Metronidazole

0
191
Kháng sinh Metronidazole
Hình ảnh minh họa: Kháng sinh Metronidazole

Metronidazol là thuốc đầu tiên thuộc nhóm kháng sinh 5-nitroimidazol được tìm ra với tác dụng chống đơn bào. Một thời gian sau người ta mới phát hiện ra công dụng kháng khuẩn của hoạt chất này. Ở bài này https://healcentral.org xin được giới thiệu tới các bạn các thông tin xoay quanh quá trình nghiên cứu hoạt chất Metronidazole và những chú ý khi sử dụng thuốc chứa hoạt chất Metronidazol.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Kháng sinh
Hình ảnh: Kháng sinh

Metronidazole là một kháng sinh thuốc nhóm 5-nitroimidazole, thuốc có hoạt tính chống lại vi khuẩn và kí sinh trùng. Thuốc được dùng chủ yếu để điều trị vi khuẩn kị khí và động vật nguyên sinh. Metronidazole được Pfizer tiếp thị dưới tên thương mại Flagyl ở Hoa Kỳ, trong khi nó được Sanofi-Aventis tiếp thị toàn cầu dưới cùng tên thương mại Flagyl, và bởi các nhà sản xuất thuốc generic khác.

Metronidazole được tổng hợp bởi phòng thí nghiệm Rhone-Poulenc của Pháp và được giới thiệu vào giữa những năm 1950 dưới tên thương mại Flagyl. Đó là thành viên đầu tiên của nhóm thuốc hiện nay được biết đến với cái tên  5-nitroimidazole (hoặc nitroimidazole). Ở Mỹ, nó đã được cấp phép cho Searle.

Thuốc Flagyl 500mg
Hình ảnh: Thuốc Flagyl 500mg

Metronidazole là một trong những ví dụ hiếm hoi của một loại thuốc được phát triển dưới dạng thuốc chống ký sinh trùng, nhưng sau đó đã được sử dụng rộng rãi như một tác nhân kháng khuẩn. Tại phòng thí nghiệm Rhone-Poulenc, một chất được chiết xuất từ Streptomyces spp. đã được kiểm tra hoạt tính chống lại Trichomonas vaginalis, một nguyên nhân gây ngứa âm đạo. Azomycin, một nitroimidazole, đã được xác định và metronidazole, một dẫn xuất tổng hợp, đã được sử dụng để điều trị nhiễm trùng Trichomonas mạn tính bắt đầu vào năm 1959.

Hoạt tính kháng khuẩn của metronidazole được phát hiện một cách tình cờ vào năm 1962, khi metronidazole chữa khỏi cho một bệnh nhân bị viêm âm đạo do Trichomonas và viêm nướu do vi khuẩn. Tuy nhiên, mãi đến những năm 1970, metronidazole mới được phổ biến trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kị khí gram âm như Bacteroides hoặc vi khuẩn kị khí gram dương như Clostridia.

Công thức của Metronidazole
Hình ảnh: Công thức của Metronidazole

Hiện nay, metronidazole có trong danh mục thuốc tại hầu hết các bệnh viện để dự phòng nhiễm khuẩn kị khí sau phẫu thuật ruột, áp xe vết thương và điều trị viêm đại tràng giả mạc sau sử dụng kháng sinh do bùng phát Clostridium difficile. Metronidazole kết hợp với các thuốc khác được sử dụng rộng rãi trong điều trị Helicobacter pylori, nguyên nhân chính gây viêm loét dạ dày và là yếu tố nguy cơ gây ung thư dạ dày.

Dược lực học

Điểm chung giữa các vi khuẩn kị khí (Bacteroides, Clostridium) với các đơn bào Entamoeba histolytica, Giardia lambliaTrichomonas vaginalis là gì? Đó là chúng đều là các vi sinh vật kị khí, không sử dụng O2 làm chất nhận điện tử cuối cùng trong chuỗi phản ứng sinh năng lượng. Và cơ chế tác dụng của metronidazole nói riêng cũng như các 5-nitroimidazole khác nói chung là giống nhau, chúng đều có phổ tác dụng như nhau trên các vi sinh vật kị khí này.

Mô tả ngắn gọn cơ chế tác dụng của metronidazole.
Hình ảnh: Mô tả ngắn gọn cơ chế tác dụng của metronidazole.

