Thuốc Rabeprazole: Công dụng, liều dùng, tác dụng phụ & giá bán

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Rabeprazole là thuốc ức chế bài tiết acid dạ dày. Thuộc được phân loại theo nhóm dược lý là thuốc ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitors – PPIs). Nhóm thuốc này được sử dụng trong các trường hợp liên quan rối loạn bài tiết acid như bệnh trào ngược dạ dày – thực quản (GERD) và loét dạ dày – tá tràng, kết hợp với kháng sinh diệt Helicobacter pylori nếu cần thiết.

Rabeprazole có thể ức chế acid tối ưu từ liều đầu tiên và duy trì điều này trong những ngày đầu tiên. Rabeprazole là PPI có pKa cao nhất (~ 5.0, pH mà tại đó 50% thuốc ở dạng proton hóa), do đó phân tử thuốc có thể được hoạt hóa ở pH cao hơn nhanh hơn nhiều so với các PPIs khác. Do có con đường dị hóa đặc biệt, chuyển hóa chủ yếu qua con đường không enzyme, Rabeprazole ít bị ảnh hưởng bởi đa hình di truyền CYP2C19. Do vậy thuốc có ít tương tác dược động học hơn các PPIs khác.

Rabeprazole được phát triển bởi Eisai Medical Research, với tên nghiên cứu E3810 và LY307640, đơn xin phê duyệt thuốc mới tiền nghiên cứu được nộp ngày 28/10/1998, đơn xin phê duyệt thuốc mới nghiên cứu cuối cùng được nộp ngày 6/8/1999. Ngày 19/8/1999, Rabeprazole đã được chấp thuận tại Hoa Kỳ cho nhiều chỉ định tiêu hóa. Sự chấp thuận cho điều trị GERD có triệu chứng là vào ngày 12/2/2002.

Tại Hoa Kỳ và Vương quốc Anh, thuốc được phê duyệt dưới dạng thuốc kê đơn. Rabeprazole được phê duyệt ở Ấn Độ tháng 12/2001, Nhật Bản năm 1997 và tất cả các thành viên của Liên minh châu Âu cùng năm.

Một công thức thay thế của Rabeprazole, được gọi là “Rabeprazole-ER” (giải phóng kéo dài) đã được phát triển. Mục đích của công thức là tăng thời gian bán hủy của Rabeprazole, thường rất ngắn ở người. Rabeprazole-ER là 1 viên nang 50 mg gồm 5 viên nén 10 mg không giống nhau được thiết kế để giải phóng Rabeprazole trong các khoảng thời gian khác nhau trên toàn bộ hệ thống tiêu hóa. Tuy nhiên, do 2 thử nghiệm lâm sàng chất lượng cao không chứng minh được lợi ích của Rabeprazole-ER so với Esomeprazole (1 PPI phổ biến khác) trong điều trị viêm thực quản bào mòn độ C hoặc D, nên việc phát triển Rabeprazole-ER đã bị ngừng lại.

Xem thêm: Thuốc Pariet tablets 20mg: Công dụng, cách sử dụng & chỉ định

Dược lực học

Cơ chế tác dụng của thuốc hoàn toàn tương tự như các PPIs khác. Mời bạn đọc tham khảo bài viết Thuốc ức chế bơm proton để hiểu chi tiết hơn về dược lực học của thuốc.

Thử nghiệm lâm sàng

Rabeprazole và Esomeprazole trong GERD bào mòn từ nhẹ đến trung bình: Một nghiên cứu so sánh hiệu lực và độ an toàn.

Mục tiêu: Để so sánh hiệu lực và độ an toàn của Rabeprazole và Esomeprazole trong GERD bào mòn từ nhẹ đến trung bình.

Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơn, ngoài trời được tiến hành trên 60 bệnh nhân bị GERD bào mòn từ nhẹ đến trung bình. Sau khi đánh giá và điều tra lâm sàng cơ bản, Rabeprazole (40 mg) được kê đơn cho 30 bệnh nhân và Esomeprazole (40 mg) cho 30 bệnh nhân khác trong 4 tuần. Các biến số hiệu lực là sự thay đổi trong điểm triệu chứng GERD, kết quả nội soi và điểm QOLRAD (Chất lượng cuộc sống trong chứng trào ngược và khó tiêu) trong hơn 4 tuần.

