Thuốc Quinapril: Cơ chế tác dụng, tác dụng, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Quinapril tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Quinapril là gì? Quinapril có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Dextromethorphan là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Quinapril là 1 thuốc ức chế hệ RAA (renin – angiotensin – aldosterone) bằng cơ chế ức chế men chuyển angiotensin ACE (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors – ACEIs). Thuốc được sử dụng trong các trường hợp tăng huyết áp mạn tính và suy tim sung huyết.
Quinapril được cấp bằng sáng chế năm 1980 và được đưa vào sử dụng trong y tế từ năm 1989. Thuốc được nghiên cứu, phát triển và tiếp thị bởi Pfizer với biệt dược gốc là Accupril.

Dược lực học

Quinapril thực chất là tiền thuốc (prodrug). Sau khi vào cơ thể, nó được chuyển hóa thành chất có hoạt tính là quinaprilat bằng cách thủy phân chức ester.
Quinaprilat là chất có tác dụng ức chế men ACE theo cơ chế cạnh tranh với cơ chất. Khi bị ức chế, nó hạn chế chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II. Angiotensin II không được tạo thành dẫn đến kết quả là mạch giãn (động mạch và tĩnh mạch), đồng thời khi men ACE bị ức chế thì bradykinin không bị giáng hóa, hiệu ứng này cũng gây giãn mạch, làm giảm tiền gánh và hậu gánh, dẫn đến hạ huyết áp.
Quinaprilat cũng thúc đẩy sự bài tiết natri và nước bằng cách ức chế bài tiết aldosterone do giảm tạo thành angiotensin II. Quá trình này làm giảm thể tích tuần hoàn, giảm tiền và hậu gánh nên cũng hạ huyết áp. Có quan sát thấy tăng kali máu.

Do có tác dụng giãn tiểu động mạch thận, thuốc là lựa chọn tốt cho bệnh nhân có bệnh thận mạn tính (không có hẹp động mạch thận).
Thuốc còn làm giảm tăng sinh và tái tạo cơ tim và mạch máu, hạn chế sự phì đại thất nên là lựa chọn tốt cho bệnh nhân suy tim.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm đối chứng so sánh quinapril với captopril trên bệnh nhân suy tim sung huyết.

Các tác giả: Acanfora D, Furgi G, Trojano L, Picone C, Iannuzzi GL, Rossi M, Papa A, Rengo C và Rengo F tới từ Khoa Tim mạch học, Viện Phục hồi chức năng Campoli del Monte Taburno, Ý.
Sau 2 tuần sử dụng giả dược, 131 bệnh nhân suy tim sung huyết (Phân loại NYHA độ II-III) và phân suất tống máu thất trái ≤ 40% được chỉ định ngẫu nhiên điều trị trong thời gian 4 tuần bằng 10 mg quinapril 1 lần/ngày hoặc 12.5 mg captopril 2 lần/ngày. Cuối giai đoạn này, liều được chuẩn độ lên đến 20 mg quinapril 1 lần/ngày hoặc 25 mg captopril 1 lần/ngày trên cơ sở phán đoán của bác sĩ nếu không có phản ứng bất lợi chính và huyết áp không dưới 110/70 mmHg.
Các triệu chứng lâm sàng của suy tim đã giảm đáng kể với cả 2 loại thuốc vào cuối thời gian điều trị 12 tuần. Khi bắt đầu nghiên cứu, 23 (35%) trong số 65 bệnh nhân dùng quinapril và 27 (41%) trong số 66 bệnh nhân dùng captopril đang ở độ III chức năng theo NYHA, trong khi đó, khi kết thúc thử nghiệm, chỉ có 4 (6%) trong số các bệnh nhân dùng quinapril và 14 bệnh nhân (22%, P < 0.05 so với quinapril) trong nhóm captopril được phân loại NYHA độ III. Cả 2 loại thuốc này đều có tác động tích cực đến các thông số siêu âm tim. Có sự gia tăng đáng kể về thời gian tập thể dục ở cả hai nhóm điều trị (quinapril 6.2 ± 1.8 so với 7.8 ± 1.9 phút, P < 0.001; captopril 5.9 ±  1.9 so với 7.1 ± 2.3 phút, P < 0.001). 1 bệnh nhân trong nhóm quinapril đột ngột qua đời trong nghiên cứu và 2 bệnh nhân trong nhóm captopril đã bỏ điều trị vì ho khan kéo dài. Không có bệnh nhân nào trong nhóm quinapril báo cáo tác dụng phụ. 3 bệnh nhân trong nhóm captopril bị ho khan vừa phải, 1 người bị mất vị giác và 1 người khác bị đau thắt ngực không ổn định. Sự an toàn của các loại thuốc được thử nghiệm đã được xác nhận bằng các xét nghiệm phòng thí nghiệm.
Quinapril có hiệu quả tương đương với captopril trong giảm các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim, cải thiện chức năng thất trái và khả năng tập thể dục với ít tác dụng phụ hơn.

