Sulfonylurea là một nhóm thuốc hạ đường huyết được sử dụng rộng khắp trong điều trị đái tháo đường typ 2. Thuốc hạ đường huyết bằng cách tăng giải phóng insulin từ tế bào beta của đảo tụy. Bên cạnh sử dụng trong y học, Sulfonylurea còn được sử dụng trong nông nghiệp như một thuốc diệt cỏ. Bài này Heal Central xin giới thiệu tới các bạn thông tin cơ bản về thuốc Sulfonylurea.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Sulfonylurea được khám phá năm 1942 bởi nhà hóa học Marcel Jambon và các cộng sự. Khi ông đang nghiên cứu về kháng sinh sinh sulfonamide thì phát hiện ra hợp chất sulfonylurea làm giảm đường huyết trên cơ thể động vật.
Những năm 1950, thế hệ đầu tiên của sulfonylurea – tolbutamid được lưu hành trên thị trường tại Đức. Sau đó các thuốc thế hệ 2 ra đời như glipizide và glyburide năm 1984 và thuốc thế hệ 3 glimepiride được đưa ra thị trường năm 1995.
Các thế hệ sulfonylurea
Sulfonylurea được chia thành ba thế hệ.
- Thế hệ đầu tiên bao gồm acetohexamid, chlorpropamide, carbutamide, glycyclamide (tolcyclamid), metahexamide, tolazamide và tolbutamid.
- Thế hệ thứ 2 gồm có glibenclamid(glyburide), glibornuride, gliclazide, gliquidone, glisoxepide, và glyclopyramid
- Thế hệ thứ 3 bao gồm glimepiride.
Dược lực học
Sulfonylurea gắn và khóa kênh K+ trên màng tế bào của tế bào beta đảo tụy, khử cực tế bào do ngăn cản K+ thoát ra dẫn đến mở kênh canxi phụ thuộc điện thế. Canxi di chuyển vào trong tế bào làm tăng canxi nội bào dẫn đến tăng tổng hợp insulin và tăng bài tiết insulin trưởng thành.
Ngoài ra, có một số nghiên cứu cho thấy sulfonylurea cũng làm tăng nhạy cảm của tế bào beta với glucose, chúng hạn chế sản xuất glucose ở gan, làm giảm quá trình thoái hóa mỡ (thoái hóa và giải phóng axit béo từ mô mỡ) đồng thời cũng làm giảm thanh thải insulin ở gan.
Thêm nữa, người ta cũng đã chứng minh sulfonyl còn tương tác với yếu tố trao đổi nucleotide Epac2. Chuột thiếu yếu tố này thể hiện tác dụng giảm glucose khi điều trị bằng sulfonylurea
Một số thử nghiệm lâm sàng
Hiệu quả của Sulfonylurea so với liệu pháp đơn trị liệu metformin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2: 1 giám sát hệ thống Cochrane và phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và phân tích tuần tự thử nghiệm.
Tác giả:
Bianca Hemmingsen, MD, PhD,1 Jeppe B. Schroll, MD,2 Jørn Wetterslev, PhD,1 Christian Gluud, DMSc,1 Allan Vaag, DMSc,3 David P. Sonne, PhD,4 Lars H. Lundstrøm, MD, PhD,5 and Thomas Almdal, MD, DMSc
Tổng quan:
Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo metformin như là chỉ định đầu tay đường uống cho đái tháo đường typ 2. Tiến hành một giám sát hệ thống để đo lường liệu việc sử dụng sulfonylurea thế hệ thứ 2 và thứ 3 có liên quan đến những lợi ích hay tác hại so với việc sử dụng metformin
Phương pháp: sử dụng các cơ sở dữ liệu điện tử và các nguồn thông tin khác cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiễm được công bố đến tháng 8 năm 2011. Dữ liệu bao gồm các thử nghiệm mà thực hiện so sáng giữa sulfonylurea và đơn trị liệu metformin ở những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có mắc đái tháo đường typ 2 và có thời gian sử dụng thuốc ít nhất 24 tuần. Nghiên cứu tiến hành đo lường những rủi ro sai số và trích xuất dữ liệu liên quan đến các can thiệp và kết quả. Nguy cơ các lỗi ngẫu nhiên được đánh giá bằng các phân tích thử nghiệm tuần tự.