Kết quả: Điểm số ợ nóng, trào ngược acid và triệu chứng GERD tổng thể (P = 0.01) đã giảm đáng kể khi dùng Rabeprazole so với Esomeprazole. Nghiên cứu so sánh tất cả 5 lĩnh vực của bảng câu hỏi QOLARD bao gồm cả điểm số tổng thể cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong nhóm Rabeprazole. Kết quả nội soi trong nhóm Rabeprazole cho thấy sự cải thiện tuyệt đối 30% và cải thiện tương đối 55% so với Esomeprazole. Cả hai loại thuốc này đều được dung nạp tốt không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tác dụng phụ.

Kết luận: Rabeprazole (40 mg) là lựa chọn tốt hơn cho GERD nhẹ đến trung bình so với Esomeprazole (40 mg) vì hiệu lực tốt hơn và hồ sơ an toàn.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc không bền trong acid dạ dày, vì vậy PPIs nói chung đều phải bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột. Rabeprazole được hấp thu tương đối nhanh. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được sau 2.8-5.1 giờ sau khi uống (Tmax). Dược động học của thuốc đã được chứng minh là tuyến tính trong phạm vi liều 10-80 mg với sinh khả dụng tổng là 52% được thấy ở Rabeprazole 20 mg. Cmax và AUC (diện tích dưới đường cong) tỷ lệ với liều, nhưng Tmax và thời gian bán thải (t1/2) không phụ thuộc liều. Cả thuốc kháng acid (antacids) và thức ăn đều không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của Rabeprazole. Mặc dù thức ăn làm chậm hấp thu Rabeprazole 20 mg khoảng 1.7 giờ và t1/2 giảm rõ ràng, có thể do tốc độ tháo rỗng dạ dày. Sau khi dùng 7 ngày bằng Rabeprazole 20 mg, Cmax tăng 60% và AUC tăng gấp đôi ở người cao tuổi. Còn với bệnh nhân suy giảm chức năng gan còn bù từ nhẹ đến trung bình, Cmax tăng 50% và AUC tăng gấp đôi sau 1 liều duy nhất Rabeprazole 20 mg.

Phân bố: Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh thể tích phân bố (Vd) của Rabeprazole là 0.34 L/kg, phân bố trong nhiều loại mô, bao gồm niêm mạc dạ dày, dạ dày, thận, bàng quang, gan, ruột và tuyến giáp. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nó đã được chứng minh là liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ 94.8-97.5%. Không có sự tích lũy đáng kể xảy ra trong quá trình sử dụng lặp lại.

Chuyển hóa: Trong khi các PPIs khác như Omeprazole, Lansoprazole, Esomeprazole và Pantoprazole được chuyển hóa chủ yếu qua CYP2C19 ở gan. Rabeprazole được chuyển hóa chủ yếu qua con đường không enzyme thành Rabeprazole-thioether. Và một mức độ nhỏ hơn bởi các cytochrome P450 isoenzymes CYP2C19 (Rabeprazole demethyl hóa) và CYP3A4 (Rabeprazole-sulfone). Thuốc ít chịu ảnh hưởng của đa hình di truyền CYP2C19 như các PPIs khác.

Thải trừ: T1/2 là khoảng 1 giờ sau 1 liều và 1.5 giờ sau nhiều liều điều trị. 1 liều 20 mg Rabeprazole được bài tiết khoảng 90% qua nước tiểu (các chất chuyển hóa thioether carboxylic, glucuronide và mercapturic) và 10% trong phân.

Tác dụng

Thuốc ức chế bài tiết acid từ tế bào thành vào lòng dạ dày, nên thuốc có tác dụng làm tăng pH dạ dày.

Chỉ định

Thuốc có các chỉ định sau: Loét dạ dày – tá tràng do nhiều nguyên nhân, GERD, nhiễm trùng H.pylori, các tình trạng tăng tiết acid khác như hội chứng Zollinger-Ellison.

Cách sử dụng

Cách dùng

Uống thuốc khoảng 30 phút trước bữa ăn. Như vậy thì nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương (Cmax) sẽ trùng với lúc có nhiều bơm proton hoạt động nhất (PPIs chỉ ức chế các bơm proton ở trạng thái hoạt động mà không ức chế các bơm ở trạng thái nghỉ). Tuy nhiên cũng có những trường hợp ngoại lệ.

Liều dùng

Người trưởng thành:

Loét tá tràng

Chỉ định điều trị ngắn hạn (tối đa 4 tuần) để chữa lành và giảm triệu chứng của loét tá tràng.

