Nhiễm khuẩn huyết: Khái niệm, dịch tễ, chẩn đoán và điều trị

Tác giả: Bác sĩ Nguyễn Thành Luân – ICU bệnh viện Hoàn Mỹ Cửu Long.

Những điểm chính

1. Nhiễm khuẩn huyết được định nghĩa là rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng gây ra bởi đáp ứng không được điều phối (trái ngược với cân bằng nội môi) của ký chủ đối với nhiễm khuẩn. Sốc nhiễm khuẩn là một phân nhóm của tình trạng này, với rối loạn chức năng tuần hoàn và/hoặc tế bào/chuyển hóa và có nguy cơ tử vong cao hơn.

2. Sốc nhiễm khuẩn là một bệnh cảnh thường gặp mà nói chung có nguy cơ tử vong từ 30% đến 40%. Kết cục bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi số lượng và mức độ nghiêm trọng của tình trạng suy sụp hệ thống cơ quan xảy ra.

3. Trong khi rối loạn tri giác và thiểu niệu thoáng qua là gần như luôn xuất hiện, thì hệ thống phổi và tuần hoàn là hai hệ thống cơ quan suy sụp có biểu hiện lâm sàng với tần suất cao nhất. Cả hai đều biểu hiện rối loạn chức năng sớm trong tiến trình nhiễm khuẩn huyết. Suy tuần hoàn thường đảo ngược trong vòng vài ngày hoặc gây tử vong, trong khi suy hô hấp thường cần 1 đến 2 tuần hỗ trợ thở máy. Suy thận cần lọc máu là không thường gặp. Chức năng nhận thức có thể vẫn bất thường trong nhiều tháng sau khi phục hồi.

4. Bù dịch và dùng vận mạch sớm nhằm khôi phục đủ áp lực tưới máu là nền tảng của hỗ trợ tuần hoàn. Glucocorticoids là một lựa chọn điều trị hợp lý cho bệnh nhân bị sốc kháng trị với hỗ trợ thuốc vận mạch.

5. Kiểm soát nguồn nhiễm, nuôi cấy trực tiếp, kháng sinh phổ rộng ban đầu và liệu pháp kháng khuẩn nhắm mục tiêu trong giai đoạn xuống thang là những thành tố thiết yếu trong điều trị sốc nhiễm khuẩn.

KHÁI NIỆM

Tiêu chí để nhận biết sớm nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn cũng như hướng dẫn tiếp cận điều trị tốt nhất tiếp tục được sửa đổi và tinh chỉnh, có lẽ vì nhiễm khuẩn hệ thống xảy ra rất thường gặp và gây hậu quả đe dọa đến tính mạng trừ khi được điều trị hiệu quả. Khái niệm hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ, hiện nay được cho là không còn phù hợp để thực hành theo đồng thuận gần đây nhất của các chuyên gia quốc tế (Hình 27-1). Thay vào đó, giờ đây, “nhiễm khuẩn huyết” được định nghĩa là rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do đáp ứng không được điều phối đối với nhiễm khuẩn. “Sốc nhiễm khuẩn” là một phân nhóm của nhiễm khuẩn huyết với rối loạn chức năng tuần hoàn và/hoặc tế bào/chuyển hóa và có nguy cơ tử vong cao hơn (Hình 27-2).

Trạng thái sốc được xác định bởi nhu cầu thuốc vận mạch (ví dụ, norepinephrine) để duy trì huyết áp động mạch trung bình lớn hơn 65 mm Hg khi không có giảm thể tích tuần hoàn, kèm theo nồng độ lactate lớn hơn 2 mmol/L. Ngoài ra, như đã biết nhiều hơn về sinh bệnh học của các hội chứng liên quan đến nhiễm khuẩn hệ thống, cần phân biệt các phản ứng cân bằng nội môi có thể có đối với nhiễm khuẩn (ví dụ, sốt, tăng bạch cầu và nhịp tim nhanh) với các phản ứng phản ánh đáp ứng bất lợi của cơ quan. Nổi bật trong số những đáp ứng bất lợi này là thay đổi tri giác, hạ huyết áp và thở nhanh. Cho dù sinh lý sốc của nhiễm khuẩn huyết được thúc đẩy chủ yếu bởi giảm tưới máu hoặc do bất thường năng lượng tế bào chưa được giải quyết, thì vẫn có khả năng nguyên nhân hàng đầu này không chỉ phụ thuộc vào từng cá nhân mà còn vào thời điểm quan sát. Định nghĩa nhiễm khuẩn huyết hiện nay được nêu trong Bảng 27-1.

Trong hình này, SIRS được xác định bởi một mô hình bất thường dấu hiệu sinh tồn cụ thể. Nhiễm khuẩn là sự hiện diện của một vi khuẩn trong ký chủ tại một vị trí bình thường là vô trùng. Khi nhiễm khuẩn gây ra SIRS, thì một hội chứng hậu quả được gọi là nhiễm khuẩn huyết (chồng chéo ở trung tâm). Nếu suy cơ quan do nhiễm khuẩn huyết, hội chứng được gọi là nhiễm khuẩn huyết nặng.

DỊCH TỄ HỌC

Hàng triệu trường hợp nhiễm khuẩn huyết nặng xảy ra mỗi năm trên khắp thế giới gây ra những vấn đề lớn về y tế, xã hội và kinh tế. Nhiễm khuẩn toàn thân nặng không phân biệt tuổi tác hoặc giới tính. Ngoại trừ một bất thường về tần suất trong năm đầu đời, sốc nhiễm khuẩn có tỷ lệ mắc thấp trong suốt đầu lứa tuổi trưởng thành và sau đó tăng theo cấp số nhân về tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong và chi phí sau tuổi 50. Mặc dù nhiễm khuẩn huyết có thể phát triển ở những người hoàn toàn khỏe mạnh, nhưng hầu hết bệnh nhân đã nằm viện trong vài ngày trước khi phát hiện bệnh cảnh này.

Nạn nhân của chấn thương, bệnh nhân bị ức chế miễn dịch và người có bệnh lý nội khoa mạn tính gây suy yếu (ví dụ, đái tháo đường, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính) hoặc những người trải qua các phẫu thuật phức tạp có nhiều nguy cơ nhất.

Nhìn chung, khoảng 30% bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn tử vong mặc dù được điều trị bằng “liệu pháp tiêu chuẩn”, bao gồm thuốc kháng khuẩn và hỗ trợ hệ thống cơ quan với dịch truyền, thuốc vận mạch, thở máy, lọc máu và dinh dưỡng. Số liệu thống kê như vậy thúc đẩy các nỗ lực tiếp tục tìm ra và điều trị tối ưu nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao này, như được minh họa bằng “Hướng dẫn Chiến dịch Cứu sống Bệnh nhân Nhiễm khuẩn huyết” được cập nhật định kỳ.

Bệnh nhân cao tuổi và hạ thân nhiệt có tiên lượng xấu hơn đáng kể so với những người không có các yếu tố này; tuy nhiên, yếu tố dự đoán lâm sàng thực tế tốt nhất về kết cục là số lượng các hệ thống cơ quan bị rối loạn chức năng. Trong số các cơ quan có thể bị suy sụp, thì suy (sốc) tuần hoàn có giá trị tiên lượng âm không tương xứng. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do sốc nhiễm khuẩn vẫn ở mức cao không thể chấp nhận được, và thế giới tiêu tốn hàng tỷ đô la để chăm sóc cho nhóm bệnh nhân quá ít hy vọng này. May mắn thay, những người sống sót cuối cùng thường hồi phục mức độ chức năng của hầu hết các cơ quan trước khi mắc bệnh; tuy nhiên, người ta ngày càng thấy rằng có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân bị suy giảm nhận thức và thần kinh cơ kéo dài (xem Chương 18). Người sống sót trung bình cần 7 đến 14 ngày hỗ trợ chăm sóc tích cực, với phần lớn thời gian này được thở máy. Sau khi rời khoa hồi sức tích cực (ICU), thường thì thời gian nằm viện thêm là 10 đến 14 ngày. Do đó, thời gian nằm viện cho người sống sót trung bình 3 đến 5 tuần. Hóa đơn nằm viện lớn thường được tạo ra trong quãng thời gian điều trị sốc nhiễm khuẩn ngay cả khi diễn biến điều trị và phục hồi là tương đối không biến chứng. Sau khi xuất viện, bệnh nhân thường cần thêm một thời gian dài để an dưỡng và phục hồi. Hầu hết những người sống sót sau sốc nhiễm khuẩn được xuất viện và phải uống nhiều loại thuốc, cần tái khám thường xuyên trong năm đầu sau khi xuất viện, và một hoặc nhiều lần tái nhập viện để điều trị các biến chứng.

MỐI QUAN HỆ CỦA NHIỄM KHUẨN VÀ NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Sự phát triển của mầm bệnh từ một vị trí bình thường vô trùng (ví dụ, máu hoặc dịch khớp hoặc dịch não tủy [CSF]) chẩn đoán nhiễm khuẩn; tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân nhiễm khuẩn không phát triển thành nhiễm khuẩn huyết. Thực tế này cho thấy rằng không chỉ bản thân nhiễm khuẩn là nguyên nhân mà còn có sự kết hợp giữa nhiễm khuẩn và đáp ứng của ký chủ mới quyết định xem một cá thể có bị rối loạn chức năng cơ quan hay không. Thật thú vị, một giải thích rõ ràng về vi sinh lại không xuất hiện ở nhiều bệnh nhân, mặc dù một vài loại sinh vật phát triển trong 60% đến 80% nuôi cấy theo thời gian. Nhiều trong số các các kết quả cấy dương tính này đã thu được rất lâu sau khi khẳng định nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn có triệu chứng và chúng là lạc khuẩn không đáng kể, nhiễm bẩn, hoặc bội nhiễm.

Các ví dụ thường gặp bao gồm hệ sinh vật da phát triển ở một trong một số chai cấy máu, phát hiện sự tăng trưởng nhẹ của Staphylococcus aureus trong đàm của bệnh nhân thở máy, hoặc một vài khuẩn lạc Candida albicans trong nước tiểu của bệnh nhân có ống thông tiểu trong lòng niệu đạo. Có lẽ bằng chứng thuyết phục nhất về nhiễm khuẩn đến từ một số mẫu cấy máu thu được ở thời điểm khởi đầu đợt phát triển mầm bệnh trùng hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, ví dụ, phát hiện Escherichia coli trong nhiều lần cấy máu từ một bệnh nhân nam lớn tuổi bị tắc nghẽn đường ra của bàng quang và tiểu mủ. Thật không may, cấy máu dương tính được phát hiện chỉ ở một số ít bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tiến triển và cấy máu hiếm khi dương tính nếu lấy mẫu sau khi bắt đầu điều trị kháng sinh. Mặc dù giảng dạy lâu nay là có rất ít ngõ vào tiên lượng cấy máu dương tính, trừ khi nhiễm khuẩn huyết không thể được giải quyết. Nếu không giải quyết tiêu điểm nhiễm khuẩn (ví dụ, viêm nội tâm mạc hoặc dị vật bị nhiễm khuẩn) thì khó có thể làm sạch vi khuẩn khỏi tuần hoàn và đó là một tiên lượng xấu hơn.

Đáng chú ý, những đáp ứng của ký chủ, mà nó giống nhiễm khuẩn huyết, thường gặp phải ở những bệnh nhân bị viêm tụy nặng không nhiễm khuẩn, chấn thương hoặc bỏng, vì những tình trạng này tạo ra những thay đổi sinh hóa, rối loạn sinh lý, biểu hiện lâm sàng và kết cục tương tự. Quan sát này cho thấy rằng không phải nhiễm khuẩn mà là kích thích về mặt vi sinh hoạt động như một yếu tố kích hoạt bệnh lý.

Phổi là vị trí nhiễm khuẩn thường gặp nhất dẫn đến nhiễm khuẩn huyết đe dọa tính mạng, chiếm khoảng một nửa số trường hợp. Nhiễm khuẩn ổ bụng (20% đến 25%) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu (khoảng 10%) là thường gặp tiếp theo, tất cả các vị trí khác chiếm 15% còn lại của nhiễm khuẩn.