Kết quả: dữ liệu từ 14 thử nghiệm bao gồm 4560 người tham gia. Tất cả các thử nghiệm này được đánh giá có nguy cơ sai số cao. Dữ liệu về các kết quả quan trọng ở bệnh nhân rất thưa thớt. So với metformin, sulfonylurea không ảnh hưởng đáng kể đến tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (RR=0.98, khoảng tin cậy Cl 0.61 -1.58) và tỉ lệ tử vong do tim mạch (RR 1.47, khoảng tin cậy 95% 0.54 đến 4.01). Sulfonylurea làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố mạch máu lớn (RR =0.67, Cl 95% 048 đến 0.93). Tuy nhiên định nghĩa về các kết quả là khác nhau giữa các thử nghiệm và phân tích tuần tự các thử nghiệm cho thấy cần nhiều hơn các thử nghiệm khi đưa ra các kết luận tin cậy. Không có sự khác biệt giữa sulfonylurea và metformin về thay đổi nồng độ đường huyết lúc đói hoặc nồng độ Hba1c trong mô hình tác động ngẫu nhiên. Sulfonylurea làm tăng cân nhiều hơn so với metformin được phát hiện trong các phân tích tuần tự thử nghiệm. Nhiều hơn đáng kể các bệnh nhân ở nhóm dùng sulfonylurea so với metformin về biến cố hạ đường huyết nhẹ (RR=2.95, Cl 95% 2.13-4.07) và hạ đường huyết nặng (RR 5.64, 95% Cl 1.22-26.00).
Kết luận: Các dữ liệu cho thấy, so với metformin, sulfonylurea thế hệ thứ hai và thứ 3 không ảnh hưởng đến tỉ lệ tử vong do tim mạch nhưng có thể làm giảm các biến cố mạch máu lớn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Các sulfonylurea làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Tuy nhiên các dữ liệu hiện có là quá ít và không đủ để có thể cung cấp các bằng chứng chắc chắn liên quan đến lợi ích và tác hại của sulfonylurea so với metformin đơn trị liệu.
Dược động học
Hấp thu
Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống
Phân bố
Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao như glibencalamid liên kết 99,9%, glimepiride 99.5%, gliclazid 94%, tolbutamid 95%.
Chuyển hóa
Các sulfonylurea được chuyển hóa qua gan tạo thành sản phẩm không còn hoạt tính. Enzyme chính tham gia chuyển hóa là CYP2C9.
Thải trừ
Chủ yếu qua phân (10-50%)và nước tiểu (50-80%). Thời gian bán thải dao động lớn từ 2 giờ đến 45 giờ như gliclazid 10,4 giờ, tolbutamid xấp xỉ 7 giờ, glimepiride từ 5 đến 8 giờ. Thời gian tác dụng từ 12 đến 70 giờ.
Chỉ định
Các sulfonylurea được chỉ định chủ yếu trong đái tháo đường typ 2. Sulfonylurea không hiệu quả khi bệnh nhân thiếu hụt insulin tuyệt đối như bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến tụy.
Sulfonylurea cũng được sử dụng như chỉ định thay thế ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có béo phì hoặc đề kháng với insulin, khi điều trị metformin không mang lại hiệu quả hoặc dung nạp kém, chống chỉ định với metformin.
Sulfonylurea có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với metformin và glitazon để tăng tiết insulin và giảm kháng insulin ở tổ chức ngoại vi.
Tác dụng phụ
Tác dụng không mong muốn quan trọng đó là hạ đường huyết do sản xuất và giải phòng quá mức insulin. Biến chứng này thường xảy ra ở liều cao hoặc khi bệnh nhân nhịn ăn.
Cũng như insulin, các sulfonylurea gây tăng cân, do cơ chế tác dụng của chung là tăng sản xuất insulin
Các tác dụng phụ khác như: rối loạn tiêu hóa, đau đầu, phản ứng quá mẫn (từ viêm da dị ứng trên da đến hội chứng lyell), mẫn cảm với ánh sáng, bệnh gan, giảm tiểu cầu, bạch cầu, mất bạch cầu hạt và hạ natri máu
Lưu ý và thận trọng
- Phụ nữ có thai:
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy các sulfonylurea gây dị tật thai khi sử dụng liều cao. Vì vậy, nhóm thuốc này là chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.
