãn cơ qua trung gian guanosine monophosphate vòng và ức chế sự tăng trưởng của các tế bào cơ trơn mạch máu, bao gồm cả các tế bào trong phổi.
Phương pháp: Trong nghiên cứu đối chứng giả dược và mù đôi này, các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên 278 bệnh nhân bị tăng huyết áp động mạch phổi có triệu chứng (có thể vô căn hoặc liên quan đến bệnh mô liên kết hoặc với shunts từ phối đến hệ thống bẩm sinh đã được sửa chữa) giả dược hoặc sildenafil (20, 40 hoặc 80 mg) đường uống 3 lần/ngày trong 12 tuần. Điểm kết thúc sơ cấp là sự thay đổi từ mức cơ bản đến tuần thứ 12 về khoảng cách đi bộ trong 6 phút. Sự thay đổi về áp lực động mạch phổi trung bình, nhóm chức năng của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và tỷ lệ mới mắc xấu đi trên lâm sàng cũng được đánh giá, nhưng nghiên cứu không đủ mạnh để đánh giá tỷ lệ tử vong. Những bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu ngẫu nhiên trong 12 tuần có thể tham gia nghiên cứu mở rộng dài hạn.
Kết quả: Khoảng cách đi bộ trong 6 phút tăng từ mức cơ bản trong tất cả các nhóm sử dụng sildenafil, hiệu quả điều trị trung bình đã hiệu chỉnh so với giả dược là 45 m (+13.0%), 46 m (+13.3%) và 50 m (+14.7%) cho các mức liều 20, 40 và 80 mg sildenafil tương ứng (P < 0.001 cho tất cả các so sánh). Tất cả các mức liều sildenafil đều làm giảm áp lực động mạch phổi trung bình (P = 0.04, P = 0.01 và P < 0.001 tương ứng), cải thiện nhóm chức năng WHO (P = 0.003, P < 0.001 và P < 0.001 tương ứng) và có liên quan đến các tác dụng không mong muốn như đỏ bừng mặt, khó tiêu và tiêu chảy. Tỷ lệ mới mắc xấu đi trên lâm sàng không khác biệt đáng kể giữa những bệnh nhân được điều trị bằng sildenafil và những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Trong số 222 bệnh nhân hoàn thành 1 năm điều trị bằng đơn trị liệu với sildenafil, sự cải thiện so với ban đầu trong khoảng cách đi bộ trong 6 phút sau 1 năm là 51 m.
Kết luận: Sildenafil cải thiện khả năng tập thể dục, nhóm chức năng của WHO và huyết động học ở bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi có triệu chứng.
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng (F) trung bình là khoảng 41%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 30-120 phút.
Phân bố
Thể tích phân bố (Vd) của thuốc khoảng 105 L. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao, khoảng 96%.
Chuyển hóa
Thuốc được chuyển hóa qua chủ yếu qua gan nhờ hệ enzyme cytochrome P450, chủ yếu là CYP3A4 và một phần nhỏ bởi CYP2C9. Chất chuyển hóa là N-desmethyl (Chất chuyển hóa hoạt động, hoạt tính ức chế PDE-5 bằng 50% so với sildenafil).
Thải trừ
Thời gian bán hủy (t1/2) của thuốc mẹ khoảng 3-4 giờ, còn với chất chuyển hóa là 10-70 phút. Thuốc được bài xuất chủ yếu qua phân (80%) và một phần nhỏ qua nước tiểu (13%).
Tác dụng của thuốc Sildenafil
Thuốc có tác dụng làm cương cứng dương vật khi có kích thích, kéo dài thời gian quan hệ tình dục. Sự cương cứng dương vật này chỉ xảy ra khi có kích thích (kích thích bằng hình ảnh, kích thích thực thể…), nếu không có kích thích thì sự cương cứng không xảy ra.
Sildenafil cũng có tác dụng hạ huyết áp do làm giãn mạch.
Chỉ định của thuốc Sildenafil
Thuốc được chỉ định cho điều trị rối loạn cương dương và tăng huyết áp động mạch phổi (PAH) (với 2 biệt dược khác nhau).