VI KHUẨN HỌC

Vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng và virus đều có thể kích hoạt hội chứng nhiễm khuẩn huyết. Do tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn vi khuẩn tương đối cao và dễ dàng phát hiện các sinh vật này, nên vi khuẩn là nguyên nhân thường gặp nhất. Hạn chế của các kỹ thuật chẩn đoán làm cho việc xác định virus gây bệnh gặp khó khăn. Trong lịch sử, nhiễm nấm hiếm khi là nguyên nhân ở ký chủ có miễn dịch tốt, nhưng với các thuốc kháng khuẩn và kỹ thuật hỗ trợ được cải thiện, số bệnh nhân suy giảm miễn dịch hiện đã sống sót đủ lâu để bị nhiễm nấm. Đáng buồn thay, tần suất nhiễm nấm, đặc biệt là nhiễm nấm Candida, đã tăng lên đáng kể trong những thập kỷ qua và hiện chiếm gần 10% trong tất cả các đợt bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn huyết.

Khi xác định được mầm bệnh vi khuẩn, tần suất vi khuẩn gram dương so với gram âm là khoảng 50:50. Thảo luận về khả năng nhiễm gram dương so với gram âm thì ít có giá trị; tỷ lệ hiện mắc của các sinh vật thay đổi theo vị trí và theo thời gian, theo “chu kỳ” dưới tác động của kháng sinh. Hơn nữa, việc biết tần suất của từng loại vi khuẩn trong toàn bộ dân số không đặc biệt hữu ích để thiết kế kế hoạch điều trị ban đầu cho từng bệnh nhân riêng biệt, ngoại trừ việc thông tin đó có thể làm nổi bật các kiểu kháng thuốc bất thường ở địa phương.

Ví dụ, ở một số vùng của Đông Nam Hoa Kỳ, một nửa số chủng vi khuẩn Pneumococcus ít nhất là kháng trung gian với penicillin. Ngoài ra, hiện nay trong nhiều ICU, sinh vật đơn lẻ thường gặp nhất gây ra nhiễm khuẩn huyết nặng là tác nhân gây bệnh bệnh viện đề kháng cao, điển hình là S. aureus kháng methicillin (MRSA) hoặc Enterococcus kháng vancomycin (VRE). Bất kể, trong hầu hết các trường hợp, bệnh nhân nguy kịch cần điều trị theo kinh nghiệm kịp thời đối với tất cả các sinh vật có khả năng gây bệnh một cách hợp lý cho đến khi có dữ liệu nuôi cấy.

SINH BỆNH HỌC

Mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn huyết được quyết định nhiều hơn bởi tính đặc hiệu và dữ dội của đáp ứng ký chủ hơn là do sinh vật kích hoạt. Trớ trêu thay, các cơ chế tương tự của tình trạng viêm và rối loạn đông máu, là có hại nếu quá mạnh mẽ, không được kiềm chế và không được điều hướng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, thường đóng vai trò phòng vệ có lợi và hiệu quả. Chắc chắn, cả tình trạng viêm giới hạn và tăng tốc độ đông máu đều hạn chế sự lây lan của nhiễm khuẩn hoặc tổn thương tại chổ. Chỉ khi xảy ra tình trạng viêm hoặc rối loạn đông máu lan truyền, khuếch tán, không được kiểm soát thì chúng mới phản tác dụng và gây tổn thương cơ quan. Đáp ứng ký chủ bất lợi làm suy chức năng tim mạch, thần kinh, hệ tự chủ, nội tiết tố, chuyển hóa năng lượng sinh học và chức năng đông máu.

Trong lịch sử, tình trạng viêm quá mức được coi là yếu tố chính, nhưng không phải là yếu tố sinh bệnh học duy nhất trong nhiễm khuẩn huyết nặng. Mô hình này đã hình dung ra một dòng thác viêm đa tầng, trong đó một tác nhân kích hoạt ban đầu dẫn đến sản xuất một vài yếu tố trung gian “sớm”, vài giờ sau là một số lượng lớn các yếu tố trung gian thứ cấp (Bảng 27-2). Hơn nữa, một diễn biến xấu từ mạnh khỏe sang sốc nhiễm khuẩn đã được hình dung, chủ yếu dựa trên cường độ viêm. Bây giờ rõ ràng rằng tình trạng viêm, mặc dù cực kỳ quan trọng và là trung tâm của hội chứng nhiễm khuẩn huyết, nhưng là một trong ít nhất ba con đường sinh lý bệnh quan trọng bao gồm tăng đông và giảm ly giải huyết khối. Yếu tố kích hoạt nhiễm khuẩn huyết nặng thường là độc tố protein, lipid hoặc carbohydrate thải ra từ vi khuẩn nhưng có thể được kích hoạt bổ sung, thành phần của dòng thác đông máu hoặc mô chết của ký chủ. Yếu tố kích thích nổi bật nhất là nội độc tố (endotoxin), thành phần lipopolysacaride trên thành tế bào nguyên vẹn của vi khuẩn gram âm. Tuy nhiên, nó không phải là độc tố quan trọng duy nhất; độc tố trong hội chứng sốc độc tố tụ cầu (TSST-1) và độc tố liên cầu nhóm B (GBS) là những yếu tố kích hoạt khác đã được công nhận. Các hợp chất kích hoạt thường chỉ xuất hiện thoáng qua trong tuần hoàn và thường không bị phát hiện, ngay cả khi việc tầm soát tinh vi được thực hiện. Ví dụ, ít hơn một nửa số bệnh nhân có biểu hiện sốc nhiễm khuẩn, có thể phát hiện được nội độc tố trong huyết tương. Thực tế này có thể giúp giải thích sự thất bại của những thuốc giải độc được phát triển để liên kết và trung hòa các độc tố lưu hành. Sự phát triển của nhiễm khuẩn huyết không cần du khuẩn huyết hoặc nhiễm khuẩn bên trong mạch máu; các sản phẩm độc tính có thể được phóng thích vào dòng máu từ các vị trí cục bộ (ví dụ như áp xe) hoặc trực tiếp từ đại trạng (chuyển vị của vi khuẩn trong ruột), thậm chí khi các sinh vật sống sót không lưu hành.

Yếu tố hoại tử khối u (TNF) và interleukin-1 (IL-1) nhận được sự chú ý nhiều nhất như là mục tiêu điều chỉnh đáp ứng với nhiễm khuẩn huyết vì chúng là các hợp chất gây viêm mạnh mẽ, được sản xuất nhanh chóng, đã được tìm thấy trong các mô và trong tuần hoàn của nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết (Bảng 27- 3). Tuy nhiên, có nhiều tranh cãi về tầm quan trọng của các cytokine lưu hành này và các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để làm giảm nồng độ của các hợp chất này đã không làm giảm tỷ lệ tử vong. Mặc dù vậy, những cytokine này là yếu tố kích thích chính để sản xuất và giải phóng các hóa chất trung gian khác, bao gồm IL-6, IL-8, các enzyme, prostaglandin, leukotrien, gốc oxy hóa, yếu tố kích hoạt tiểu cầu và nitric oxide. Một số trong đó kích hoạt đông máu (Hình 27-3).

Trong hầu hết các trường hợp, một kích thích viêm (phía trên bên trái) kích hoạt các tế bào đơn nhân dựa trên mô và tuần hoàn. Việc sản xuất yếu tố hoại tử khối u (TNF) và interleukin-1 (IL-1) có thể kích hoạt nhiều loại tế bào có nhân khác nhau. Đáp ứng với TNF, các tế bào khác, đặc biệt là bạch cầu trung tính (phía trên bên phải), bằng cách phóng thích thêm interleukin, nhiều TNF, các gốc oxy hóa, prostaglandin, leukotrien và protease. TNF và IL-1 cũng kích hoạt các phân tử bám dính trên bạch cầu trung tính và nội mô mạch máu, dẫn đến liên kết tế bào và tổn thương mạch máu (phía dưới). Đồng thời, yếu tố mô kích hoạt các tế bào bạch cầu và tế bào nội mô dẫn đến tăng tốc đông máu và ức chế tiêu sợi huyết.

Cùng với các tác nhân tiền viêm chiếm ưu thế, các hóa chất trung gian kháng viêm tăng cường hoạt động của chúng. Người ta ngày càng công nhận rằng đông máu bất thường gần như là rất phổ biến trong nhiễm khuẩn huyết nặng và rằng có một sự tương tác phức tạp giữa đông máu và viêm. Ở thời điểm bắt đầu hội chứng, yếu tố mô được bộc lộ bởi bạch cầu và nội mô và cytokine dẫn đến việc sản xuất thrombin bởi kích thích các yếu tố đông máu V và VIII. Ban đầu, các hệ thống chống đông máu tự nhiên (ví dụ, protein C, protein S, antithrombin) chống lại sự tăng tốc đông máu. Trong quá trình này, các protein đông máu được tiêu thụ tạo thành huyết khối và các protein chống đông bị cạn kiệt khi cố gắng ức chế sự hình thành cục máu đông. Bởi vì nhiễm khuẩn huyết cũng làm suy yếu khả năng của ký chủ trong việc chuyển đổi các tiền chất chống đông bất hoạt thành các protein hoạt động, nên quá trình đông máu bị mất cân bằng. Là một tuyến phòng vệ thứ hai, hệ thống tiêu sợi huyết nội sinh (ví dụ, plasminogen) được kích hoạt để hòa tan huyết khối tắc nghẽn vi mạch máu, làm tăng nồng độ huyết tương của các sản phẩm thoái hóa cục máu đông.

Mặc dù các xét nghiệm đông máu thường quy (ví dụ, prothrombin và thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa) có thể gần bình thường, nhưng các bất thường của hệ thống đông máu và chống đông có thể được phát hiện bằng các xét nghiệm nhạy hơn. Mối quan hệ tương tác phức tạp giữa ba con đường chính làm trung gian nhiễm khuẩn huyết (viêm, đông máu và tiêu sợi huyết) vẫn đang được làm sáng tỏ bởi nghiên cứu đang diễn ra. Tuy nhiên, cũng rõ ràng rằng hoạt động ức chế miễn dịch đối nghịch bắt đầu từ giai đoạn đầu tiên nhất của đáp ứng tiền viêm. Một lược đồ được đơn giản hóa mô tả các tương tác này được minh họa trong Hình 27-4.

CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG

Nhiễm khuẩn huyết có nhiều biểu hiện kinh điển: Nhiễm khuẩn huyết do liên cầu khuẩn nhóm B ở trẻ sơ sinh, viêm màng não do não mô cầu ở trẻ nhỏ và hội chứng sốc nhiễm độc tố tụ cầu ở người lớn. Thật không may, những biểu hiện điển như vậy, trong đó bao gồm việc phát hiện ra một sinh vật cụ thể, là ngoại lệ. Nhiễm khuẩn huyết là một chẩn đoán lâm sàng, không phải là chẩn đoán được đưa ra bằng cách lưu ý một giá trị xét nghiệm cụ thể hoặc nuôi cấy dương tính. Bởi vì nguyên lý trung tâm trong việc cải thiện đáp ứng với nhiễm khuẩn huyết là xác định và can thiệp sớm, phát hiện rối loạn chức năng cơ quan ở giai đoạn sớm nhất có thể là ưu tiên hàng đầu. Cuối cùng, điểm số qSOFA, một phiên bản rút gọn và dễ sử dụng của điểm số đánh giá suy cơ quan (SOFA) do nhiễm khuẩn huyết được xác nhận tốt nhưng khó sử dụng hơn, đã được phát triển, thử nghiệm và ủng hộ. Ba yếu tố trong qSOFA có thể quan sát được trên lâm sàng bao gồm: (1) thay đổi trạng thái tinh thần (ví dụ, không phản xạ hoặc lú lẫn); (2) nhịp thở >22/phút; và (3) huyết áp tâm thu dưới 100 mm Hg. Nếu có hai trong số ba yếu tố này, nhiễm khuẩn huyết có khả năng hoặc sắp xảy ra. Mặc dù qSOFA có thể không chính xác, nhưng các dấu hiệu và phép đo lâm sàng truyền thống ít đặc hiệu hơn hoặc kém tin cậy hơn đối với rối loạn chức năng cơ quan.