Uống 20 mg/ngày sau bữa ăn sáng trong tối đa 4 tuần. Một số bệnh nhân có thể cần điều trị thêm để chữa lành.

Diệt trừ H.pylori

Phối hợp với kháng sinh diệt trừ H.pylori và bệnh loét tá tràng (hoạt động hoặc có tiền sử trong vòng 5 năm qua).

Uống 20 mg 2 lần/ngày với bữa sáng và bữa tối trong 10-14 ngày, phối hợp với các kháng sinh nhạy với H.pylori như Amoxicilline, Clarithromycin, Metronidazole.

GERD

GERD có loét hoặc bào mòn hoặc chữa lành:

• Uống 20 mg/ngày trong 4-8 tuần, sau 8 tuần nếu vẫn chưa khỏi, có thể xem xét thêm 8 tuần điều trị tiếp.
• Liều duy trì (20 mg/ngày trong tối đa 12 tháng) cho thấy giảm tỷ suất tái phát.

GERD có triệu chứng:

• Điều trị chứng ợ nóng cả ngày và đêm và các triệu chứng khác liên quan đến GERD.
• Uống 20 mg/ngày trong 4 tuần, nếu các triệu chứng không được giải quyết hoàn toàn sau 4 tuần, có thể xem xét 1 đợt điều trị bổ sung nữa.

Tình trạng tăng tiết acid

Điều trị lâu dài các tình trạng tăng tiết acid bệnh lý, bao gồm hội chứng Zollinger-Ellison.

Khởi đầu uống 60 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 100 mg/ngày hoặc 60 mg mỗi 12 giờ.

Chỉnh liều

Suy giảm chức năng thận: Không cần chỉnh liều.

Suy giảm chức năng gan:

• Nhẹ đến trung bình: Không cần chỉnh liều.
• Nặng: Chưa nghiên cứu.

Trẻ em:

Viên nén giải phóng trì hoãn

Chỉ định điều trị ngắn hạn GERD có triệu chứng ở thanh thiếu niên.

< 12 tuổi: An toàn và hiệu lực chưa được thiết lập.

≥ 12 tuổi: Uống 20 mg/ngày trong tối đa 8 tuần.

Viên nang giải phóng trì hoãn

< 1 tuổi: An toàn và hiệu lực chưa được thiết lập.

1-11 tuổi (< 15 kg): Uống 5 mg hàng ngày trong tối đa 12 tuần. Có thể tăng liều lên đến 10 mg/ngày nếu đáp ứng không đầy đủ.

1-11 tuổi (≥ 15 kg): Uống 10 mg hàng ngày trong tối đa 12 tuần.

Tác dụng phụ

Thường gặp (1-10%)

• Đau đầu, đau bụng, viêm họng.
• Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, tiêu chảy, đầy hơi.

Ít gặp (< 1%)

• Tâm thần: Kích động, mê sảng.
• Máu và hệ tạo máu: Mất bạch cầu hạt, thiếu máu, tăng hoặc giảm bạch cầu.
• Tiêu hóa: Bất thường vị giác.
• Da và mô dưới da: Rụng tóc.
• Dị ứng: Phù mạch, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc.
• Đau ngực, đau nửa đầu.
• Điện giải: Hạ kali máu, hạ magie máu, hạ natri máu.
• Gan mật: Vàng da.
• Cơ – xương – khớp: Gãy xương liên quan đến loãng xương, tiêu cơ vân.
• Đột tử.

Báo cáo hậu mãi

• Bệnh tự miễn: Lupus ban đỏ da và hệ thống (CLE và SLE).
• Thiếu cyanocobalamin (vitamin B12).
• Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: Thiếu máu tan huyết, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu.
• Rối loạn tai và tai trong: Chóng mặt.
• Rối loạn mắt: Mờ mắt.
• Rối loạn hệ thống miễn dịch: Sốc phản vệ, hoại tử thượng bì nhiễm độc (một số ca gây tử vong).
• Nhiễm khuẩn và ký sinh trùng: Tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile (CDAD).
• Tăng thời gian prothrombin (PT) hoặc INR (ở bệnh nhân điều trị bằng warfarin đồng thời), tăng TSH.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng amoniac máu.
• Rối loạn hệ thống cơ xương: Gãy xương.
• Rối loạn hệ thần kinh: Hôn mê.
• Rối loạn tâm thần: Mất phương hướng.
• Rối loạn thận và tiết niệu: Viêm thận kẽ.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Viêm phổi kẽ.
• Rối loạn da và mô dưới da: Phản ứng da liễu nghiêm trọng bao gồm bọng nước và bùng phát mụn.
• Tiêu hóa: Polyp tuyến đáy vị.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

CDAD có thể bùng phát và là một tình trạng nguy hiểm. Cần nghi ngờ CDAD ngay nếu như tình trạng tiêu chảy không đỡ kéo dài. Điều trị bằng kháng sinh: Metronidazole hoặc Vancomycin (đường uống).