Trong tế bào động vật nguyên sinh có các hydrogenosome. Đây là bào quan tạo ra ATP từ việc chuyển đổi pyruvate thành acetate, CO2 và H2. Hydrogenosome chứa các protein ferredoxin oxy hóa khử hoạt tính cao. Ferredoxin khử nhóm nitro (-NO2) của metronidazole thành nhóm nitroso (-NO), đây là một nhóm có tính oxy hóa cao và độc với tế bào. Hợp chất nitroso này tấn công và phá vỡ ADN tế bào, tiêu diệt vi sinh vật.

Các vi sinh vật hiếu khí hay các tế bào người không nằm trong phổ tác dụng của metronidazole vì chúng sử dụng O2­ làm chất nhận điện tử, O2 sẽ lại biến hợp chất nitroso về hợp chất nitro ban đầu và vô hiệu hóa tác dụng của thuốc.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng metronidazole
Hình ảnh: Thử nghiệm lâm sàng metronidazole

Thử nghiệm nhãn mở trong 4 tuần của metronidazole và ciprofloxacin trong điều trị viêm túi hồi tràng tái phát dai dẳng.

Phương pháp: Bệnh nhân bị viêm túi hồi tràng hoạt động tái phát hoặc dai dẳng đã được tuyển. Điều này được định nghĩa bao gồm cả hai: (i) tiền sử viêm túi tối thiểu trong 12 tháng qua hoặc viêm túi kéo dài cần dùng kháng sinh liên tục và (ii) điểm Chỉ số hoạt động bệnh viêm túi hồi tràng 3-7 (viêm túi từ tốt nhất đến xấu nhất = 0-18) khi bắt đầu trị liệu. Điều trị bao gồm kết hợp metronidazole, 400 hoặc 500 mg 2 lần/ngày và ciprofloxacin, 500 mg 2 lần/ngày trong 28 ngày. Đánh giá triệu chứng, nội soi và mô học được thực hiện trước và sau khi điều trị bằng kháng sinh bằng cách sử dụng thang điểm Chỉ số hoạt động bệnh viêm túi hồi tràng. Sự thuyên giảm được định nghĩa là sự kết hợp của điểm lâm sàng Chỉ số hoạt động bệnh viêm túi hồi tràng ≤ 2, điểm nội soi ≤ 1 và tổng điểm ≤ 4. Chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng Bảng câu hỏi bệnh viêm ruột (điểm từ tệ nhất đến tốt nhất = 32-224).

Điều trị kết hợp metronidazole với ciprofloxacinĐiều trị kết hợp metronidazole với ciprofloxacin
Hình ảnh: Điều trị kết hợp metronidazole với ciprofloxacin

Kết quả: 44 bệnh nhân (24 nam, 20 nữ, tuổi trung bình 37.5 tuổi) tham gia thử nghiệm và hoàn thành điều trị. 36 bệnh nhân (82%) đã thuyên giảm. Điểm số Chỉ số hoạt động bệnh viêm túi hồi tràng trung bình trước và sau trị liệu lần lượt là 12 (phạm vi 8-17) và 3 (phạm vi 1-10) (P < 0.0001). Điểm số Bảng câu hỏi bệnh viêm ruột trung bình cũng cải thiện đáng kể từ 96.5 (phạm vi 74-183) lên 175 (phạm vi 76-215) với liệu pháp này (P < 0.0001). 8 bệnh nhân (5 nam, 3 nữ) không thuyên giảm già hơn đáng kể (trung bình 47.5 so với 35 tuổi, P = 0.007), có tiền sử viêm túi hồi tràng lâu hơn (95.5 so với 26 tháng; P = 0.0008), tỉ lệ viêm túi mạn tính cao hơn (mạn tính / tái phát: 6/2 so với 9/27; nguy cơ tương đối 1.6; khoảng tin cậy 95% 1,0-2,4) và có xu hướng điểm số Chỉ số hoạt động bệnh viêm túi hồi tràng cao hơn trước khi điều trị (trung bình 14.5 so với 12; P = 0.13) so với những người đã thuyên giảm. Ngay cả ở 8 bệnh nhân này, điểm số Chỉ số hoạt động bệnh viêm túi hồi tràng trung bình đã cải thiện đáng kể từ 14.5 (phạm vi 8-16) đến 9.5 (phạm vi 7-10) (P = 0.0078), cũng như điểm số Bảng câu hỏi bệnh viêm ruột từ 95.5 (phạm vi 74-134) đến 127 (phạm vi 76-187) (P = 0.039). Điểm số Bảng câu hỏi bệnh viêm ruột tương quan mạnh với điểm số Chỉ số hoạt động bệnh viêm túi hồi tràng (r = 0.79, P < 0.0001) và có liên quan đáng kể đến đánh giá tổng của bệnh nhân về sự hài lòng (P < 0.0001). Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được ghi nhận.