Ví dụ, mặc dù sốt xuất hiện ở hơn 90% các trường hợp được chẩn đoán, nhưng nó có thể phản ánh một phản ứng cân bằng nội môi bình thường hoặc ngược lại, sốt tối thiểu hoặc không có ở người già, ở bệnh nhân suy thận mạn, hoặc ở những người được điều trị steroid hay thuốc kháng viêm khác. Thật vậy, hạ thân nhiệt xảy ra ở khoảng 10% trường hợp nhiễm khuẩn huyết rõ ràng và là một dấu hiệu tiên lượng đặc biệt kém, với tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân hạ thân nhiệt lên tới 80%. Tỷ lệ tử vong cao này không phải do bản thân nhiệt độ giảm mà là do mối liên hệ chặt chẽ của hạ thân nhiệt với bệnh nền mạn tính, sốc, nhiễm khuẩn gram âm và/hoặc phản ứng viêm của ký chủ dữ dội hơn. Nhịp tim nhanh cũng vậy, là một dấu hiệu không đáng tin cậy; nó có thể là một dấu hiệu của hoạt động cân bằng nội môi, chứ không phải là một dấu hiệu liên quan đến rối loạn chức năng cơ quan do nhiễm khuẩn huyết. Tuy nhiên, trừ khi bệnh nhân có bệnh thực thể của hệ thống dẫn truyền tim hoặc đang dùng thuốc để ngăn ngừa nhịp tim nhanh (ví dụ, thuốc chẹn β, thuốc chẹn kênh calci), phần lớn nhịp tim nhanh luôn đi kèm với nhiễm khuẩn huyết. Thiểu niệu (lượng nước tiểu <0.5 mL/kg/giờ trong >2 giờ), mặc dù là một quan sát lâm sàng quan trọng, có thể chỉ ra đáp ứng cân bằng nội môi thích nghi với giảm thể tích tuần hoàn, thay vì là tổn thương cơ quan do nhiễm khuẩn huyết.

Mặt khác, tần số thở là một dấu hiệu sinh tồn quan trọng, vì vậy thở nhanh mới được phát triển là một dấu hiệu cảnh báo sớm của nhiễm khuẩn huyết tiến triển. Mặc dù nhiễm khuẩn huyết có thể có chức năng phổi gần như bình thường, nhưng chẩn đoán nên được đặt ra ở những bệnh nhân không có thở nhanh hoặc bất thường về trao đổi khí; hơn 90% bệnh nhân bị thiếu oxy máu đến mức cần oxy bổ sung (thường là tỷ số PaO2/FiO2 dưới 300) và gần 75% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết đe dọa tính mạng cần các hình thức thở máy không xâm lấn hoặc xâm lấn. Những bất thường mới về số lượng bạch cầu máu (WBC) (> 10,000 tế bào/mm3 hoặc <4,000 tế bào/mm3) xảy ra thường xuyên đủ để được coi là một tiêu chuẩn chẩn đoán quan trọng nhưng không đặc hiệu cho nhiễm khuẩn huyết. Ở bệnh nhân ICU, những bất thường về bạch cầu như vậy là gần như thường gặp.

SUY CƠ QUAN

Trong các trường hợp tử vong do nhiễm khuẩn huyết, chính những ảnh hưởng tích lũy của hệ thống cơ quan bị suy đã khiến bệnh nhân không chống lại nổi. Do đó, hiểu về khởi phát thông thường, thời gian, cách giải quyết suy cơ quan và các phương pháp hỗ trợ là cực kỳ quan trọng. Một mối liên quan rõ ràng tồn tại giữa số lượng các cơ quan bị suy và tỷ lệ tử vong. Thêm một cơ quan bị suy làm tăng thêm khoảng 15% đến 20% nguy cơ tử vong nền cho tất cả bệnh nhân ICU (Hình 27-5). Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết trong ICU trung bình thường có hai đến ba hệ thống cơ quan bị suy tại thời điểm chẩn đoán. Các cơ quan bị suy được ghi nhận tại thời điểm chẩn đoán có tần suất khác nhau được trình bày trong Hình 27- 6. Suy cơ quan thường gặp nhất là sự phát triển của rối loạn chức năng phổi và sốc. (Hầu hết bệnh nhân bị sốc cũng sẽ bị thiểu niệu ít nhất là thoáng qua.) Mặc dù có nhiều nguyên nhân, nhưng mô hình suy cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết là tương tự nhau đáng kể giữa nhiều bệnh nhân, với suy phổi và tuần hoàn phát triển nhanh (thường trong vòng 72 giờ). Rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương (CNS) tiến triển có xu hướng phát triển muộn hơn, mặc dù lú lẫn thường là biểu hiện chủ yếu của nhiễm khuẩn huyết nặng ở người cao tuổi. Thiểu niệu là cực kỳ thường gặp trong giai đoạn đầu nhiễm khuẩn huyết ở mức độ nghiêm trọng và không phải lúc nào cũng báo hiệu tổn thương thận tiến triển trước khi hồi sức đã được hoàn thành. Mặc dù các bất thường về đông máu tồn tại ở hầu hết bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết đe dọa tính mạng, nhưng đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) biểu hiện rõ chỉ xảy ra trong 10% đến 15%, việc nhận diện DIC về thời điểm và lâm sàng là không thể đoán trước.

Không chỉ số lượng hệ cơ quan bị suy tương quan với kết cục, mà mỗi mức độ nặng cũng rất quan trọng. Ví dụ, bệnh nhân cần dùng thuốc vận mạch liều cao (norepinephrine >7 μg) có nguy cơ tử vong cao hơn so với những người cần thuốc vận mạch liều thấp hơn. Tương tự như vậy, nồng độ creatinine (do nhiễm khuẩn huyết) càng cao có liên quan đến nguy cơ tử vong càng cao.

Suy hệ thống cơ quan cụ thể

Phổi

Suy phổi hiếm khi không hiện diện và thường là suy cơ quan đầu tiên được nhận diện. Có lẽ suy hô hấp là thường gặp vì phổi là cơ quan duy nhất nhận được toàn bộ cung lượng tim, nó tiếp xúc nhanh chóng với tất cả các sản phẩm gây viêm và đông máu được phóng thích vào tuần hoàn. Diện tích bề mặt mạch máu lớn và cấu trúc mao mạch nội mô-biểu mô mỏng manh của phổi cũng đóng một vai trò. Hoặc cũng có lẽ việc phổi bị suy sụp dễ dàng được phát hiện hơn, lúc đó bệnh nhân phàn nàn về khó thở khi họ bị giảm oxy hoặc giảm sức đàn phổi và các kỹ thuật để đánh giá rối loạn chức năng phổi (đo oxy, khí máu động mạch và X- quang phổi) được áp dụng kịp thời cho bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý phổi.

Nhiễm khuẩn huyết đặt ra nhu cầu lớn đối với hệ hô hấp, đòi hỏi phải tăng thông khí phút để duy trì oxy và bù trừ cho nhiễm toan chuyển hóa (lactic). Sức cản của dòng khí tăng lên và sức đàn của phổi giảm, dẫn đến sự gia tăng tổng thể công thở trên mỗi lít khí lưu thông. Việc tăng nhu cầu này xảy ra tại thời điểm giảm khả năng gắng sức hô hấp do rối loạn chức năng cơ hoành và giảm tưới máu cơ hô hấp. Cung cấp oxy cho cơ không đủ thường dẫn đến suy hô hấp do thiếu oxy kết hợp suy hô hấp tăng thán.

Hầu hết bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng đều phải thở máy. Thời gian thở máy trung bình cho những người sống sót là 7 đến 10 ngày. May mắn thay, dưới 5% bệnh nhân cần thở máy lâu dài, và ít hơn 1 phần 10 bệnh nhân cần liệu pháp oxy dài hạn. Nhìn chung, gần một nửa số bệnh nhân phát triển hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), được định nghĩa là tỷ số PaO2/FiO2 dưới 200 với thâm nhiễm hai bên lan tỏa giống như phù phổi trên X-quang ngực (không phải là kết quả của tăng áp nhĩ trái). Nếu ARDS phát triển, nó sẽ xảy ra nhanh chóng, với hầu hết các bệnh nhân bị ảnh hưởng sẽ biểu hiện hội chứng trong vòng 48 giờ kể từ khi khởi phát. Điều thú vị là, mối tương quan giữa tỷ số PaO2/FiO2 (tỷ số P/F) với tỷ lệ tử vong là không chắc chắn cho đến khi tỷ số này giảm xuống dưới 100, khi đó tỷ lệ P/F trở thành một yếu tố tiến đoán tử vong mạnh mẽ. Nghịch lý thay, X-quang phổi cho thêm ít thông tin tiên lượng sau khi xem xét tỷ số P/F và sức đàn của phổi. Tin tốt về rối loạn chức năng phổi là ở tất cả những người sống sót, về cơ bản, các biểu hiện nặng nề nhất của tổn thương phổi đảo ngược trong vòng 30 ngày, mặc dù nhiều tháng có thể là cần thiết để phục hồi chức năng gần hoàn toàn.

Suy tuần hoàn

Hạ huyết áp (HA) đủ để đáp ứng các tiêu chí sốc (HA trung bình <65 mm Hg, HA tâm thu <90 mm Hg, hoặc giảm HA hơn 40 mm Hg không đáp ứng với truyền dịch) xuất hiện trong khoảng một nửa của tất cả các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại thời điểm chẩn đoán và một nửa của số còn lại phát triển hạ HA trong vài ngày đầu tiên của bệnh. Có thể hiểu, trong tất cả các hệ cơ quan, thời gian suy tuần hoàn thường ngắn nhất, trung bình chỉ từ 2 đến 3 ngày. Sốc “mạn tính” là rất hiếm: bệnh nhân không đảo ngược trạng thái sốc với hỗ trợ sự sống tích cực thường tử vong nhanh chóng. Đáng ngạc nhiên, một mình huyết áp đã là một chỉ số kém về tiên lượng, nâng huyết áp bằng thuốc thường có thể đạt được mục tiêu; do đó, huyết áp của bệnh nhân sốc được dùng thuốc nâng huyết áp không khác với bệnh nhân không bị sốc. Do đó, các bác sĩ lâm sàng có thể bị ru ngủ trong cảm giác an toàn sai lầm nếu nhu cầu thuốc vận mạch không được xem xét khi đánh giá huyết áp. Sau khi bù dịch đầy đủ, bệnh nhân cần thuốc vận mạch liều thấp trong hơn một vài giờ có tỷ lệ tử vong lên tới gần 40% và bệnh nhân cần thuốc vận mạch liều cao có liên quan đến tỷ lệ tử vong gần 60%. Mặc dù tất cả các chuyên gia đều đồng ý rằng việc bù dịch nhanh chóng và tích cực là bước đầu tiên thiết yếu trong hồi sức, nhưng nhiều người ủng hộ rằng không nên trì hoãn thuốc vận mạch khi HA trung bình không nhanh chóng đạt được bằng truyền nhanh dịch tinh thể ban đầu. Một số giường mao mạch quan trọng mất khả năng tự động điều hòa, khiến chúng dễ bị ảnh hưởng bởi huyết áp thấp và thiếu tưới máu đầy đủ kéo dài có thể góp phần gây rối loạn điều hòa năng lượng sinh học.