Cách dùng – Liều dùng của thuốc Sildenafil
Cách dùng
Với chỉ định điều trị rối loạn cương dương, cần dùng thuốc trước khi quan hệ tình dục 1 giờ.
Liều dùng
Rối loạn cương dương: Biệt dược gốc cho chỉ định này là Viagra.
- Liều: 50 mg trước quan hệ tình dục 1 giờ. Tuy nhiên thuốc có thời gian tác dụng kéo dài từ 30 phút đến 4 giờ, do đó bệnh nhân cũng có thể dùng thuốc khoảng 30 phút đến 4 giờ trước khi quan hệ tình dục.
- Tấn suất dùng thuốc tối đa: 1 lần/ngày.
- Chỉnh liều dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp: Có thể tăng đến 100 mg/ngày hoặc giảm xuống 25 mg/ngày.
Tăng huyết áp động mạch phổi: Biệt dược sử dụng cho chỉ định này là Revatio.
- Liều: Uống 5 mg hoặc 20 mg 3 lần/ngày, sử dụng cách nhau 4-6 giờ. Với đường tĩnh mạch, tiêm bolus 2.5 mg hoặc 10 mg 3 lần/ngày nếu bệnh nhân tạm thời không thể dùng đường uống.
- Không nên vượt quá liều khuyến cáo.
- Sử dụng Revatio với bosentan không đem lại lợi ích cho khả năng tập thể dục.
Chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan thận
Suy giảm chức năng gan
Viagra
- Nặng (ví dụ: xơ gan): Xem xét liều khởi đầu 25 mg.
Revatio
- Nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A hoặc B): Thanh thải thuốc giảm, dẫn đến tăng AUC và Cmax lần lượt là 84% và 47% so với những tình nguyện viên khỏe mạnh không bị suy giảm chức năng gan.
- Nặng: Không có nghiên cứu.
Suy giảm chức năng thận
Viagra
- Nhẹ đến trung bình (CrCl 30-80 mL/phút): Không cần chỉnh liều.
- Nặng (CrCl < 30 mL/phút): Cân nhắc liều khởi đầu 25 mg.
Revatio
- Nặng (CrCl < 30 mL/phút): Thanh thải thuốc giảm, dẫn đến tăng AUC và Cmax so với những người tình nguyện khỏe mạnh không bị suy giảm chức năng thận.
Tác dụng không mong muốn của thuốc Sildenafil
Rất thường gặp (> 10%)
- Đau đầu.
Thường gặp (1-10%)
- Phản ứng giãn mạch quá mức: Đỏ bừng, chảy máu cam.
- Phản ứng dị ứng: Ban đỏ, phát ban da.
- Rối loạn tiêu hóa: Khó tiêu, tiêu chảy.
- Rối loạn thần kinh: Mất ngủ, chóng mặt.
Các báo cáo hậu mãi
- Tắc mạch (PAH thứ phát sau thiếu máu hồng cầu hình liềm).
- Bệnh lý thần kinh thị giác phía trước do thiếu máu cục bộ không do động mạch (NAION).
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc Sildenafil
Gây hạ huyết áp nhẹ và thoáng qua do thuốc gây giãn mạch.
Thận trọng với những bệnh nhân có biến dạng giải phẫu dương vật (ví dụ: xơ hóa thể hang, bệnh Peyronie), các tình trạng có khả năng dẫn đến cương đau dương vật (ví dụ: thiếu máu hồng cầu hình liềm, đa u tủy xương hoặc bệnh bạch cầu), bệnh tim mạch, rối loạn chảy máu, bệnh loét dạ dày hoạt động, bệnh gan, suy giảm chức năng thận, chế độ liều dùng nhiều thuốc hạ huyết áp, viêm võng mạc sắc tố, phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4.
Giãn mạch phổi có thể làm xấu đi đáng kể tình trạng tim mạch của bệnh nhân mắc bệnh tắc tĩnh mạch phổi.
