Thuốc Ritonavir: Công dụng, cách sử dụng & tác dụng phụ thường gặp

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Ritonavir là 1 thuốc điều trị HIV/AIDS thuộc nhóm thuốc ức chế protease (Protease Inhibitors – PIs). Thuốc không thể chữa khỏi hoàn toàn HIV/AIDS mà chỉ có thể kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

Ritonavir được sản xuất bởi AbbVie, Inc. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Ritonavir ngày 1/3/1996. Ritonavir là thuốc kháng retrovirus thứ 7 và là thuốc PIs thứ 2 được phê duyệt. Chỉ trong vòng 2 năm phê duyệt Ritonavir (và Saquinavir vài tháng trước đó), tỷ suất tử vong liên quan đến HIV tại Hoa Kỳ đã giảm từ 50,000 người/năm xuống còn 18,000 người/năm.

Ritonavir thường được kết hợp với các thuốc kháng virus khác, điển hình là Lopinavir/Ritonavir để điều trị HIV/AIDS, hoặc Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir và Dasabuvir để điều trị viêm gan virus C genotype 4. Biệt dược gốc của Ritonavir là Norvir (AbbVie, Inc.).

Năm 2003, Abbott (nay là AbbVie, Inc.) đã tăng giá của Norvir từ 1.71 USD/ngày lên 8.57 USD/ngày, dẫn đến các khiếu nại đòi giảm giá của các nhóm bệnh nhân và một số thành viên Quốc hội. Nhóm người tiêu dùng Essential Inventions đã kiến nghị NIH (Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ) hủy bỏ bằng sáng chế của Norvir, nhưng NIH đã thông báo ngày 4/8/2004 rằng họ thiếu quyền hợp pháp để cho phép sản xuất thuốc generic của Norvir.

Xem thêm: Thuốc Norvir: công dụng, cách dùng, lưu ý & giá bán

Dược lực học

Thuốc Ritonavir là thuốc thuộc nhóm PIs. Cơ chế tác dụng của thuốc là gắn với trung tâm hoạt động của enzyme và ngăn cản hoạt động của nó.

Protease đóng vai trò quan trọng trong sự trưởng thành và nhân lên của virus. Protease là enzyme thiết yếu phân cắt protein để tạo ra hạt virus hoàn chỉnh. Không có nó, virus không thể lây nhiễm cho các tế bào khác được do các hạt virus không hoàn chỉnh.

Xem thêm: Thuốc chống phơi nhiễm Aluvia: Công dụng & Tác dụng phụ, Giá bán

Thử nghiệm lâm sàng

Một nghiên cứu sơ bộ về Ritonavir, thuốc ức chế protease HIV-1, để điều trị HIV.

Ritonavir là một chất ức chế mạnh in vitro protease của virus gây suy giảm miễn dịch ở người type 1 (HIV-1). Đây là một loại enzyme cần thiết cho sự trưởng thành và xâm lấn lây nhiễm của các hạt virus. Các tác giả đánh giá tính an toàn và hiệu lực của Ritonavir ở bệnh nhân nhiễm HIV-1.

Phương pháp: Đầu tiên, các tác giả đã sử dụng Ritonavir đường uống cho 62 bệnh nhân ở 1 trong 4 liều trong 1 thử nghiệm kéo dài 12 tuần, bao gồm 4 tuần ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược và 8 tuần sau đó mù liều. Sau đó, đội ngũ các tác giả này đã đánh giá mức độ đáp ứng theo thứ tự lượng virus và tế bào CD4 có trong huyết tương.