Đối với hầu hết bệnh nhân hạ huyết áp bị nhiễm khuẩn huyết nặng, theo dõi xâm lấn ban đầu sẽ cho thấy áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) hoặc áp lực động mạch phổi bít (PAOP) thấp và cung lượng tim bình thường hoặc tăng với sức cản mạch máu hệ thống (SVR) thấp. Trong thời đại ngày nay, siêu âm tim và mạch máu lớn luôn sẵn sàng tại giường, đại đa số bệnh nhân không cần đặt catheter động mạch phổi. Áp lực và thể tích nội mạch thường thấp do sự kết hợp của giảm lượng nước nhập (chán ăn uống), mất dịch bất thường có thể đo lường (nôn mửa hoặc tiêu chảy), mất dịch không nhận biết lớn hơn (đổ mồ hôi và thở nhanh) và tăng tính thấm thành mạch. Do đó, nhu cầu lượng dịch ban đầu để hồi sức là đáng kể. Người ta thường truyền 4 đến 6 L dịch tinh thể trong vòng 6 giờ đầu để tăng áp lực đổ đầy nội mạch đến một phạm vi tối ưu hóa huyết áp và hiệu suất tim. Thiếu dịch thường trung bình 10 L trở lên trong 24 giờ đầu tiên. Hiện tại, chúng tôi khuyên nên truyền hơn 30 mL/kg dịch tinh thể trong vòng 3 giờ đầu, với tỷ lệ cao hơn được hướng dẫn bởi các phép đo huyết động và tuần hoàn. Albumin là hợp lý để thêm vào nếu đã truyền khối lượng lớn dịch tinh thể.

Nhiễm khuẩn huyết nặng cũng có thể gây giãn tâm thất và giảm co bóp cơ tim đến mức đủ để làm giảm cung lượng tim. Do đó, người ta dễ dàng nhận thấy sốc nhiễm khuẩn có áp lực đổ đầy tim tăng và cung lượng tim bình thường-thấp hay thấp có thể bị phán đoán nhầm là sốc tim. Chìa khóa để phân biệt khi không chắc chắn về chẩn đoán và nếu ước tính cung lượng tim là sẵn có thì tính toán SVR, SVR giảm trong sốc nhiễm khuẩn nhưng tăng trong sốc tim. Thật không may, tình huống huyết động có thể gây nhầm lẫn khi sốc nhiễm khuẩn (giãn mạch) xảy ra ở một bệnh nhân bị suy tim sung huyết mạn tính, biểu hiện là một bệnh nhân hạ huyết áp với áp lực đổ đầy nội mạch tăng, cung lượng tim thấp và SVR gần như bình thường. Nếu không có bằng chứng siêu âm tim ủng hộ, thì nhiệt độ da tăng, thời gian tái đổ đầy mao mạch chậm và độ bão hòa oxy tĩnh mạch trung tâm giảm là các yếu tố gợi ý mạnh nhưng không chắc chắn về vai trò chính của tim. Khi áp lực nội mạch tăng mà các chỉ số về cung lượng tim không tăng là một dấu hiệu tiên lượng kém, thường phản ánh tình trạng giảm dự trữ tim mạch hoặc ức chế cơ tim liên quan đến nhiễm khuẩn huyết.

Suy thận

Thiểu niệu (lượng nước tiểu <0.5 mL/kg/giờ) là rất thường gặp trong giai đoạn đầu nhiễm khuẩn huyết nặng và liên quan chặt chẽ với sốc. Có tới 80% bệnh nhân bị thiểu niệu thoáng qua, nhưng hiếm khi kéo dài quá vài ngày. Mặc dù creatinine thường tăng nhẹ (khoảng 2 đến 3 mg/dL), nhưng việc phát triển đến suy thận là không thường gặp. Chỉ có khoảng 10% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết đáp ứng các tiêu chí truyền thống vững chắc về lọc máu hoặc các hình thức điều trị thay thế thận khác, và trong hơn 90% những người sống sót, hỗ trợ lọc máu là ngắn hạn (7 đến 10 ngày). Rất hiếm khi tiến triển thành suy thận phụ thuộc lọc máu vĩnh viễn do nhiễm khuẩn huyết đơn thuần, trừ khi chức năng thận nền bị suy giảm đáng kể; người già và bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ cao bị biến chứng này. Các biện pháp can thiệp có thể làm giảm tỷ lệ suy thận là điều trị tình trạng giảm thể tích và sốc kịp thời, đồng thời tránh sử dụng thuốc gây độc thận (ví dụ, chất tương phản tiêm mạch trong hình ảnh học, aminoglycoside) bất cứ khi nào có thể. Các tác nhân như N-acetyl-cysteine, chất bảo vệ thận trong nhiều bối cảnh khác nhau, chưa được chứng minh là có lợi trong nhiễm khuẩn huyết.

Nhiễm toan chuyển hóa

Cơ chế bệnh sinh của nhiễm toan lactic trong nhiễm khuẩn huyết nặng vẫn còn gây tranh cãi. Rõ ràng, ở một số bệnh nhân cung cấp oxy (DO2) thấp do thiếu oxy máu, thiếu máu hoặc cung lượng tim thấp, giảm DO2 có thể thúc đẩy quá trình chuyển hóa yếm khí. Ở những bệnh nhân khác, nhiễm toan lactic là hậu quả chủ yếu từ sự phân bố bất thường của cung lượng tim hoặc do rối loạn chức năng tế bào, có thể ở cấp độ ty thể. Theo một nghĩa nào đó, rối loạn chức năng ty thể có thể được xem là suy “cơ quan” giống như suy các cơ quan khác. Tăng cường DO2 để ngăn chặn hoặc đảo ngược quá trình chuyển hóa yếm khí và nhiễm toan lactic đã được nghiên cứu rộng rãi. Rõ ràng là việc tăng DO2 lên những giá trị cao bất thường nào đó trong nhiễm khuẩn huyết không làm đảo ngược chuyển hóa yếm khí và có thể gây hại. Ngược lại, hồi sức sớm mạnh mẽ đủ để điều chỉnh việc thiếu cung cấp oxy và bình thường hóa lactate máu trong vài giờ đầu của bệnh có khả năng mang lại lợi ích. Việc phát hiện nồng độ lactate cao có thể xảy ra trong trường hợp không bị tụt huyết áp là một khám phá quan trọng bởi vì nó có thể được sử dụng để xác định một nhóm bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ các nỗ lực hồi sức nhanh chóng, mạnh mẽ, và theo phác đồ. Tuy nhiên, thiếu tưới máu, như được đo bằng các chỉ số như cung lượng tim hoặc lactate, rõ ràng chỉ là một trong những yếu tố góp phần vào tình trạng sốc và rối loạn chức năng tế bào. Khôi phục tuần hoàn đầy đủ có thể không giải quyết hoàn toàn rối loạn chức năng ty thể phát sinh từ các nguyên nhân độc hại khác (Hình 27-7). Vấn đề là trong khi đảm bảo rằng thiếu cung cấp oxy chắc chắn là một mục tiêu hợp lý, thì làm như vậy không thể đảm bảo phục hồi rối loạn chức năng cơ quan và ty thể một cách thích hợp. Tuy nhiên, thanh thải lactate là một dấu hiệu hữu ích của việc giải quyết tình trạng căng thẳng chuyển hóa và đảo ngược sốc.

Rối loạn đông máu

Nguyên nhân gây ra rối loạn điều hòa đông máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết đe dọa tính mạng thường là đa yếu tố. Hai cơ chế quan trọng nhất là bộc lộ yếu tố mô từ các tế bào dưới nội mô và sản xuất bạch cầu và cytokine. Tỷ lệ mắc rối loạn đông máu thay đổi tùy thuộc vào các tiêu chí xác định. Ví dụ, về cơ bản, tất cả các bệnh nhân đều giảm đông máu và các protein chống đông và tăng sản phẩm thoái hóa cục máu đông ở một mức độ nào đó. (Gần như, 100% bệnh nhân có tăng nồng độ D-dimer và 90% giảm nồng độ protein C.) Tương tự như vậy, giảm tiểu cầu nhẹ (số lượng tiểu cầu 75,000 đến 100,000/mm3), giảm tối thiểu fibrinogen, kéo dài nhẹ prothrombin và thời gian thromboplastin một phần là rất thường gặp. Tuy nhiên, DIC toàn diện xảy ra chỉ trong 10% đến 20%. Khi DIC xảy ra, nó mang tiên lượng xấu, với tỷ lệ tử vong vượt quá 50%.

Rối loạn hệ thần kinh trung ương

Giảm nhẹ định hướng và tỉnh táo là những biểu hiện thường gặp và tương đối sớm của nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt là ở người cao tuổi. Tuy nhiên, điểm số hôn mê Glasgow tiến triển tệ hơn mà không được giải thích bằng một cách khác như thuốc an thần, cho thấy tiên lượng xấu. Khi tỷ lệ tử vong của nhiễm khuẩn huyết nặng đã giảm, thì rõ ràng là các vấn đề về nhận thức lâu dài ảnh hưởng đến nhiều người sống sót. Khó khăn dai dẳng với trí nhớ, sự tập trung và khả năng nhận thức điều có thể làm gián đoạn đáng kể chất lượng cuộc sống sau xuất viện.

Suy hệ tiêu hóa

Ruột là nạn nhân sớm của đáp ứng nhiễm khuẩn huyết, khi mà tưới máu bị chuyển hướng đến các cơ quan trọng yếu hơn. Do đó, hoạt động nhu động thường tạm thời ngừng lại, gây ra tắc ruột. Vì lý do này, một số bác sĩ cố gắng dinh dưỡng đường ruột hoàn toàn cho đến khi đạt được ổn định huyết động. Tuy nhiên, việc cho ăn cho mục đích dinh dưỡng cẩn thận trong giai đoạn đầu này là không thực tế và không an toàn. Bởi vì nhu động ruột trở lại ngay sau khi HA và sự oxy hóa được ổn định, việc cho ăn qua đường ruột thường có thể được tăng dần từ 1 đến 2 ngày sau khi nhiễm khuẩn huyết khởi phát. Bản thân ruột được cho là một “cổ máy” quan trọng của nhiễm khuẩn huyết và sốc liên quan. Một khi đã bị tổn thương bởi các độc tố trong lòng ruột hoặc tuần hoàn, “rò rỉ ruột” có thể là một nguồn kích thích viêm quan trọng (Hình 27-8).

Trong quá khứ, chảy máu đường tiêu hóa trên đáng kể do thiếu máu cục bộ ruột xảy ra với tần suất đáng quan tâm (gần 30%) trừ khi thực hiện điều trị thuốc dự phòng hoặc bắt đầu cho ăn sớm. Hiện nay sự kết hợp của hồi sức sớm, cho ăn sớm và sử dụng gần như thường quy thuốc ức chế acid dạ dày đã loại trừ chảy máu chảy máu tiêu hóa đe dọa tính mạng. Mặc dù còn nhiều tranh cãi, việc giảm tưới máu niêm mạc đại tràng cũng có liên quan đến rò rỉ hoặc “chuyển vị” của vi khuẩn và độc tố của chúng vào mạch bạch huyết và tuần hoàn cửa.

Không còn nghi ngờ gì nữa, hệ vi sinh vật đường ruột bình thường rất đa dạng đã bị thu hẹp và bị thay đổi triệt để do bệnh lý và điều trị kháng sinh. Nỗ lực để giảm thiểu những thay đổi có hại như vậy bằng men vi sinh đường ruột là những can thiệp hợp lý nhưng chưa được chứng minh. Hạ huyết áp sâu sắc, đặc biệt là khi kéo dài, cũng có thể dẫn đến tổn thương tế bào gan, được gọi là hội chứng sốc gan. Sốc gan được đặc trưng bởi sự gia tăng đáng kể các transaminase gan và bilirubin, trong khi phosphatase kiềm có xu hướng duy trì trong phạm vi bình thường hoặc tăng tối thiểu. Giảm chức năng tổng hợp gan liên quan nhiễm khuẩn huyết là rất hiếm.

ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Các hướng chính trong hồi sức nhiễm khuẩn huyết như sau: (1) phát hiện và điều trị nhiễm khuẩn huyết càng sớm càng tốt; (2) điều chỉnh giảm thể tích tuần hoàn; và (3) khôi phục áp lực tưới máu đầy đủ. Mặc dù nền tảng của điều trị nhiễm khuẩn huyết vẫn là kiểm soát nguồn nhiễm, nuôi cấy, kháng sinh thích hợp và hỗ trợ tuần hoàn và hô hấp kịp thời, nhưng các thử nghiệm lâm sàng đã cho chúng tôi thông tin về cách tốt nhất để thực hiện các can thiệp này. Trong số những phát triển quan trọng nhất trong việc chăm sóc bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, người ta nhận thấy rằng các kết cục có thể được tối ưu hóa và tiết kiệm tiền bạc bằng cách áp dụng một tiếp cận dựa trên phác đồ được thực hiện bởi những người chăm sóc được đào tạo cao.