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan có thể cần giảm liều.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận không cần chỉnh liều. Tuy nhiên có quan sát thấy viêm thận kẽ cấp do Rabeprazole. Theo dõi chức năng thận định kỳ.

Tìm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng của bệnh tự miễn như CLE và SLE, đồng thời ngừng sử dụng thuốc.

Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hô hấp (viêm phổi) cũng như nhiễm khuẩn tiêu hóa với Salmonella và Campylobacter: Rất hiếm gặp.

Sự giảm triệu chứng của bệnh lý tăng tiết acid có thể che lấp các tình trạng ác tính tiềm ẩn.

Nguy cơ loãng xương và gãy xương tăng lên, có liên quan đến sử dụng thuốc liều cao và kéo dài. Nguyên nhân được đề xuất là do giảm hấp thu calci từ đường tiêu hóa do giảm tiết acid dạ dày. Tuy nhiên tỷ lệ rất thấp và các nghiên cứu cũng cho kết quả không thống nhất.

Giảm hấp thu các chất như sắt, calci, magie, vitamin B12: Nguy cơ trên lý thuyết. Thực tế lâm sàng ít gặp. Nếu gặp phải các trường hợp này, bổ sung nguồn ngoại sinh có thể mang lại lợi ích.

Nồng độ chromogranin A (CgA) tăng do ức chế bài tiết acid, có thể gây sai lệch kết quả chẩn đoán về khối u thần kinh nội tiết. Nên ngừng Rabeprazole một thời gian trước khi thực hiện chẩn đoán để tránh trường hợp dương tính giả.

Hạ magie máu tuy ít gặp nhưng có thể gây ra các tình trạng nghiêm trọng. Bổ sung magie có thể không đem lại đáp ứng tốt, lúc đó bệnh nhân buộc phải ngừng sử dụng PPIs.

Khi phối hợp với thuốc chống đông đường uống (như warfarin), cần theo dõi chặt chẽ INR hoặc PT và điều chỉnh cho phù hợp nếu cần thiết.

Phối hợp với Methotrexate cần thận trọng vì có nguy cơ tăng độc tính của Methotrexate. Do Rabeprazole làm tăng nồng độ thuốc này cũng như các chất chuyển hóa của nó trong huyết thanh. Có thể phải ngừng sử dụng Rabeprazole ở một số trường hợp.

Nguy cơ polyp tuyến đáy vị với thời gian sử dụng thuốc trên 1 năm, tuy nhiên chúng thường lành tính và bệnh nhân không nên lo lắng. Nên điều trị bằng Rabeprazole trong khoảng thời gian ngắn nhất phù hợp với tình trạng bệnh lý.

Rabeprazole có dùng được cho phụ nữ có thai và đang cho con bú?

Phụ nữ có thai: Không có dữ liệu và cũng không có bằng chứng cho thấy tác dụng bất lợi của thuốc trên động vật mang thai (thỏ và chuột) ở giai đoạn phát sinh cơ quan ở liều cao hơn liều dùng cho người nhiều lần. Không quan sát thấy ảnh hưởng đến hình thái sinh lý xương.

Phụ nữ đang cho con bú: Chưa có nghiên cứu nào cho thấy thuốc hiện diện trong sữa mẹ. Thuốc có xuất hiện trong sữa chuột. Sự phát triển và lợi ích sức khỏe của việc cho con bú nên được xem xét cùng với nhu cầu điều trị lâm sàng của người mẹ và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào với trẻ bú mẹ từ thuốc hoặc từ tình trạng tiềm ẩn của người mẹ.

Tương tác thuốc

Con đường chuyển hóa không enzyme phổ biến của Rabeprazole cũng là lý do cho sự vắng mặt của thuốc tương tác thuốc giữa PPI này và các thuốc khác, được chuyển hóa bởi các isoenzymes của cytochrom P450. Rabeprazole không làm ảnh hưởng đến dược động học của Theophylline, Diazepam, Warfarin và Phenytoin.