Kết luận: Điều trị 4 tuần kết hợp metronidazole với ciprofloxacin có hiệu quả cao ở những bệnh nhân bị viêm túi hồi tràng hoạt động tái phát dai dẳng, cải thiện khách quan tình trạng viêm và chất lượng cuộc sống. Bảng câu hỏi bệnh viêm ruột là một công cụ nhạy cảm để đánh giá bệnh nhân viêm túi hồi tràng và tương quan tốt với hoạt động của bệnh.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống (F) là hơn 90%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Tmax) sau uống là 1-2 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) trung bình là 11.5 μg/ml sau liều đơn 500 mg và 6.2 μg/ml sau liều đơn 250 mg.

Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương thấp (< 20%). Thuốc phân bố rộng trong mô, bao gồm cả thần kinh trung ương, tương tự nhau giữa đường uống và tiêm tĩnh mạch. Thuốc qua được hàng rào nhau thai. Thể tích phân bố ở người trưởng thành dao động trong khoảng 0.51-1.1 L/kg.

Chuyển hóa: Metronidazole bị chuyển hóa ở gan bằng hydroxyl hóa, oxy hóa và liên hợp glucuronic. Thuốc ức chế enzyme gan CYP2C9.

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) trung bình là 8.7 giờ (ở trẻ sơ sinh là 25-75 giờ), kéo dài ở bệnh nhân suy gan. Thanh thải thận chỉ 10.2 ml/phút/1.73 m2. Tổng thanh thải huyết thanh khoảng 2.1-6.4 L/h/kg. Thuốc được bài xuất qua nước tiểu (77%, dạng hoạt động dưới 20%) và phân (14%).

Chỉ định và liều dùng

Điều trị nhiễm trùng
Hình ảnh: Điều trị nhiễm trùng

Nhiễm khuẩn kị khí:

  • Liều nạp: 15 mg/kg IV, không quá 4 g/ngày.
  • Liều duy trì: 7.5 mg/kg/lần PO/IV (trên 1 giờ) x 4 lần/ngày x 7-10 ngày. Điều trị trong 2-3 tuần nếu nặng.

Bệnh lây truyền qua đường tình dục:

  • Phòng bệnh sau tấn công tình dục.
  • Liều duy nhất: 2 g PO.
  • Phác đồ 3 thuốc bao gồm ceftriaxone hoặc cefixime cộng azithromycin hoặc doxycycline (Hướng dẫn CDC STD 2010).

Nhiễm khuẩn âm đạo:

Nhiễm khuẩn âm đạo
Hình ảnh: Nhiễm khuẩn âm đạo

Phụ nữ có thai:

  • ü 500 mg/lần PO x 2 lần/ngày x 7 ngày.
  • ü 250 mg/lần PO x 3 lần/ngày x 7 ngày.

Phụ nữ không có thai:

  • ü 500 mg/lần PO x 2 lần/ngày x 7 ngày.
  • ü Liều duy nhất 2 g PO.
  • ü Thuốc giải phóng kéo dài: 750 mg/ngày PO x 7 ngày.

Nhiễm trùng phẫu thuật đại trực tràng:

  • Dự phòng nhiễm trùng phẫu thuật.
  • Liều: 1 g PO mỗi 6-8 giờ x 3 lần.
  • 15 mg/kg IV trong hơn 30-60 phút, hoàn thành khoảng 1 giờ trước phẫu thuật; có thể sử dụng liều duy trì 7.5 mg/kg IV trong hơn 30-60 phút vào 6 và 12 giờ sau liều đầu tiên; ngừng sử dụng trong vòng 12 giờ sau phẫu thuật.

Nhiễm Trichomonas:

  • 250 mg/lần PO x 3 lần/ngày x 7 ngày hoặc 375 mg/lần PO x 2 lần/ngày x 7 ngày.
  • Liều duy nhất 2 g/ngày PO hoặc 1 g/lần PO x 2 lần cách nhau 12 giờ.

Lỵ amip:

 Lỵ amip
Hình ảnh: Lỵ amip

500-750 mg/lần PO x 3 lần/ngày x 5-10 ngày.