Kiểm soát nguồn nhiễm

Khi nguồn gốc của quá trình lây nhiễm được xác định hoặc nghi ngờ mạnh mẽ, thì việc loại bỏ nguồn (hoặc ngăn chặn sự tăng sinh vi khuẩn khi loại bỏ là không thể) là một nguyên tắc điều trị chính. Rút bỏ catheter mạch máu, dẫn lưu túi mủ rõ ràng và thậm chí loại bỏ các thiết bị cấy ghép nên được xem xét cẩn thận khi không có nguồn tiềm năng nào khác. Có tới một phần ba số bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nhập ICU cần phải loại bỏ hoặc ngăn chặn nguồn nhiễm khuẩn để phục hồi, thường là nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc mô mềm. Kiểm soát nguồn nhiễm được thực hiện ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn mô mềm bằng cách cắt mô hoại tử thông qua phẫu thuật tích cực, có thể bao gồm cả cắt cụt chi. Bệnh nhân có nguồn nhiễm khuẩn ổ bụng thường cần dẫn lưu các ổ tụ dịch nhiễm trùng bằng catheter qua da hoặc phẫu thuật. Nhiễm khuẩn đường ruột đe dọa tính mạng và viêm đại tràng nhiễm độc thường cần các cuộc mổ hở để cắt bỏ, làm giảm tắc nghẽn hoặc đặt hệ thống dẫn lưu hiệu quả.

Liệu pháp kháng khuẩn

Dẫn lưu các khoang kín nhiễm khuẩn và loại bỏ các dị vật hoặc mô bị phá hủy bị nhiễm khuẩn là càng sớm càng tốt và cần thiết nhưng không đủ để điều trị nhiễm khuẩn huyết nặng. Ban đầu, một ngưỡng thấp nên được áp dụng để lấy các mẫu cấy máu, nước tiểu và đàm. Nuôi cấy dịch vết thương, dịch cổ trướng, dịch màng phổi và dịch não tủy nên được thực hiện theo chỉ định của bệnh sử và thăm khám. Thu thập mẫu nước tiểu để làm kháng nguyên legionella và kháng nguyên phế cầu khuẩn đôi khi hữu ích trong những trường hợp cấy máu ban đầu không chưa trả kết quả.

Mặc dù khá đặc hiệu đối với các phân loài (subtype) có liên quan của legionella và phế cầu khuẩn, nhưng độ nhạy ít ấn tượng hơn và các xét nghiệm này có thể vẫn dương tính trong nhiều tuần sau khi điều trị thành công. Khi âm tính, chắc chắn không có nhiễm khuẩn không, và khi dương tính, chúng không thể được coi là sinh vật thủ phạm gây ra nhiễm khuẩn huyết cấp tính. Không giống như procalcitonin, các xét nghiệm này có ít giá trị trong việc theo dõi hiệu quả của điều trị đang diễn ra.

Khả năng thực hiện chẩn đoán nuôi cấy được tối đa hóa bằng cách lấy bệnh phẩm trước khi bắt đầu dùng kháng sinh, nhưng trong một số trường hợp, điều này không thực tế. Ví dụ, ở một bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết do nghi ngờ viêm màng não và thiếu hụt thần kinh khu trú, điều thận trọng là chụp CT đầu trước khi thực hiện chọc dò tủy sống; tuy nhiên, có lẽ không khôn ngoan khi trì hoãn điều trị kháng sinh trong khi chờ hoàn thành các cận lâm sàng này. Trong tình huống này, tốt hơn là bắt đầu điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm, ngay cả khi nó có thể làm chậm hoặc che khuất một chẩn đoán vi khuẩn đặc hiệu. Trong bối cảnh này, cấy máu có thể được lấy trước khi bắt đầu dùng kháng sinh và có thể giúp ích cho chẩn đoán.

Thuốc kháng khuẩn giúp tiêu diệt các sinh vật thủ phạm; chúng không đảo ngược quá trình bệnh lý đông máu-viêm. Mặc dù vậy, bắt đầu kháng sinh một cách nhanh chóng là có ý nghĩa. Cho đến tương đối gần đây, có rất ít bằng chứng cho thấy rằng thời gian dùng kháng sinh sớm vài phút hoặc có lẽ thậm chí hàng giờ đã tạo ra sự khác biệt về kết cục. Tuy nhiên, dữ liệu hiện nay chỉ ra rằng thời gian sử dụng kháng sinh muộn hơn có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn. Đối với những bệnh nhân không bị sốc, tính khẩn cấp của việc sử dụng kháng sinh là ít chắc chắn hơn. Ví dụ, nỗ lực toàn quốc để nhanh chóng sử dụng kháng sinh cho bệnh nhân viêm phổi cộng đồng có liên quan đến những cải thiện rất nhỏ về sống còn.

Tuy nhiên, việc lựa chọn một loại kháng sinh sớm thích hợp với diễn biến bệnh rõ ràng là rất quan trọng; bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết mà các sinh vật thủ phạm không được điều trị đúng cách kịp thời sẽ tần suất tử vong cao hơn so với những người được phủ kháng sinh đầy đủ. Dù vậy, quan sát này nên được giải thích thận trọng. Lý do cho việc kháng sinh bao vây “không đầy đủ”, thường là do bệnh nhân bị nhiễm các sinh vật kháng thuốc cao hoặc không thường gặp do bệnh mạn tính, thời gian nằm viện dài, tiếp xúc kháng sinh trước đó hoặc tình trạng suy giảm miễn dịch. Việc không đáp ứng với liệu pháp kháng khuẩn phù hợp dường như có thể là hậu quả của khoang kín bị nhiễm khuẩn không được dẫn lưu (ví dụ, mủ màng phổi, áp xe trong ổ bụng), sự hiện diện của một sinh vật kháng thuốc, nồng độ thuốc không đủ hoặc đơn giản là không đủ thời gian để đáp ứng sau khi bắt đầu điều trị.

Nên chọn kháng sinh dựa trên các yếu tố bệnh nhân riêng lẻ (ví dụ, ức chế miễn dịch, dị ứng và các bệnh mạn tính nền), vị trí nhiễm khuẩn bị nghi ngờ, mô hình kháng kháng sinh tại chổ, và xét nghiệm dịch cơ thể/mẫu bệnh phẩm. Đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng nề, bao phủ kháng sinh phổ rộng ban đầu với ít nhất hai loại kháng sinh thuộc các nhóm kháng khuẩn khác nhau nhắm vào các mầm bệnh có khả năng nhất được chỉ định cho đến khi trả kết quả nuôi cấy và kháng sinh đồ. Thật không may, những thay đổi về mô hình kháng thuốc do việc sử dụng kháng sinh trước đây khiến cho đợt nhiễm khuẩn này thường đòi hỏi ba hoặc thậm chí bốn kháng sinh để đảm bảo bao phủ theo kinh nghiệm. Sự thật khó chấp nhận là chúng ta không thể lường trước hoặc cung cấp liệu pháp theo kinh nghiệm cho tất cả các sinh vật gây bệnh tiềm năng.

Trong trường hợp không có mẫu bệnh phẩm chẩn đoán, vị trí nhiễm khuẩn bị nghi ngờ có thể là cơ sở hữu ích nhất để chọn kháng sinh. Một thảo luận sâu sắc về bao phủ theo kinh nghiệm phù hợp dựa trên vị trí nhiễm khuẩn bị nghi ngờ được cung cấp trong Chương 26. Bởi vì nhiễm khuẩn phổi và ổ bụng là thường gặp nhất ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, điều trị với một cephalosporin thế hệ thứ ba hoặc penicillin phổ rộng và một quinolone hoặc aminoglycoside là sự kết hợp đầu tiên hợp lý khi không tìm thấy vị trí nhiễm khuẩn rõ ràng. Trong nhiều trường hợp, vancomycin cũng nên được thêm vào điều trị ban đầu nếu pneumococci kháng penicillin hoặc staphylococci kháng methicillin là tác nhân gây bệnh thường gặp trong khu vực. Khi một sinh vật “không điển hình” bị nghi ngờ là nguyên nhân gây viêm phổi, nên thêm vào một quinolone, doxycycline hoặc macrolide để bao vây. Thuốc kháng nấm có thể thích hợp để thêm vào ở những bệnh nhân đặc biệt có nguy cơ nhiễm nấm huyết cao bất thường. Bởi vì hầu hết các loại kháng sinh bị cô đặc trong nước tiểu, nên nhiễm khuẩn đường tiết niệu do vi khuẩn thường dễ dàng được điều trị bằng hầu hết mọi loại kháng sinh, trừ khi đường niệu bị tắc nghẽn. Trong nghi ngờ viêm màng não, điều trị ban đầu phải luôn bao gồm ít nhất vancomycin và một cephalosporin thế hệ thứ ba như ceftriaxone. Cuối cùng, nếu nghi ngờ cao về nhiễm khuẩn kỵ khí thì nên nhanh chóng bổ sung metronidazole hoặc clindamycin. Tốt nhất là bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân nguy kịch với kháng sinh phổ “thật rộng” và sau đó thu hẹp phổ kháng sinh khi có nhiều đáp ứng lâm sàng được đánh giá và/hoặc nuôi cấy có kết quả. Với sự thận trọng đó, phổ kháng sinh nên được đánh giá lại hàng ngày và phải ngừng thuốc không cần thiết ngay lập tức (“xuống thang” kháng sinh). Liệu pháp kết hợp là không khôn ngoan hoặc không cần thiết một khi xác định được (các) sinh vật thủ phạm và biết được kháng sinh đồ của nó. Tương tự như vậy, liệu pháp kết hợp là không cần thiết và cũng không nên dùng trong điều trị thường quy nhiễm khuẩn huyết giảm bạch cầu đa nhân và du khuẩn huyết. Thời gian điều trị nói chung là 7 đến 10 ngày, và mức procalcitonin giảm khuyến khích chấm dứt sau ngày thứ 7. Trái với niềm tin thường gặp phổ biến, liệu pháp kháng sinh không phải là lành tính. Sử dụng kháng sinh quá mức hoặc không cần thiết là tốn kém, có nguy cơ phản ứng dị ứng và độc tính, làm tăng khả năng bội nhiễm sau đó, làm thay đổi và thu hẹp các hệ sinh vật đường ruột và bề mặt cơ thể, và có lẽ quan trọng nhất là làm xuất hiện vi khuẩn kháng thuốc cao có thể gây hại cho bệnh nhân trong tương lai. Rõ ràng, ngay cả khi lựa chọn kháng sinh ban đầu thích hợp được thực hiện, thì liều dùng phải được điều chỉnh theo mức độ thay đổi liên tục của chức năng thận và gan.

Hỗ trợ hô hấp

Do tần số cao của suy hô hấp thiếu oxy, việc đặt nội khí quản, hỗ trợ oxy và thở máy thường là cần thiết. Cụ thể về kiểm soát đường thở, các nguyên tắc và vấn đề của thở máy được trình bày chi tiết trong các Chương 6, 7, 8, 9 và 10; tuy nhiên, có một số đặc điểm độc đáo của tổn thương phổi do nhiễm khuẩn huyết đáng được đề cập. Hơn 75% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cuối cùng bị suy hô hấp ở đủ nặng để cần thở máy xâm lấn, và gần như tất cả đều cần bổ sung oxy. Do đó, đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có nhịp thở nhanh rõ rệt (tần số thở cao hơn 30) và oxy hóa bị đe dọa, nên thận trọng khi lên kế hoạch đặt nội khí quản chọn lựa. Không nên nghĩ rằng thở nhanh và mất bão hòa oxy tiến triển nhanh sẽ giải quyết một cách tự nhiên. Làm như vậy thường dẫn đến việc đặt nội khí quản khẩn cấp cho bệnh nhân ngưng thở và hiếm khi bệnh nhân có thể duy trì nhịp thở lớn hơn 30 nhịp/phút vô thời hạn. Tương tự, tình trạng trơ liên quan nhiễm khuẩn huyết hoặc thuốc an thần, thời gian suy hô hấp kéo dài và mức độ thông khí cao khiến bệnh nhân thở tự nhiên có nguy cơ bị áp lực đẩy xuyên phổi quá mức thường dẫn đến việc không nên hoặc thất bại sau cùng được báo trước trong chiến lược thông khí không xâm lấn.