Bệnh nhân dùng thuốc chẹn α nên được điều trị ổn định trước khi bắt đầu sử dụng thuốc ức chế PDE-5 – nên được bắt đầu ở liều thấp nhất. Nếu bệnh nhân đã sử dụng thuốc ức chế PDE-5 ở liều tối ưu, nên sử dụng thuốc chẹn α ở liều thấp nhất để tránh tụt huyết áp.
Không dùng chung với các thuốc ức chế PDE-5 khác.
Giảm hoặc mất thính giác đột ngột, có thể đi kèm với ù tai và chóng mặt.
Viagra: Bệnh nhân nên ngừng thuốc và tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu mất thị lực đột ngột ở 1 hoặc cả 2 mắt, đó có thể là dấu hiệu của NAION. Sử dụng thận trọng và chỉ khi lợi ích dự đoán vượt xa rủi ro ở những bệnh nhân có tiền sử NAION, những bệnh nhân có đĩa thị giác “chật” cũng có nguy cơ cao bị NAION.
Viagra: Có nguy cơ tim mạch tiềm tàng do hoạt động tình dục ở bệnh nhân đã mắc bệnh tim mạch trước đó. Do đó, điều trị rối loạn cương dương nhìn chung không nên áp dụng ở những người đàn ông mà hoạt động tình dục là không nên vì những tình trạng tim mạch tiềm ẩn của họ.
Có thể gây giảm khả năng phân biệt màu sắc phụ thuộc liều. Thận trọng ở bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố.
Đánh giá các nguyên nhân cơ bản của rối loạn cương dương trước khi bắt đầu điều trị.
Revatio: Trong một nghiên cứu nhỏ, kết thúc sớm ở những bệnh nhân mắc PAH thứ phát sau bệnh hồng cầu hình liềm, tắc mạch dẫn đến phải nhận viện thường được báo cáo bởi những bệnh nhân sử dụng sildenafil hơn so với những người ngẫu nhiên dùng giả dược. Hiệu quả của sildenafil trong PAH thứ phát sau thiếu máu hồng cầu hình liềm chưa được thiết lập, sự liên quan trên lâm sàng với những nam giới được điều trị rối loạn cương dương bằng sildenafil là không rõ.
Revatio: Không sử dụng cho trẻ em bị PAH. Tỷ lệ tử vong tăng khi tăng liều (tỷ số tỷ suất 3.5) đã được quan sát trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược với 234 trẻ em (1-17 tuổi) có PAH triệu chứng ban đầu từ nhẹ đến trung bình.
Revatio: Chảy máu cam xảy ra ở 13% bệnh nhân mắc PAH thứ phát sau bệnh mô liên kết (ví dụ: xơ cứng bì), tác dụng này không được quan sát thấy trong PAH vô căn. Tỷ lệ mắc cũng cao hơn ở những người dùng liệu pháp thuốc kháng vitamin K đường uống đồng thời (9%) so với những người không dùng liệu pháp này (2%).
Ảnh hưởng của Sildenafil trên phụ nữ có thai và cho con bú
Phụ nữ có thai: Không có báo cáo về mối liên quan rõ ràng giữa sildenafil với dị tật bẩm sinh lớn, sảy thai hoặc xảy ra biến cố bất lợi với mẹ hoặc thai khi sildenafil được sử dụng trong thai kỳ. Phụ nữ có thai bị PAH không được điều trị có nguy cơ bị suy tim, đột quỵ, sinh non và có thể tử vong cả mẹ và thai nhi. Cân nhắc kỹ lưỡng giữa nguy cơ và lợi ích của việc cử dụng sildenafil trong thai kỳ.
Phụ nữ đang cho con bú: Một vài nguồn dữ liệu hạn chế cho thấy sildenafil và chất chuyển hóa của nó có hiện diện trong sữa mẹ. Không có đủ thông tin về ảnh hưởng của thuốc lên sự sản xuất sữa hoặc trẻ bú mẹ. Cân nhắc lợi ích và nguy cơ của việc điều trị bằng sildenafil trong giai đoạn này.
Tương tác thuốc
Phối hợp sildenafil với thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4
Do sildemafil được chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, nên các thuốc nào ảnh hưởng lên enzyme này sẽ làm thay đổi dược động học của sildenafil.