Dược động học

Hấp thu: Thời gian khởi phát tác dụng là 1 giờ. Thời gian tác dụng là 24 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 1 giờ (quinapril) và 2 giờ (quinaprilat). Sinh khả dụng (F) ≥ 60%.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 97%.
Chuyển hóa: Quinapril được chuyển hóa tạo gan. Chất chuyển hóa quinaprilat (hoạt động).

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 0.8 giờ (quinapril) và 3 giờ (quinaprilat). Bài xuất qua nước tiểu (50-60% dưới dạng quinaprilat).

Chỉ định và liều dùng

Tăng huyết áp:
Khởi đầu: 20 mg/ngày PO, với bệnh nhân đã dùng lợi tiểu có thể bắt đầu với 5 mg/ngày.
Duy trì: 20-80 mg/ngày PO 1 lần/ngày hoặc chia ra mỗi 12 giờ.

Suy tim sung huyết:
Khởi đầu: 5 mg PO mỗi 12 giờ.
Duy trì: 20-40 mg/ngày PO 1 lần/ngày hoặc chia ra mỗi 12 giờ.
Bệnh thận đái tháo đường (Chỉ định ngoài nhãn):
Làm chậm tốc độ tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường, microalbumin niệu.
Khởi đầu: 10-20 mg/ngày PO.
Duy trì: 20-80 mg/ngày PO 1 lần/ngày hoặc chia ra mỗi 12 giờ.

Chú thích:   PO: đường uống.
Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:
Suy thận với tăng huyết áp:

• CrCl > 60 mL/phút: 10 mg/ngày.
• CrCl 30-60 mL/phút: 5 mg/ngày.
• CrCl 10-30 mL/phút: 2.5 mg/ngày.
• CrCl < 10 mL/phút: Không đủ dữ liệu.

Suy thận với suy tim sung huyết:

• CrCl > 30 mL/phút: 5 mg/ngày.
• CrCl 10-30 mL/phút: 2.5 mg/ngày.
• CrCl < 10 mL/phút: Không đủ dữ liệu.

Tác dụng phụ

Thường gặp (1-10%):

• Rối loạn thần kinh trung ương: Chóng mặt (7.7%), mệt mỏi (2.6%), đau đầu (1.7%).
• Rối loạn hệ hô hấp: Ho (4.3%), khó thở (1.9%).
• Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn và / hoặc nôn (2.4%), tiêu chảy (1.7%).
• Hạ huyết áp (2.9%).
• Đau cơ (1.5%), đau lưng (1.2%).
• Phản ứng dị ứng: Phát ban (1.4%).

Tác dụng phụ < 1%:

• Phản ứng dị ứng: Phù mạch, phản ứng phản vệ.
• Rối loạn tim mạch: Đánh trống ngực, giãn mạch, nhịp tim nhanh, suy tim, tăng kali máu, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, cơn tăng huyết áp, cơn đau thắt ngực, hạ huyết áp thế đứng, rối loạn nhịp tim, sốc tim.
• Rối loạn huyết học: Thiếu máu tan huyết.
• Rối loạn tiêu hóa: Đầy hơi, khô miệng hoặc họng, táo bón, xuất huyết tiêu hóa, viêm tụy, xét nghiệm chức năng gan bất thường, khó tiêu.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ natri máu.
• Rối loạn thần kinh / tâm thần: Buồn ngủ, chóng mặt, ngất, lo lắng, trầm cảm, mất ngủ, dị cảm.
• Rối loạn tích hợp: Rụng tóc, tăng tiết mồ hôi, bệnh pemphigus, ngứa, viêm da tróc vảy, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, viêm da cơ địa.
• Rối loạn niệu sinh dục: Nhiễm trùng đường tiết niệu, bất lực, suy thận cấp, nặng hơn tình trạng suy thận.
• Rối loạn hệ hô hấp: Viêm phổi tăng bạch cầu ái toan.
• Rối loạn khác: Giảm thị lực, phù, đau khớp, viêm họng, mất bạch cầu hạt, viêm gan, giảm tiểu cầu.