Kết quả: 52 bệnh nhân đã hoàn thành thử nghiệm trong vòng 12 tuần. Trong đó, tiêu chảy và buồn nôn là tác dụng phụ phổ biến nhất, và tăng thuận nghịch nồng độ triglyceride và γ-glutamyltransferase trong huyết thanh là những bất thường thường gặp nhất trong xét nghiệm sau thử nghiệm. Ta biết được, Ritonavir có tác dụng kháng virus nhanh chóng, với sự giảm tối đa trung bình số lượng bản sao ARN HIV-1 trên mỗi milliliter huyết tương dao động từ 0.86 đến 1.18 log trong 4 nhóm liều. Sau 12 tuần điều trị, tác dụng kháng virus được duy trì một phần, với mức giảm trung bình virus trong huyết tương là 0.5 log. Khi thành viên trong đội ngũ các tác giả sử dụng 1 xét nghiệm nhạy hơn với ARN HIV-1 ở 1 nhóm nhỏ gồm 20 bệnh nhân, họ thấy rằng nồng độ virus có trong huyết tương giảm trung bình 1.7 log. Tác dụng kháng virus này được duy trì một phần vào tuần thứ 12, với mức giảm trung bình khoảng 1.1 log. Số lượng tế bào CD4 trong huyết tương của bệnh nhân tăng trong khi điều trị bằng Ritonavir (tăng trung bình 74 và 83 tế bào trên mỗi millimeter khối ở tuần thứ 4 và 12 tương ứng).

Kết luận: Ritonavir được dung nạp tốt và có tác dụng kháng virus mạnh, thể hiện thông qua sự giảm đáng kể lượng virus huyết tương và tăng đáng kể lượng tế bào CD4.

Nghiên cứu ngắn hạn về độ an toàn, dược động học và hiệu lực của Ritonavir, 1 thuốc ức chế protease HIV-1

Thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược (RT) chỉ có hiệu lực lâm sàng vừa phải chống lại virus gây suy giảm miễn dịch ở người type 1 (HIV-1). Ritonavir là một chất ức chế protease HIV-1 với đặc tính kháng HIV mạnh trong ống nghiệm và sinh khả dụng đường uống tốt.

Phương pháp: Đội ngũ các tác giả đã đánh giá hoạt tính chống virus và độ an toàn của Ritonavir trong nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên và đối chứng giả dược ở pha 1 và 2 trên 84 bệnh nhân dương tính với HIV, có 50 tế bào lympho T-CD4+ trở lên trên mỗi millimeter khối. Trong đó, các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên 1 trong 4 chế độ điều trị bằng Ritonavir, hoặc giả dược trong 4 tuần và sau đó (bằng cách chỉ định ngẫu nhiên) nhận 1 trong các chế độ điều trị bằng Ritonavir.

Kết quả: Trong 4 tuần đầu tiên, sự gia tăng số lượng tế bào lympho T-CD4+ và giảm số lượng bản sao của ARN HIV-1 trên mỗi milliliter huyết tương là tương tự nhau giữa 4 nhóm liều. Tuy nhiên ở 3 nhóm có mức liều thấp hơn, các thông số đã trở lại ban đầu sau 16 tuần. Sau 32 tuần, trong số 7 bệnh nhân thuộc nhóm dùng liều cao nhất (600 mg Ritonavir mỗi 12 giờ), mức tăng trung bình số lượng tế bào lympho T-CD4+ so với ban đầu là 230 tế bào trên mỗi millimeter khối. Đồng thời, sự giảm nồng độ trung bình của ARN HIV-1 (được đo bằng định lượng ADN chuỗi nhánh) trong huyết tương là 0.81 log (khoảng tin cậy [CI] 95% 0.40-1.22). Bên cạnh đó, trong một nhóm nhỏ gồm 17 bệnh nhân thuộc 2 nhóm dùng liều cao hơn, ARN cũng được đo bằng định lượng dựa trên phản ứng chuỗi polymerase và sau 8 tuần điều trị, mức giảm tối đa trung bình của ARN virus là 1.94 log (95% CI 1.37-2.51). Các biến cố bất lợi bao gồm buồn nôn, dị cảm quanh miệng, nồng độ aminotransferase gan tăng và nồng độ triglyceride tăng. 10 người rút khỏi nghiên cứu được đánh giá là có liên quan đến điều trị bằng Ritonavir.

Kết luận: Trong nghiên cứu ngắn hạn này, Ritonavir được dung nạp tốt và có hoạt tính mạnh chống HIV-1, nhưng lợi ích lâm sàng của nó vẫn được thiết lập.

Dược động học

Hấp thu: Hấp thu thay đổi khi có hoặc không có thức ăn. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) với dung dịch uống là 2 giờ.

Phân bố: Thể tích phân bố (Vd) 0.16-0.66 L/kg. Thuốc tập trung với nồng độ cao trong huyết thanh và hạch lympho. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 98-99%.

Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa tại gan và có tới 5 chất chuyển hóa. Nồng độ chất chuyển hóa hoạt động trong huyết tương thấp.

Ritonavir là thuốc ức chế mạnh CYP3A4 của gan. Chính vì vậy mà thuốc được sử dụng phối hợp với các thuốc kháng virus khác. Ngoài tác dụng ức chế protease của riêng nó, còn là để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc dùng cùng cũng được chuyển hóa qua CYP3A4.

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) 3-5 giờ. Bài xuất qua nước tiểu 11% và phân 86%.

Tác dụng

Thuốc ức chế protease HIV-1, làm ức chế sự lây nhiễm virus cho các tế bào lành. Thuốc kéo dài thời gian bệnh tiến triển đến giai đoạn AIDS.

Chỉ định

Thuốc được chỉ định cho bệnh nhân nhiễm HIV-1.

Hướng dẫn sử dụng

Người trưởng thành

Thường không sử dụng làm PIs duy nhất mà phối hợp để tăng cường hoạt động của các PIs khác.

Chỉ định phối hợp với thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm HIV-1.

Khởi đầu uống 300 mg mỗi 12 giờ. Tăng 100 mg mỗi 12 giờ lên 600 mg mỗi 12 giờ sau 5 ngày dung nạp.

Sử dụng để tăng cường hoạt động của PIs khác: Uống 100-400 mg hàng ngày hoặc chia ra mỗi 12 giờ.

Chỉnh liều

Giám sát cẩn thận ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan từ trung bình đến nặng.

Trẻ em

Được chỉ định kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị bệnh nhân nhi nhiễm HIV-1.

Không sử dụng như PI duy nhất, mà là chất tăng cường dược động học cho các PIs khác.

< 1 tháng tuổi: An toàn và hiệu lực chưa được xác lập.

≥ 1 tháng tuổi: Khởi đầu uống 250 mg/m² mỗi 12 giờ, tăng lên 50 mg/m² mỗi 2-3 ngày đến 350-400 mg/m² mỗi 12 giờ, không vượt quá 600 mg mỗi 12 giờ.

Thanh thiếu niên: Khởi đầu uống 300 mg mỗi 12 giờ. Tăng 100 mg mỗi 12 giờ lên 600 mg mỗi 12 giờ sau 5 ngày dung nạp.

Dung dịch uống

• Không sử dụng cho trẻ sơ sinh trước tuổi sau kinh chót 44 tuần.
• Chứa 43.2% ethanol và 26.57% propylene glycol. Tổng lượng ethanol và propylene glycol nên được tính đến từ tất cả các loại thuốc sẽ dùng cho bệnh nhân nhi từ 1-6 tháng tuổi để tránh độc tính từ các tá dược này.
• Định liều với ống tiêm uống đã được hiệu chuẩn.

Bột uống

• Chỉ được sử dụng để tăng liều 100 mg.
• Không nên được sử dụng cho các liều < 100 mg hoặc cho các liều tăng dần giữa các khoảng 100 mg (sử dụng dung dịch uống cho các liều này).

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%)

• Rối loạn lipid máu: Tăng triglyceride.
• Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, mất vị giác.
• Yếu.
• Bất thường chức năng gan: Tăng GGT.
• Tăng creatine phosphokinase (CPK).

Thường gặp (1-10%)

• Đau bụng, đau cơ, khó chịu
• Rối loạn tiêu hóa: Chán ăn, khó tiêu, đầy hơi
• Chóng mặt, đau đầu, mất ngủ, dị cảm, ngủ gà.
• Tăng bạch cầu ái toan
• Sốt, đổ mồ hôi.
• Tăng acid uric máu.
• Tăng các xét nghiệm chức năng gan (LFTs).
• Kích ứng họng tại chỗ, viêm họng.
• Dị ứng: Phát ban.

Ít gặp (< 1%)

• Ức chế tuyến thượng thận.
• Thiếu máu cục bộ não.
• Sa sút trí tuệ.
• Phù.
• Giảm bạch cầu.
• Nhịp tim nhanh.
• Viêm loét đại tràng.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Phối hợp với thuốc an thần – gây ngủ, thuốc chống loạn nhịp tim hoặc các alkaloid cựa gà có thể dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng và/hoặc đe dọa đến tính mạng do tác dụng của ritonavir trên chuyển hóa ở gan.