Với các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh (rifampin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepine…): Sildenafil được tăng cường chuyển hóa qua gan, từ đó làm hạ nồng độ sildenafil trong huyết tương, làm giảm tác dụng của sildenafil. Trường hợp này cần tăng liều cho bệnh nhân.
Với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, saquinavir…) thì ngược lại, sildenafil bị ức chế chuyển hóa, do đó nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ tăng lên, tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn cũng như độc tính. Trường hợp này cần giảm liều cho bệnh nhân.
Phối hợp sildenafil với thuốc chẹn α-adrenergic
Thuốc chẹn α-adrenergic thường được sử dụng trong triệu chứng đường tiểu dưới có liên quan đến phì đại tiền liệt tuyến lành tính. Phối hợp thuốc này với sildenafil có thể gây hạ huyết áp đáng kể trong một số trường hợp (Kostis và các cộng sự, 2005). Điều này rất có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng doxazosin (một thuốc chẹn α tác dụng dài). Bệnh nhân nên điều trị ổn định bằng thuốc chẹn α trước khi bắt đầu dùng sildenafil. Khuyến cáo sử dụng sildenafil từ liều thấp nhất, và nên dùng sau 3-4 giờ sau khi đã dùng thuốc hạ huyết áp.
Phối hợp sildenafil với các nitrates hữu cơ
Nitrates hữu cơ cung cấp NO, còn sildenafil ức chế PDE-5 làm ức chế thủy phân cGMP, làm tăng tác dụng giãn mạch của NO. Do đó phối hợp này gây hạ huyết áp nặng và có thể gây tử vong. Chống chỉ định phối hợp này.
Chống chỉ định khi sử dụng thuốc Sildenafil
Quá mẫn cảm với sildenafil hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Phối hợp với các nitrates hữu cơ. Phối hợp này gây hạ huyết áp nặng (có thể tử vong).
Phối hợp với thuốc kích thích guanylate cyclase (sGC) hòa tan (như riociguat) do có thể gây hạ huyết áp quá mức.
Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán
Viagra 50mg
Nhà sản xuất: Pfizer.
Các dạng hàm lượng: 25, 50 và 100 mg.
Giá bán (tính theo viên): 130,000 – 150,000 VNĐ/viên Viagra 50 mg.
Revatio
Nhà sản xuất: Pfizer.
Các dạng hàm lượng: 20 mg, 10 mg/mL (hỗn dịch uống).
Sildenafil 50mg
Nhà sản xuất: Công ty CP Sinh học Dược phẩm Ba Đình.
Các dạng hàm lượng: 50 mg.
SĐK: VD-27328-17 (Sildenafil 50 mg).
Giá thuốc Sildenafil 50mg: 400.000 VNĐ/ Hộp 4 viên
Giá thuốc Sildenafil 100mg: 700.000 VNĐ/ Hộp 4 viên
Thuốc Sife 50mg
Nhà sản xuất: Hetero Labs, Ltd.
Các dạng hàm lượng: 50 và 100 mg.
Giá bán: 200,000 VNĐ/hộp Sife 50 mg.
Torfin 100
Nhà sản xuất: Bal Pharma, Ltd.
Các dạng hàm lượng: 50 và 100 mg.
Delgra 100
Nhà sản xuất: DELTA.
Các dạng hàm lượng: 50 và 100 mg.
Sifilden 100mg
Nhà sản xuất: Baroque Pharmaceuticals Pvt. Ltd.
Các dạng hàm lượng: 100 mg.
Siloflam 100
Nhà sản xuất: Flamingo Pharmaceuticals Ltd.
Các dạng hàm lượng: 50 và 100 mg.
Thuốc Adagrin 50mg
Nhà sản xuất: Công ty CP Công nghệ sinh học Dược phẩm ICA.
Các dạng hàm lượng: 50 và 100 mg.
Tài liệu tham khảo
Konstantinos Hatzimouratidis, Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: an overview of the clinical evidence,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2699643/
Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension,
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa050010.
. Đây là một thuốc được phát triển đầu tiên bởi Pfizer){kind=link}