Không có phương thức thông khí tốt nhất rõ ràng cho tất cả bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết; tuy nhiên, thật hợp lý khi cung cấp hỗ trợ gần như hoàn toàn, trong nhiều trường hợp chỉ đạt được bằng cách sử dụng tạm thời thuốc an thần sâu và thuốc ức chế thần kinh cơ. Hỗ trợ hoàn toàn, đặc biệt đối với bệnh nhân bị sốc, cho phép phân phối lại cung lượng tim từ cơ hô hấp sang các bộ phận khác của cơ thể. Hiệu quả giảm nhịp tim của hỗ trợ thông khí có thể là đáng kể, trong nhiều trường hợp, giúp tăng 20% hiệu quả cung cấp oxy toàn thân.

Thông thường, sức đẩy cho nhịp thở quá cao đến mức cần phải dùng thuốc an thần để đồng bộ nỗ lực hô hấp của con người và máy móc. Để tối đa hóa sự đồng bộ và thoải mái của bệnh nhân, cần xem xét đặc biệt đến việc thay đổi mô hình phân phối dòng khí và tốc độ dòng khí.

Đối với những bệnh nhân bị tổn thương phổi cấp do nhiễm khuẩn huyết, lựa chọn thể tích khí lưu thông ban đầu phải xấp xỉ với nhịp thở tự nhiên bình thường (5 đến 7 mL/kg trọng lượng cơ thể lý tưởng), với điều kiện áp lực bình nguyên vẫn dưới 30 cm H2O và áp lực đẩy không vượt quá 15 cm H2O. Áp lực bình nguyên cao hơn bắt buộc giảm thêm thể tích khí lưu thông. Hạn chế áp lực bình nguyên và áp lực đẩy làm giảm tình trạng căng phế nang và do đó có nguy cơ mắc chứng tổn thương phổi do áp lực (barotrauma) cổ điển và “tổn thương sinh học” (biotrauma), tên gọi được đặt cho đáp ứng viêm tại chỗ và toàn thân được tạo ra bởi thông khí không thận trọng. Khi điều chỉnh tốc độ dòng khí và an thần không làm giảm khó thở hoặc không kiểm soát được vấn đề mất đồng bộ, nên cân nhắc mạnh mẽ đến thuốc liệt thần kinh cơ và tăng thán cho phép để hạn chế thông khí phút, sức căng và áp lực đẩy có nguy cơ gây tổn thương mô phổi do máy thở (VILI, xem Chương 8 và 24).

Nên bổ sung oxy để duy trì độ bão hòa động mạch chấp nhận được (trong hầu hết các trường hợp, SaO2 cao hơn 88% nhưng <97%). Mặc dù FiO2 cao là đồng tác nhân góp phần gây tổn thương phổi và thậm chí có thể gây co thắt mạch máu bất lợi ở một số giường mô quan trọng (ví dụ, mạch vành), trong giai đoạn sớm nhất của nhiễm khuẩn huyết đe dọa tính mạng, nguy cơ thiếu oxy thực sự và ngay lập tức không nên được đánh đổi các mối nguy hại về độc tính oxy. Giới hạn bão hòa oxy thấp hơn được chấp nhận đối với bệnh nhân trẻ tuổi hoặc là bệnh nhân khỏe mạnh, trong khi mục tiêu cao hơn có thể phù hợp với bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc đột quỵ gần đây. Tuy nhiên, việc không chắc chắn xung quanh tiềm năng độc tính oxy; thực tế thường gặp là cố gắng giảm FiO2 xuống mức 0.6 hoặc ít hơn, với điều kiện bão hòa O2 động mạch vẫn được chấp nhận. Nếu phải cần FiO2 cao hơn, điều chỉnh tăng dần tuần tự áp lực dương cuối kỳ thở ra (PEEP) thường được thực hiện. Trên cơ sở bằng chứng hiện tại, “PEEP tốt nhất” dành cho những bệnh nhân này thường là PEEP thấp nhất có khả năng cung cấp O2 chấp nhận được với FiO2 bằng hoặc dưới 0.6 kèm theo áp lực bình nguyên đường thở và áp lực đẩy chấp nhận được. Một số mức PEEP tối thiểu (5 đến 10 cm H2O) có thể có lợi cho tất cả các bệnh nhân thở máy để tăng dung tích cặn chức năng và giảm thiểu tổn thương phổi do quá trình đóng-mở phế nang lặp đi lặp lại. Mức PEEP tối thiểu cao đặc biệt áp dụng cho những bệnh nhân được điều trị mà góc đầu giường dưới 45 độ và những người béo phì hoặc những lý do khác để tăng áp lực trong ổ bụng. Các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tổn thương phổi cấp đã không cho thấy lợi ích thường quy từ mức PEEP cao (12 đến 15 cm H2O) so với PEEP thấp hơn, nhưng giai đoạn ARDS sớm nhất còn huy động phế nang được, thường xảy ra trong nhiễm khuẩn huyết, có thể là một ngoại lệ (xem Chương 8 và 9). Thuốc liệt thần kinh cơ và tư thế nằm sấp thường được chỉ định khi thất bại với mức PEEP trung bình đến cao. Mặc dù cảm xúc trí tuệ đôi khi bao quanh việc lựa chọn PEEP và FiO2 và sử dụng các biện pháp khác để cải thiện oxy hóa, nhưng hầu hết bệnh nhân ARDS do nhiễm khuẩn huyết cuối cùng được thở FiO2 40% đến 60% và PEEP 8 đến 10 cm H2O mà không cần những can thiệp đặc biệt.

Quản lý dịch trong hồi sức và sau hồi sức

Đồng thuận quốc tế mới nhất của các chuyên gia nhiễm khuẩn huyết khuyến cáo một phác đồ hồi sức ban đầu nhắm đến CVP 8 đến 12 mm Hg, HA động mạch trung bình lớn hơn 65 (nhưng không >80 mm Hg), lượng nước tiểu lớn hơn 0.5 mL/kg/giờ ở những người không bị suy thận từ trước, và độ bão hòa oxy tĩnh mạch trung tâm lớn hơn 70%. Trái với niềm tin từ lâu rằng việc truyền dịch tích cực làm tăng khả năng cần thông khí áp lực dương, dữ liệu từ các bệnh viện thực hiện một cách tiếp cận theo phác đồ để hồi sức bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cho thấy hồi sức dịch kịp thời làm giảm nhu cầu đó. Một phát triển quan trọng khác trong chăm sóc bệnh nhân tổn thương phổi do nhiễm khuẩn huyết là phải quản lý dịch thế nào sau khi sốc đã được giải quyết. Giảm thiểu lượng dịch nhập không cần thiết và sử dụng thuốc lợi tiểu để nhắm mục tiêu CVP dưới 4 mm Hg dường như rút ngắn thời gian thở máy từ 2 đến 3 ngày, mà không làm tăng tỷ lệ sốc tái phát hoặc suy thận.

Hỗ trợ tim mạch

Sốc nhiễm khuẩn thường được nhận diện một phần bởi HA động mạch trung bình dưới 65 mm Hg, HA tâm thu thấp hơn 90 mm Hg hoặc giảm HA tâm thu trên 40 mm Hg so với bình thường mà không đáp ứng với bù dịch. Dữ liệu hỗ trợ bao gồm giảm độ bão hòa O2 tĩnh mạch trung tâm hoặc tăng nồng độ lactate động mạch. Khi khởi đầu hội chứng, hầu hết bệnh nhân sốc do nhiễm khuẩn huyết đều bị giảm thể tích đáng kể với mức độ giãn mạch máu toàn thân và rối loạn chức năng cơ tim khác nhau. Áp lực đổ đầy thất thường thấp vì bệnh nhân bị mất khả năng uống đường miệng và tăng mất dịch (do đổ mồ hôi, thở hổn hển, nôn ói hoặc tiêu chảy). Hơn nữa, họ bị giãn mạch và tăng tính thấm nội mô. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết trung bình cần bù 4 đến 6 L dịch tinh thể hoặc một lượng dịch keo có thể so sánh về mặt làm tăng thể tích lòng mạch trong vòng 6 giờ đầu để tối ưu hóa hiệu suất của tâm thất và có lẽ tăng gấp đôi lượng dịch đó trong 24 giờ đầu. Thuốc vận mạch có thể làm giảm đáng kể lượng dịch cần thiết.

Không có sự khác biệt đã được chứng minh về hiệu quả của dịch tinh thể và albumin, mặc dù thử nghiệm gần đây và phân tích gộp cho thấy rằng một số dịch keo (như tinh bột – HES) không nên được sử dụng và dịch tinh thể có thể là lựa chọn tốt hơn. Cả dịch keo và tinh thể đều không hoàn toàn nằm trong khoang mạch máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Và mặc dù so với dịch tinh thể, lượng dịch keo cần thiết là ít hơn để làm tăng thể tích, nhưng lợi ích tiềm năng này đạt được với chi phí đáng kể, dịch keo tổng hợp có nguy cơ phản ứng dị ứng và có thể góp phần gây rối loạn chức năng thận và giá thành cao. Albumin hiện là loại dịch keo được ưu tiên và có thể được sử dụng một cách thận trọng sau khi nhiều lít dịch tinh thể đã được truyền. Do pha loãng máu đi kèm với hồi sức bằng dịch keo hoặc tinh thể, nên khối hồng cầu thường được sử dụng để duy trì nồng độ hemoglobin trong một phạm vi chấp nhận được, mặc dù mục tiêu thích hợp cho nồng độ hemoglobin có thể khác nhau giữa các bệnh nhân tùy thuộc vào mức nền trước nhiễm khuẩn huyết và dự trữ tim, ngưỡng truyền máu vượt quá 7 đến 8 g/dL đã được ủng hộ như một giá trị hướng dẫn chung.

Như đã thảo luận trong Chương 13, truyền lượng lớn nước muối cung cấp một lượng cloride có thể góp phần gây nhiễm toan và làm giảm khả năng bài tiết của thận bị rối loạn chức năng. Chính vì những lý do này, nhiều chuyên gia chăm sóc tích cực thích truyền một số dung dịch muối cân bằng (acetate, Ringer, Hartmann) để tránh nạp cloride. Mặc dù thực hành này có vẻ hợp lý, nhưng bất kỳ lactate nào được truyền, ở một mức độ nào đó, cũng có thể gây nhiễu cho việc giải thích nồng độ lactate huyết thanh được theo dõi, đặc biệt là ở những bệnh nhân đang bị nhiễm toan lactic và/hoặc rối loạn chức năng gan.

Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng nhấn mạnh lợi ích của việc truyền dịch nhanh chóng và đủ nhiều, vẫn còn tranh cãi về lượng dịch tối ưu được truyền, tốc độ truyền và phương pháp theo dõi sự đầy đủ của liệu pháp. Mỗi bác sĩ dường như có một mức độ thoải mái khác nhau liên quan đến lượng dịch truyền vào trước khi tiến hành theo dõi xâm lấn hoặc bắt đầu dùng thuốc vận mạch. Khuyến cáo được sử dụng rộng rãi để “thay thế thể tích tuần hoàn”, trước khi sử dụng thuốc vận mạch là hợp lý nhưng không chính xác, bởi vì không có hướng dẫn nhất định nào về mục tiêu áp lực đổ đầy nội mạch hoặc thậm chí là áp lực để nhắm mục tiêu (CVP hoặc PAOP). Một chiến lược hồi sức cho thấy làm giảm tỷ lệ tử vong trong sốc nhiễm khuẩn đã sử dụng mục tiêu CVP từ 8 đến 12 mm Hg. Thêm thuốc vận mạch là hợp lý nếu huyết áp hệ thống trung bình vẫn dưới 65 mm Hg và CVP vượt quá ngưỡng thấp đó.