Trường hợp đặc biệt, glibenclamid có thể được sử dụng trong 3 tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ với chỉ định đặc biệt không nằm trong các chỉ định trước đó do lượng glibenclamid đi qua nhau thai không đáng kể và không gây dị tật ở động vật. Theo một số dữ liệu được công bố, phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ khi sử dụng thuốc không ghi nhận bất kì dị tật bất thường nào. Trong 3 tháng cuối và giữa dựa trên cơ sở dữ liệu hiện có không ghi nhận bất kì dị tật đặc biệt nào trên trẻ sơ sinh, chủ yếu liên quan đến điều trị đái tháo đường thai kỳ.
- Phụ nữ cho con bú: sulfonylurea không được khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú do thiếu dữ liệu về khả năng thuốc bài xuất qua sữa mẹ
- Uống rượu, suy dinh dưỡng, nhịn ăn, hoạt động quá sức làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, khi sử dụng sulfonylurea phải đảm ăn uống đầy đủ. Các trường hợp sốt, nhiễm trùng, chấn thương hoặc phẫu thuật cũng ảnh hưởng đến kiểm soát đường huyết.
- Các bệnh nhân cao tuổi, suy dinh dưỡng và các bệnh nhân suy thượng thận, tuyến yên, rối loạn chức năng tuyến giáp cần tránh sử dụng các thuốc sulfonylurea có thời gian bán thải dài như carbutamid hoặc dạng giải phóng kéo dài.
Tương tác thuốc
Warfarin (R,S): chuyển hóa warfarin giảm khi phối hợp với các tolbutamid, làm tăng nguy cơ xuất huyết.
Các thiazolidindion: tăng nguy cơ hạ đường huyết khi phối hợp với sulfonylurea
Acyclovir, Abacavir: làm giảm bài xuất tolbutamid, làm tăng nồng độ sulfonylurea trong máu làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.
Acarbose: nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng có thể tăng khi phối hợp 2 thuốc này với nhau.
Acebutolol: hiệu quả điều trị của sulfonylurea có thể tăng khi phối hợp cùng.
Aceclofenac, acemetacin: làm giảm tỉ lệ liên kết protein huyết tương của các sulfonylurea, làm tăng dạng tự do và tăng biến chứng hạ đường huyết.
Acetylsalicylic: làm tăng nguy cơ hạ đường huyết của các sulfonylurea.
Acetaminophen: làm giảm bài xuất sulfonylurea, làm tăng nồng độ và tác dụng hạ đường huyết.
Các thuốc chẹn beta: che giấu các dấu hiệu hạ đường huyết của sulfonylurea (hồi hộp, run và nhịp tim nhanh). Khi sử dụng 2 thuốc này cùng nhau cần tăng cường giám sát bệnh nhân.
Các thuốc kích thích beta 2: làm tăng đường huyết, cần tăng cường giám sát đường huyết và đường niệu.
Phenylbutazon: làm giảm chuyển hóa qua gan của sulfonylurea làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó nên sử dụng một thuốc chống viêm không steroid (Nsaid) khác hoặc tăng cường giám sát đường huyết.
Tham khảo: Thuốc chẹn beta-adrenergic
Chống chỉ định
- Bệnh nhân thiếu hụt insulin tuyệt đối (tiểu đường phụ thuộc insulin, trẻ dưới 18 tuổi, nhiễm toan ceton, tiền hôn mê và hôn mê do đái tháo đường).
- Suy gan, suy thận nặng (do giảm chuyển hóa và thải trừ của thuốc nguy cơ quá liều gây hạ đường huyết)
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin
- Mẫn cảm với các sulfamid (các sulfonylurea, các sulfamid kháng khuẩn, hay các sulfamid lợi tiểu)
- Trong trường hợp bệnh nhân suy gan hoặc suy thận mức độ nhẹ đến trung bình, có thể sử dụng gliclazid hoặc glipizid ở liều thấp nhất và tránh sử dụng dạng giải phóng kéo dài
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4185978/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4920361/
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0981942807002379?via%3Dihub
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6428842
http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/143
https://spectrum.diabetesjournals.org/content/27/2/82