Lưu ý và thận trọng

Cảnh báo hộp đen:
Các thuốc ức chế hệ RAA nói chung và quinapril nói riêng có khả năng gây ra chứng ít dịch ối ở phụ nữ mang thai. Không dùng cho phụ nữ có thai.

Thận trọng:
Dùng cùng lợi tiểu có thể gây hạ huyết áp quá mức, giảm thể tích máu, hạ natri máu.
Thuốc kém hiệu quả hơn trên người da đen.
Suy thận có thể xảy ra.
Ho có thể xảy ra trong vài tháng đầu.
Vàng da ứ mật có thể xảy ra.
Thận trọng với bệnh nhân bị hẹp động mạch chủ nặng.
Nguy cơ gây tăng kali máu, đặc biệt là trên nền bệnh nhân suy thận, tiểu đường hoặc dùng cùng thuốc làm tăng kali máu.
Dùng cùng thuốc ức chế hệ RAA khác (aliskiren, ACEIs khác, ARBs): Tăng nguy cơ tăng kali máu, suy thận so với đơn trị liệu.
Giảm 25-30% hấp thu với bữa ăn nhiều chất béo.
Nồng độ bradykinin tăng do không giáng hóa được cũng có thể là nguyên nhân góp phần gây phù mạch.
Phù mạch ở mặt, tứ chi, môi, lưỡi, thanh môn và thanh quản đã được báo cáo.
Phối hợp với chất ức chế mTOR (temsirolimus, sirolimus, everolimus…) hoặc ức chế neprilysin (sacubitril) có thể tăng nguy cơ phù mạch.
Mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu với giảm sản tủy đã được báo cáo. Nguy cơ cao trên nền bệnh nhân suy thận. Theo dõi công thức máu ở những bệnh nhân này.
Phụ nữ mang thai: Không nên sử dụng cho phụ nữ có thai vì nguy cơ thai nhi rất cao. Phân loại thai kì: C (tam cá nguyệt thứ nhất) hoặc D (tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ ba).
Phụ nữ đang cho con bú: Thuốc được bài tiết qua sữa mẹ. Sử dụng thận trọng.

Tương tác thuốc

Phối hợp với thuốc hạ huyết áp khác (methyldopa, lợi tiểu, chẹn kênh calci, chẹn β…): Tăng tác dụng hạ huyết áp. Chỉnh liều là cần thiết. Ưu tiên phối hợp với lợi tiểu thiazide vì 2 lí do: Thứ nhất, thiazide làm giảm kali máu, bù trừ lại tác dụng gây tăng kali máu của ACEIs. Thứ hai, thiazide làm hoạt hóa bù trừ hệ RAA, dùng cùng ACEIs sẽ hạn chế được tác dụng phụ này.
Phối hợp với các thuốc gây tăng kali máu (thuốc kháng viêm không steroid NSAIDs, KCl, lợi tiểu giữ kali…): Tăng nguy cơ gây tăng kali máu nguy hiểm. Thận trọng khi phối hợp.
Phối hợp với spironolactone: Ưu tiên trên bệnh nhân suy tim. Phối hợp thêm với thuốc tăng thải kali (furosemide) để tránh gây tăng kali máu.

Phối hợp với thuốc ức chế mTOR (temsirolimus, sirolimus, everolimus…) hoặc ức chế neprilysin (sacubitril): Xem phần Thận trọng.
Phối hợp với thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, các sulfonylurea, metformin…): Tăng tác dụng hạ đường huyết. Chỉnh liều là cần thiết.
Phối hợp với các NSAIDs: Giảm tác dụng hạ huyết áp của quinapril, tăng độc tính trên thận.
Phối hợp với pregabalin: Tăng nguy cơ phù mạch ở mặt, cổ, miệng và rối loạn hô hấp.
Phối hợp với azathioprine: Nguy cơ giảm bạch cầu trung tính.
Dùng cùng lithium: Quinapril làm tăng tái hấp thu lithium từ ống thận. Nguy cơ ngộ độc lithium.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với quinapril hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Phù mạch di truyền hoặc có tiền sử liên quan đến sử dụng thuốc ACEIs trước đó.
Phối hợp với các thuốc ức chế neprilysin (sacubitril).
Hẹp động mạch thận hai bên.
Phối hợp với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 mL/ phút/1.73m2).