Ritonavir ức chế CYP450 3A. Các thuốc được chuyển hóa rộng bởi CYP3A và có chuyển hóa bước 1 cao rất dễ bị tăng nồng độ trong huyết thanh khi dùng chung.

Không phối hợp với các antacid.

Sử dụng cách didanosine 2 giờ.

Thuốc này ức chế CYP3A4 mạnh (nhưng cũng cảm ứng một số enzyme CYP450 khác).

Đánh giá chức năng thần kinh hàng tháng.

Sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác: Nguy cơ hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, thiếu máu tan huyết, tăng bilirubin máu.

Dạng viên nang phải được giữ lạnh.

Ngừng thuốc ngay lập tức nếu có các dấu hiệu hoặc triệu chứng phản ứng dị ứng nghiêm trọng: Sốc phản vệ, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, co thắt phế quản, phù mạch.

Thận trọng với tương tác thuốc – thuốc.

Chức năng gan của bệnh nhân cần được theo dõi trước và trong điều trị, đặc biệt ở những đối tượng có bệnh gan tiềm ẩn như viêm gan B, viêm gan C, tăng transaminase gan rõ rệt. Tử vong liên quan đến phản ứng gan đã được báo cáo.

Đã có báo cáo tử vong do viêm tụy.

Đã có báo cáo kéo dài khoảng PR (trên điện tâm đồ), block tim độ 2 hoặc 3, thận trọng trên các bệnh nhân có các bệnh từ trước về hệ thống dẫn truyền tim, bệnh cơ tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh tim cấu trúc hoặc dùng các thuốc khác cũng có thể gây kéo dài khoảng PR.

Theo dõi nồng độ lipid máu trước và trong khi điều trị. Đã có báo cáo về tăng triglyceride và cholesterol toàn phần trong huyết tương.

Thuốc gây tăng đường huyết, có thể làm khởi phát hoặc trầm trọng thêm bệnh đái tháo đường.

Phân bố lại mỡ trong cơ thể cũng hay gặp.

Bệnh nhân có thể bị chảy máu tự phát, có thể bổ sung yếu tố VIII nếu cần thiết.

Phụ nữ có thai: Khuyên bà bầu không nên sử dụng dung dịch uống trong khi mang thai do nồng độ cồn khá cao của nó.

Thực hiện theo các khuyến nghị hiện tại về điều trị HIV cho phụ nữ có thai của Bộ Y tế.

Phụ nữ đang cho con bú: Thuốc có bài xuất vào sữa mẹ. Các bà mẹ nhiễm HIV-1 không nên cho con bú để phòng tránh nguy cơ lây truyền HIV-1 cho con. Ngoài ra cho con bú có thể gây ra phát triển các chủng virus đề kháng và nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Tương tác thuốc

Ritonavir ức chế CYP3A4 mạnh nên khi phối hợp với thuốc là cơ chất của CYP3A4, nồng độ của thuốc đó có thể tăng cao trong huyết tương, tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn hoặc ngộ độc. Hoặc với các thuốc là tiền thuốc cần chuyển hóa qua CYP3A4 để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính thì khi phối hợp với Ritonavir, tác dụng của thuốc đó sẽ giảm mạnh.

Các thuốc là cơ chất của CYP3A4 bị chống chỉ định phối hợp với ritonavir: Alfuzosin, Amiodarone, Cobimetinib, Conivaptan, Dihydroergotamine, Eliglustat, Flibanserin, Ivabradine, Lomitapide, Lovastatin, Lurasidone, Naloxegol, Regorafenib, Salmeterol, Simvastatin và Venetoclax.

Dạng dung dịch uống chống chỉ định phối hợp với Disulfiram và các kháng sinh nhóm 5-nitroimidazole (Metronidazole, Tinidazole…). Lý do là bởi các dung dịch uống này có chứa ethanol, khi phối hợp với các thuốc trên sẽ gây ra phản ứng cai rượu do chúng ức chế enzyme aldehyde dehydrogenase.

Chống chỉ định phối hợp với Elagolix do Ritonavir là thuốc ức chế mạnh OATP1B1, làm tăng nồng độ Elagolix trong huyết thanh.