Các chiến lược điều trị bao gồm từ việc truyền dịch nhanh được được hướng dẫn chỉ bằng khám lâm sàng (nghĩa là huyết áp, nhịp tim, màu da và nhiệt độ, và lượng nước tiểu) đến thêm CVP, đặt catheter động mạch phổi với theo dõi bão hòa oxy tĩnh mạch trộn. Mặc dù phép đo tốt nhất của đổ đầy thất trái có lẽ là PAOP, nhưng sự đầy đủ của tiền tải thất trái vẫn không rõ ràng ngay cả khi biết được PAOP và áp lực thực quản (màng phổi) do khó ước tính sức đàn tâm thất.

Xác định đường kính của tâm thất bằng siêu âm là một điều hữu ích nhưng cũng không chính xác. Theo dõi chức năng được thực hiện bằng cách đo huyết động (CVP hoặc PAOP) khi đánh giá đáp ứng với nghiệm pháp bù dịch nhanh (chẳng hạn như nâng chân) vẫn có sự hấp dẫn hợp lý. Khi một thử thách dịch được sử dụng, điều quan trọng là phải truyền dịch với tốc độ đủ nhanh và thể tích đủ lớn để gây ra một sự thay đổi có thể phát hiện được. Một thể tích truyền nhanh thường được chọn là 500 mL, đã được chứng minh là tạo ra một chút thay đổi có thể đo được về huyết áp, áp lực đổ đầy nội mạch hoặc cung lượng tim. Do đó, sẽ hợp lý khi sử dụng thử thách dịch lớn hơn (≥15 mL/kg) trừ khi có nghi ngờ mạnh mẽ rằng hiệu suất tim bị suy giảm nghiêm trọng. Tương tự, thật là hợp lý khi truyền dịch càng nhanh càng tốt để tối đa hóa cơ hội đạt được và phát hiện ảnh hưởng huyết động dương tính.

Một chiến lược điều trị là liệu pháp hướng mục tiêu sớm (EGDT) đã được báo cáo trong thử nghiệm của Rivers cho thấy cải thiện đáng kể sống sót của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng. Chiến lược này đã sử dụng dịch truyền để đạt được CVP mục tiêu (8 đến 12 mm Hg), tiếp theo là thuốc vận mạch để đạt được HA động mạch trung bình mục tiêu là 65 đến 95 mm Hg. Sau đó, những bệnh nhân có độ bão hòa oxy tĩnh mạch chủ trên thấp (<70%) được truyền hồng cầu nếu thiếu máu hoặc dobutamine nếu không bị thiếu máu để đạt một mục tiêu bão hòa tĩnh mạch chủ trên cụ thể. Trái ngược với các chiến lược có khả năng gây hại trước đây nhắm vào mức độ cung cấp oxy nào đó trong nhiễm khuẩn huyết, chiến lược này tập trung vào việc điều chỉnh sớm (6 giờ đầu) các bất thường tuần hoàn. Chiến lược này có ý nghĩa lịch sử quan trọng trong việc kêu gọi sự chú ý đến tầm quan trọng của việc can thiệp sớm, tích cực và điều chỉnh giảm thể tích tuần hoàn theo phác đồ. Tuy nhiên, kể từ khi được giới thiệu, khái niệm EGDT đã được thử nghiệm và cải tiến cho các bối cảnh khác nhau. Khi đánh giá bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ít nặng và độ bão hòa O2 tĩnh mạch chủ cao, hai thử nghiệm lớn tìm thấy rất ít lợi thế của việc truyền dịch tích cực và thuốc vận mạch hướng tới mục tiêu một khi giai đoạn ban đầu của giảm thể tích đã được giải quyết và kháng sinh phổ rộng đã được sử dụng.

Một thử nghiệm có ảnh hưởng khác cho thấy không có lợi ích đáng kể nào khi nhắm mục tiêu HA động mạch trung bình lớn hơn 65 mm Hg (hoặc 75 mm Hg ở những người bị tăng huyết áp đã biết trước đó). Ngay cả khi phác đồ ban đầu chuyên biệt và các mục tiêu của EGDT có thể không phù hợp với tất cả các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, sự cần thiết phải chú ý kỹ càng và cẩn thận đến các thành phần điều trị chính của việc điều chỉnh sớm giảm thể tích và phục hồi HA động mạch trung bình tối thiểu vừa đủ nên được đặt câu hỏi về sức mạnh của bằng chứng hiện tại.

Một thảo luận chi tiết về thuốc vận mạch được cung cấp trong Chương 3; tuy nhiên, có một vài điểm xứng đáng làm nổi bật. Thuốc co mạch có hiệu quả hạn chế ở những bệnh nhân bị giảm thể tích nghiêm trọng và có thể gây bất lợi nếu dùng liều làm giảm tưới máu mô. Trong sốc nhiễm khuẩn, hạ huyết áp chủ yếu là hậu quả của giảm SVR, với sự đóng góp ít hơn từ giảm co bóp cơ tim. Do đó, các thuốc có cả đặc tính giao cảm β (kích thích tim) và giao cảm α (co mạch) là hợp lý. Một vấn đề thực tế, ở bệnh nhân không đáp ứng với dịch truyền, các bác sĩ thường bắt đầu hỗ trợ tuần hoàn với dopamine (5 μg/kg/phút) hoặc norepinephrine (2 μg/phút) và sau đó tăng tốc độ truyền lên khi cần thiết. Trong lịch sử, dopamine được ưa thích vì tác dụng bảo vệ thận (nhưng không đáng kể) và kích thích co bóp; tuy nhiên đối với nhiễm khuẩn huyết, dopamine đã bị thay thế bởi norepinephrine (+/- dobutamine) vì các thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm thực tế đã cho thấy rằng dopamine không bảo vệ thận, ít hiệu quả hơn trong việc nâng huyết áp cho đến khi liều cao được sử dụng, nhưng liều cao này có khả năng gây nhịp tim nhanh hơn norepinephrine.

Vasopressin có thể là một sự bổ sung hiệu quả khi norepinephrine đạt đến liều cao nhất của nó. Việc phát hiện nhiều bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn có nồng độ vasopressin huyết tương thấp và sử dụng vasopressin liều thấp (0.01 đến 0.04 U/phút) giúp nâng huyết áp đã khiến nhiều bác sĩ lâm sàng sử dụng vasopressin thường xuyên hoặc ở những bệnh nhân bị hạ huyết áp kháng trị với liều trung bình catecholamine. Kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về vasopressin trong sốc nhiễm khuẩn chỉ ra rằng vasopressin liều thấp là an toàn và hiệu quả trong việc nâng huyết áp, nhưng thường không mang lại lợi ích đáng kể liên quan đến sống còn so với chỉ dùng catecholamine đơn độc. Một chất kích thích giao cảm α thuần túy (ví dụ, Neo-Synephrine) cũng có thể được xem xét trong bệnh cảnh liệt mạch kháng trị norepinephrine. Mặc dù theo kinh nghiệm, một số bác sĩ lâm sàng chọn epinephrine hoặc thêm dobutamine theo phác đồ thuốc vận mạch hiện có nếu chỉ số tim biểu hiện thấp không phù hợp (<2.5 L/phút/m2).

Một quan niệm sai lầm phổ biến là việc sử dụng các thuốc co mạch mạnh (ví dụ, norepinephrine, phenylephrine, vasopressin) thúc đẩy hoặc ít nhất dự báo trước cho kết cục kém. Ngược lại, đôi khi, chỉ sau khi bắt đầu norepinephrine, SVR mới tăng đủ để nâng HA động mạch trung bình và phục hồi tưới máu cơ quan. Trong một số bối cảnh nhất định (ví dụ, bệnh tim do bệnh phổi), thất bại trong việc nâng huyết áp hệ thống sẽ làm mất đi độ chênh của tưới máu mạch vành tim đang cần bơm hiệu quả.

Các bác sĩ và điều dưỡng thường bắt đầu lo lắng khi liều cần thiết của bất kỳ loại thuốc vận mạch nào cao hơn so với kinh nghiệm sử dụng trước đây của họ. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng khả năng đáp ứng của từng bệnh nhân đối với thuốc vận mạch có thể khác nhau rất nhiều (có lẽ là một biến số log về liều). Do đó, không có giới hạn tuyệt đối cho liều thuốc vận mạch ở trạng thái sốc và không có bằng chứng nào cho thấy việc sử dụng liều “thấp” của hai hoặc ba loại thuốc vận mạch là vượt trội so với liều cao của một thuốc duy nhất. Khi cần liều rất cao thuốc vận mạch, cần xem xét một số nguyên nhân cụ thể và chưa được giải quyết gây hạ huyết áp kháng trị, bao gồm giảm thể tích nội mạch, suy tuyến thượng thận, nhiễm toan nặng, viêm màng ngoài tim và chèn ép màng ngoài tim, hoặc tràn khí màng phổi.

Liệu pháp corticosteroid liều cao ngắn hạn đã không cải thiện kết cục trong sốc nhiễm khuẩn. Dựa trên kết quả của một nghiên cứu đang được tranh luận dữ dội, việc sử dụng liệu pháp steroid liều thấp dài hạn hơn trở nên thông dụng. Nghiên cứu này đã phổ biến khái niệm suy thượng thận tương đối, được định nghĩa là nồng độ cortisol huyết thanh không tăng ít nhất 9 μg/dL sau một liều hormone kích thích vỏ thượng thận (ACTH) 250 μg tiêm tĩnh mạch. Tỷ lệ tử vong đã được báo cáo là giảm khi những “người không đáp ứng” ACTH được điều trị trong 7 ngày bằng liệu pháp kết hợp của hydrocortison 50 mg mỗi 6h và fludrocortisone 50 mg/ngày. Kết quả của thử nghiệm này cho thấy sự thận trọng là cần thiết; những “người đáp ứng” ACTH được nhận liệu pháp steroid kết hợp này có tỷ lệ tử vong cao hơn một chút so với những người không được điều trị. Tranh cãi về việc sử dụng corticosteroid được bùng lên bởi một thử nghiệm đa trung tâm quốc tế lớn hơn, ngẫu nhiên, mù mà không tìm thấy lợi ích của corticosteroid trong bất kỳ nhóm nghiên cứu nào. Mặc dù mỗi bác sĩ lâm sàng sẽ có một cách giải thích khác nhau về các kết quả này, nhưng chiến lược sau đây có vẻ hợp lý. Đối với những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn đáp ứng với truyền dịch và thuốc vận mạch liều thấp, không phải làm nghiệm pháp kích thích tuyến thượng thận cũng như không được chỉ định dùng corticosteroid. Đối với bệnh nhân kháng trị với bù dịch tích cực và thuốc vận mạch liều trung bình hoặc cao, việc đo cortisol huyết tương ngẫu nhiên có thể là thông tin; nếu thấp thì đó là suy tuyến thượng thận thực sự, chỉ định dùng glucocorticosteroid. Nếu cortisol nền nằm trong hoặc trên phạm vi bình thường dự kiến cho căng thẳng nặng, nghiệm pháp kích thích ACTH để xác định một “người không đáp ứng” có lẽ là không cần thiết. Tuy nhiên, vì đáp ứng với bù steroid có thể phát hiện xảy ra trong vòng vài giờ ở những bệnh nhân thiếu hụt và vì điều trị steroid với liều cho căng thẳng trong 24 đến 48 giờ được dung nạp tốt, nên một điều trị thử ngắn hạn là hợp lý ở những bệnh nhân không đáp ứng với các liệu pháp tiêu chuẩn.

Sau khi hồi sức ban đầu, tri giác cải thiện, lượng nước tiểu đầy đủ (> 0.5 mL/kg/giờ), bằng chứng về tưới máu da ngoại vi và đầu chi đầy đủ, mức oxy hóa và huyết áp hợp lý là những mục tiêu phù hợp. Những mục tiêu tưới máu lâm sàng này thường đạt được khi cung lượng tim nằm trong khoảng 6 đến 10 L/phút, nồng độ lactate động mạch đang giảm dần và các phép đo cung cấp oxy cao hơn một chút so với bệnh nhân khỏe mạnh khi nghỉ ngơi.