Tương tác chống chỉ định

Erlotinib, Nelfinavir và Rilpivirine: Rabeprazole làm tăng pH dạ dày, làm giảm độ tan của các thuốc này, dẫn đến giảm khả dụng sinh học và từ đó giảm hiệu lực điều trị.

Tương tác nghiêm trọng – Sử dụng thuốc thay thế

Acalabrutinib, Atazanavir, Indinavir, Dacomitinib, Dasatinib, Neratinib, Nilotinib, Ponatinib, Delavirdine, Itraconazole, Ketoconazole, Mesalamine, Pazopanib, Pexidartinib, Sofosbuvir/Velpatasvir: Rabeprazole làm tăng pH dạ dày, làm giảm độ tan của các thuốc này, dẫn đến giảm khả dụng sinh học và từ đó giảm hiệu lực điều trị.

Digoxin: Do Digoxin kém bền trong môi trường acid mạnh, sự ức chế bài tiết acid làm tăng sinh khả dụng của Digoxin. Nguy cơ ngộ độc Digoxin rất dễ xảy ra do thuốc này có cửa sổ điều trị hẹp.

Nisoldipine: Sinh khả dụng của thuốc này tăng lên do pH dạ dày tăng.

Các tương tác khác

Phối hợp với các thuốc cảm ứng CYP2C19 và CYP3A4 (Apalutamide, Phenytoin): Chuyển hóa của Rabeprazole tăng nhẹ nhưng không đáng kể do thuốc được chuyển hóa chủ yếu qua con đường không enzyme.

Phối hợp với các thuốc ức chế CYP2C19 và CYP3A4 (Idelalisib, Voxelotor): Với lý do tương tự như trên, chuyển hóa Rabeprazole chỉ bị ảnh hưởng nhẹ, không đáng kể.

Phối hợp với các thuốc chuyển hóa qua CYP2C19 (Clopidogrel): Rabeprazole ức chế CYP2C19 yếu nhất trong số các PPIs. Phối hợp này không làm thay đổi đáng kể nồng độ thuốc dùng cùng hoặc chất chuyển hóa của nó trong huyết tương.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với Rabeprazole, các PPIs khác hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Các sản phẩm chứa Rilpivirine, Erlotinib hoặc Nelfinavir.

Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán

AcipHex

Nhà sản xuất: Janssen Pharmaceutica.

Các dạng hàm lượng: Viên nén giải phóng trì hoãn 20 mg, viên nang 5 và 10 mg.

Pariet

Nhà sản xuất: Eisai Co., Ltd.

Các dạng hàm lượng: 20 mg.

Giá bán: 340,000 VNĐ/hộp.

Rabicad

Nhà sản xuất: Cadila Pharm., Ltd.

Các dạng hàm lượng: 10 và 20 mg.

Giá bán (tính theo viên): 9,900 VNĐ/viên Rabicad 20.

Rabestad

Nhà sản xuất: STADA-VN.

Các dạng hàm lượng: 10 và 20 mg.

Giá bán: 87,000 VNĐ/hộp Rabestad 20.

Mesulpine

Nhà sản xuất: YooYoung Pharmaceutical Co., Ltd.

Các dạng hàm lượng: 10 và 20 mg.

SĐK: VN-20606-17 (Mesulpine Tab. 20 mg).

Giá bán: 310,000 VNĐ/ hộp Mesulpine Tab. 20 mg.

Dupraz

Nhà sản xuất: Prayash Heath Care Pvt., Ltd.

Các dạng hàm lượng: 20 mg.

SĐK: VN-19458-15.

Giá bán (tính theo viên): 1,530 VNĐ/viên.

Barole

Nhà sản xuất: Themis Laboratories Prop. Ankur Pharma Pvt., Ltd.

Các dạng hàm lượng: 10 và 20 mg.

Giá bán: 305,000 VNĐ/hộp Barole 20.

Tài liệu tham khảo

Rituparna Maiti, Jyothirmai Jaida, P. L. John Israel, Narendar Koyagura, Sruthi Mukkisa, and Anuradha Palani, Rabeprazole and esomeprazole in mild-to-moderate erosive gastroesophageal reflux disease: A comparative study of efficacy and safety,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157122/

Fabio Pace, Stefano Pallotta, Stefania Casalini, and Gabriele Bianchi Porro, A review of rabeprazole in the treatment of acid-related diseases,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386363/