Chống chỉ định phối hợp với Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir DF. Đây là 1 chế độ điều trị HIV hoàn chỉnh và không cần thêm bất cứ thuốc kháng retrovirus nào nữa.

Chống chỉ định phối hợp với Irinotecan do Ritonavir là thuốc ức chế P-gp, sẽ làm tăng nồng độ của Irinotecan trong huyết tương.

Chống chỉ định phối hợp với Pimozide do tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh.

Chống chỉ định phối hợp với Rifampin. Rifampin làm tăng độc tính của Ritonavir (cơ chế tương tác không rõ). Phối hợp Rifampin với Saquinavir/Ritonavir làm tăng độc tính trên gan.

Chống chỉ định phối hợp với St John’s Wort. Đây là chất cảm ứng enzyme gan mạnh và sẽ làm giảm nồng độ trong huyết tương và tác dụng của Ritonavir.

Phối hợp với Voriconazole cũng là chống chỉ định. Voriconazole là 1 thuốc ức chế CYP3A4 mạnh và sẽ làm tăng nồng độ trong huyết tương cũng như tác dụng của Ritonavir. Ngược lại, Ritonavir làm giảm nồng độ trong huyết thanh của Voriconazole thông qua tăng chuyển hóa.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với ritonavir hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Dùng đồng thời với các thuốc phụ thuộc nhiều vào CYP3A để thanh thải hoặc làm giảm đáng kể nồng độ Ritonavir.

Phối hợp với các thuốc sau: Alfuzosin, Amiodarone, Flecainide, Propafenone, Quinidine, Voriconazole, Rifampin, Dihydroergotamine, Ergotamine, Methylergonovine, Cisapride, Lomitapide, Lovastatin, Simvastatin, Lurasidone, Pimozide, Sildenafil cho tăng huyết áp động mạch phổi, Triazolam, Midazolam đường uống, Carbamazepine, Ranolazine, Dronedarone, Flecainide, Colchicine, Phenobarbital, Phenytoin và St. John’s wort.

Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán

Norvir

• Nhà sản xuất: Abbvie, Inc.
• Các dạng hàm lượng: 100 mg (viên nén và viên nang), 80 mg/mL (dung dịch uống), 100 mg/gói (bột uống).
• Giá bán: 760,000 VNĐ/hộp.

Ritomune

• Nhà sản xuất: Cipla.
• Các dạng hàm lượng: 100 mg.

Virataz R

• Nhà sản xuất: Hetero Healthcare.
• Các dạng hàm lượng: 300/100 mg (Atazanavir/Ritonavir).

Anzavir R

• Nhà sản xuất: Mylan.
• Các dạng hàm lượng: 300/100 mg (Atazanavir/Ritonavir).

Atazor R

• Nhà sản xuất: Emcure.
• Các dạng hàm lượng: 300/100 mg (Atazanavir/Ritonavir).

Ritonavir Tablets IP 100 mg

• Nhà sản xuất: Hetero Healthcare.
• Các dạng hàm lượng: 100 mg.

Empetus

• Nhà sản xuất: Emcure.
• Các dạng hàm lượng: 100 mg.

Tài liệu tham khảo

Martin Markowitz, M.D., Michael Saag, M.D., William G. Powderly, M.D., Arlene M. Hurley, R.N., Ann Hsu, Ph.D., Joaquin M. Valdes, M.D., David Henry, Ph.D., Fred Sattler, M.D., Anthony La Marca, M.D., John M. Leonard, M.D., and David D. Ho, M.D., A Preliminary Study of Ritonavir, an Inhibitor of HIV-1 Protease, to Treat HIV-1 Infection,

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199512073332204

Sven A. Danner, M.D., Andrew Carr, M.D., John M. Leonard, M.D., Leah M. Lehman, Ph.D., Francesc Gudiol, M.D., Juan Gonzales, M.D., Antonio Raventos, M.D., Rafael Rubio, M.D., Emilio Bouza, M.D., Vicente Pintado, M.D., Antonio Gil Aguado, M.D., Juan Garcia de Lomas, M.D., et al., for the European–Australian Collaborative Ritonavir Study Group, A Short-Term Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Ritonavir, an Inhibitor of HIV-1 Protease,

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199512073332303