Kiểm soát đường huyết

Đối với những bệnh nhân nguy kịch bị đột quỵ, nhồi máu cơ tim và ngừng tim, việc phát triển tăng đường huyết có liên quan đến kết cục tồi tệ hơn. Nồng độ glucose huyết thanh cao làm giảm chức năng bạch cầu trung tính và gây ra tác dụng trợ đông máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng. Trên bệnh nhân hậu phẫu, kiểm soát glucose nghiêm ngặt (80 đến 110 mg/dL) xuất hiện trong một số nghiên cứu được tiến hành tốt để làm giảm nguy cơ phát triển nhiễm khuẩn huyết nặng và tử vong so với bệnh nhân được điều trị trong phạm vi đường huyết truyền thống hơn. Quan sát này đã thúc đẩy nhiều nghiên cứu kiểm soát glucose chặt chẽ nhưng đã không tìm thấy lợi ích sống còn ban đầu trong các phân nhóm bệnh nhân ICU khác biệt với dân số hậu phẫu. Một vài trong số các nghiên cứu đã gặp phải một tỷ lệ đáng kể về hạ đường huyết và nguy cơ tử vong kèm theo. Đối với hầu hết bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, hạ đường huyết ít nhất là nguy hiểm như tăng đường huyết nhẹ. Hơn nữa, kiểm soát đường huyết chặt chẽ không phải là một công việc dễ dàng; nó thường đòi hỏi phải truyền insulin liên tục với theo dõi mỗi giờ mức đường huyết toàn thân, kéo theo chi phí làm việc đáng kể.

Mặc dù dữ liệu mâu thuẫn về lợi ích và nguy cơ, các bác sĩ lâm sàng phải đưa ra quyết định thực tế về mức glucose cho phép. Hiện tại, một hành động thận trọng là duy trì mức glucose gần với bình thường, có thể trong khoảng 110 đến 180 mg/dL, theo dõi mức glucose mỗi 1 đến 2 giờ cho đến khi ổn định và sau đó là mỗi 4 giờ. Khởi đầu insulin khi hai mẫu máu liên tiếp cho mức glucose lớn hơn 180 mg/dL. Để ngăn ngừa hạ đường huyết, nên theo dõi và đo đường huyết thường xuyên sau khi thay đổi liều insulin. Cần chú ý thận trọng cho những bệnh nhân phát triển suy thận và những người đã ngừng hỗ trợ dinh dưỡng vì cả hai nhóm này đều có nguy cơ bị hạ đường huyết.

Giải quyết vấn đề toan chuyển hóa

Nhiễm toan lactic thường xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. May mắn thay, nó thường là một vấn đề nhẹ và tự giới hạn, được giải quyết khi khắc phục giảm thể tích nội mạch. Khi nhiễm toan lactic là hậu quả trực tiếp từ cung lượng tim thấp, hạ huyết áp và giảm tưới máu, nó có khả năng được cải thiện bằng cách tăng HA động mạch và các biện pháp tăng cường lưu lượng tuần hoàn. Những lợi ích của dịch truyền, thuốc vận mạch hoặc hồng cầu dường như bị giới hạn đối với hồi sức ngay sau khi khởi phát sốc. Ngược lại, khi cung lượng tim và HA động mạch là bình thường hoặc cao, không có dữ liệu chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của việc tăng thêm cung lượng hoặc cung cấp oxy, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị suy cơ quan. Khi đó, vấn đề đang diễn ra có thể nằm ở rối loạn chức năng ty thể (cơ quan của tế bào) như trong giảm tưới máu mô. Tỷ lệ sống sót tương quan tốt nhất với nồng độ lactate và không phải pH máu; do đó, việc đệm cho một pH bất thường bằng natri bicarbonate hoặc dichloroacetate không cải thiện kết cục, trừ khi lý do nền của việc sản xuất lactate được điều chỉnh đồng thời. Mặc dù dữ liệu thử nghiệm không hỗ trợ thực hành, nhưng là một vấn đề thực tế, nhiều bác sĩ cảm thấy buộc phải can thiệp khi pH giảm xuống dưới 7.10, với mục đích tăng cường hoạt động cơ tim và làm giảm hậu tải thất phải đang cao.

Hỗ trợ thận

Không nên bỏ qua rằng chính thận có thể là nguồn nhiễm khuẩn huyết, cần phải loại trừ nhiễm khuẩn đường tiết niệu, đặc biệt là liên quan đến tắc nghẽn. Ngay cả khi không phải là thủ phạm, thận thường trải qua rối loạn chức năng ngắn hạn trong quá trình nhiễm khuẩn huyết; hơn 40% bệnh nhân phát triển thiểu niệu thoáng qua, một tình trạng thường được đảo ngược bằng cách truyền dịch đơn thuần để điều chỉnh tình trạng giảm thể tích. Đối với bệnh nhân sốc, có thể cần kết hợp bù thể tích và thuốc vận mạch để tăng cung lượng tim và/hoặc HA động mạch trung bình đủ để tưới máu cho thận. Không có bằng chứng lâm sàng đáng tin cậy cho thấy việc sử dụng dopamine (bất kỳ khoảng liều nào) giúp bảo vệ thận khỏi tổn thương hoặc cải thiện kết cục. Tương tự, thuốc lợi tiểu đã không được chứng minh là cải thiện kết cục ở bệnh nhân thiểu niệu. Có lẽ các biện pháp can thiệp quan trọng nhất để bảo vệ thận của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là hồi sức tuần hoàn sớm và tránh dùng thuốc gây độc thận bất cứ khi nào có thể. Vì chức năng thận giảm sớm trong quá trình nhiễm khuẩn huyết, nên bất kỳ số lượng thuốc độc tính nào cũng có thể tích lũy đến mức chúng gây độc toàn thân hoặc làm tổn thương thận. Có lẽ, nhóm thuốc quan trọng nhất trong vấn đề này là kháng sinh. Lọc máu lưu lượng cao ngắt quãng là phương thức truyền thống để điều trị thay thế thận; tuy nhiên, siêu lọc máu liên tục/siêu lọc máu liên tục kết hợp thẩm tách (liệu pháp thay thế thận liên tục [CRRT]) đã trở thành một sự thay thế phổ biến. Bởi vì lọc liên tục giúp tránh dịch chuyển dịch quá nhanh, ít gây căng thẳng huyết động hơn so với lọc máu ngắt quãng, có thể loại bỏ một lượng lớn dịch dư thừa sau khi hoàn thành giai đoạn hồi sức và có thể được thực hiện trong ICU bởi các điều dưỡng được đào tạo, nó đã trở thành phương thức được nhiều bác sĩ thận học và bác sĩ hồi sức ưu tiên cho những bệnh nhân như vậy, đặc biệt là đối với những người bị sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, duy trì CRRT hiệu quả có thể là vấn đề, tiêu hao nguồn lực và tương đối tốn kém. Hơn nữa, mặc dù thông báo trực quan, báo cáo nhiệt thành từ một số nhà nghiên cứu và kỳ vọng cao ban đầu, nhưng không có hình thức CRRT nào được xác nhận là thanh lọc hiệu quả các hóa chất trung gian độc hại dẫn đến kết cục bất lợi nghiêm trọng của đáp ứng nhiễm khuẩn huyết.

Hỗ trợ dinh dưỡng

Một thảo luận kỹ lưỡng về đánh giá và hỗ trợ dinh dưỡng được cung cấp trong Chương 16. Cũng như tất cả các bệnh nhân nguy kịch khác, có hai “sự thật” cơ bản về vấn đề dinh dưỡng. Đầu tiên, tình trạng đói kéo dài (vài tuần đến vài tháng) cuối cùng đã gây tử vong và thứ hai, bất kỳ bệnh nhân nào cũng có thể chịu đựng được một số ngày mà không cần cho ăn đầy đủ ở cường độ mục tiêu. Hầu như mọi khía cạnh khác của hỗ trợ dinh dưỡng được tranh luận. Ngay cả với những bất đồng về dinh dưỡng, vẫn có một số thực hành thường gặp. Không biết là tốt hơn hay tệ hơn, hỗ trợ dinh dưỡng thường được hoãn lại cho đến khi huyết động ổn định (1 đến 2 ngày). Hầu hết các bác sĩ hiện nay ủng hộ hỗ trợ dinh dưỡng đường ruột vì nó cung cấp dinh dưỡng đầy đủ hơn, giúp bảo tồn niêm mạc ruột, góp phần đệm acid, cung cấp một số bảo vệ chống lại hạ đường huyết sâu sắc và tác động tốt đến chức năng miễn dịch. Ngoài ra, dinh dưỡng đường ruột ít tốn kém hơn so với bổ sung qua đường tĩnh mạch và tránh các biến chứng liên quan đến catheter tĩnh mạch trung tâm và dung dịch glucose ưu trương cần để dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch hiệu quả. Tại thời điểm này, không có bằng chứng thuyết phục cho thấy bất kỳ công thức nuôi dưỡng đường ruột chuyên biệt hoặc cân bằng các thành phần cụ thể là vượt trội so với các công thức khác cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, mặc dù có một số bằng chứng cho thấy chế độ ăn giàu acid béo omega-3 có thể có lợi. Vị trí của men vi sinh và các phương pháp khác để khôi phục hệ vi sinh vật bình thường vẫn chưa được thiết lập. Nói một cách đơn giản, mức độ hiểu biết hiện tại hỗ trợ sử dụng một hỗn hợp cân bằng carbohydrate, protein và lipid (dựa trên nhu cầu ước tính của bệnh nhân) qua đường ruột sau khi đạt được sự ổn định huyết động. Đối với những bệnh nhân bị rối loạn chức năng đường ruột nặng và kéo dài (>5 ngày), có thể chỉ định dinh dưỡng tĩnh mạch một phần hoặc toàn bộ.

Hướng nghiên cứu và điều trị cho tương lai gần

Sự hiểu biết khoa học về sinh lý bệnh mất điều hòa của nhiễm khuẩn huyết và dạng nặng nhất của nó, sốc nhiễm khuẩn, cũng như những cách tiếp cận tốt nhất để kiểm soát các tình trạng này tiếp tục được khám phá. Mặc dù các nguyên tắc cơ bản dường như không hề thay đổi, các bác sĩ lâm sàng tiếp tục đấu tranh trong một số lĩnh vực liên quan đến việc phát hiện sớm, nhận diện chính xác và can thiệp tối ưu. Tuy nhiên, điều rõ ràng là biểu hiện của hội chứng này không đồng nhất, mà được hình thành bởi các yếu tố quyết định di truyền, bệnh đồng mắc, khả năng đáp ứng với các kích thích viêm và môi trường bên trong của ký chủ, cũng như độc lực của chính tác nhân gây bệnh.

Hơn nữa, trong bất kỳ cá nhân nào, hội chứng này tiến triển liên tục theo thời gian, dẫn đến tính đa dạng, làm hạn chế những nỗ lực hiện tại để có một cách tiếp cận rập khuôn hoàn hảo về quản lý. Tuy nhiên, chúng tôi đang tiến bộ dần; ví dụ, phát hiện kháng nguyên nhanh và phương pháp DNA trong ngày như PCR đã giúp hỗ trợ quá trình chẩn đoán cho một số bệnh nhiễm khuẩn. Việc tích hợp sự trợ giúp của máy tính về sinh lý học, xét nghiệm và các thông tin lâm sàng quan trọng khác có khả năng sẽ giúp xác định các kiểu hình để phát hiện đáng tin cậy bản chất và mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng cơ quan cũng như nguyên nhân có thể của chúng. Cùng với những tín hiệu phân tử đa kênh (transcriptomics, metabolomics và proteomics), những cải tiến như vậy giúp hình thành một nền tảng của y học chính xác hoặc cá nhân hóa. Mặc dù hầu hết các công cụ này vẫn đang trong giai đoạn phát triển nâng cao hoặc triển khai sớm, nhưng cuối cùng chúng vẫn hứa hẹn sẽ đưa đánh giá sinh học và theo dõi diễn biến bệnh lên mức cao hơn, cho phép can thiệp y khoa chính xác và hữu ích hơn, tránh hoặc giảm thiểu khả năng gây hại do điều trị.