Nhiễm Gardnerella:

  • Liều giải phóng ngay: 500 mg/lần PO x 2 lần/ngày.
  • Liều giải phóng kéo dài: 750 mg/ngày PO x 7 ngày. Dùng thuốc khi dạ dày rỗng.

Nhiễm Helicobacter pylori (Chỉ định ngoài nhãn):

250-500 mg/lần PO x 4 lần/ngày kết hợp với tetrecycline 500 mg và bismuth subsalicylate 525 mg x 14 ngày.

Nhiễm Giardia (Chỉ định ngoài nhãn):

500 mg/lần PO x 2 lần/ngày x 5-7 ngày.

Viêm niệu đạo không do lậu (Chỉ định ngoài nhãn):

Liều duy nhất 2 g/ngày PO cộng với erythromycin (500 mg/lần x 4 lần/ngày) hoặc erythromycin ethylsuccinate (800 mg/lần x 4 lần/ngày) x 7 ngày.

Bệnh viêm vùng chậu (Chỉ định ngoài nhãn):

500 mg/lần PO x 2 lần/ngày x 14 ngày kết hợp với ofloxacin hoặc levofloxacin.

Viêm túi hồi tràng (Chỉ định mồ côi).

Bệnh Crohn (Chỉ định mồ côi): Điều trị tại chỗ cho bệnh Crohn quanh hậu môn hoạt động.

Viêm da quanh miệng (Chỉ định mồ côi).

Chú thích:  

  • PO: đường uống.
  • IV: đường tĩnh mạch.

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan:

  • Suy gan nhẹ đến trung bình (tiêu chuẩn Child-Pugh A hoặc B): Không cần chỉnh liều nhưng bệnh nhân nên được theo dõi các phản ứng có hại liên quan đến metronidazole.
  • Suy gan nặng: Giảm liều 50%.

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:

  • Suy thận nhẹ đến trung bình: Chỉnh liều không cần thiết vì thời gian bán hủy thay đổi không đáng kể.
  • Suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối: Metronidazole và các chất chuyển hóa của nó có thể tích lũy đáng kể do giảm thải trừ qua nước tiểu; theo dõi trên bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối, không trải qua thẩm phân máu.
  • Thẩm phân máu có thể loại bỏ đáng kể lượng metronidazole và chất chuyển hóa của nó trong tuần hoàn hệ thống, liều bổ sung có thể cần thiết.
  • Thẩm phân phúc mạc: Theo dõi các dấu hiệu độc tính do nguy cơ tích lũy các chất chuyển hóa của metroniazole.

Tác dụng phụ

Rối loạn tiêu hóa: Ăn không ngon, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, bựa lưỡi, lưỡi vị kim loại, khô miệng, viêm tụy.

Rối loạn thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, mất điều hòa, bệnh lý thần kinh, động kinh, bệnh não, viêm màng não vô khuẩn, bệnh lý thần kinh thị giác.

Rối loạn tiết niệu: Nước tiểu sẫm màu.

Rối loạn tình dục: Giảm ham muốn.

Rối loạn máu: Giảm bạch cầu trung tính, huyết khối.

Phản ứng dị ứng: Quá mẫn, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Bệnh nấm Candida.

Phản ứng kiểu disulfiram với ethanol.

Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):

Đau khi quan hệ tình dục, đau khớp thoáng qua giống với bệnh huyết thanh.

Viêm trực tràng, bệnh Crohn.

Nấc cụt.

Rối loạn tâm thần.

Lưu ý và thận trọng

Dữ liệu trên động vật cho thấy khả năng gây ung thư của thuốc.

Động kinh và viêm màng não vô khuẩn đã được báo cáo.

Các trường hợp bệnh não và bệnh lý thần kinh ngoại biên (bao gồm cả bệnh lý thần kinh thị giác) đã được báo cáo với metronidazole.

Bệnh não được báo cáo liên quan đến độc tính với tiểu não đặc trưng bởi mất điều hòa, chóng mặt và loạn vận ngôn. Các tổn thương thần kinh trung ương thấy trên MRI được mô tả trong các báo cáo về bệnh não. Các triệu chứng thần kinh trung ương thường hồi phục trong vòng vài ngày đến vài tuần sau khi ngừng điều trị, các tổn thương thấy trên MRI cũng có thể đảo ngược.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên, chủ yếu thuộc loại cảm giác đã được báo cáo và đặc trưng bởi tê bì hoặc dị cảm một chi.

Kê đơn metronidazole trong trường hợp không nhiễm khuẩn hoặc kí sinh trùng đã được chứng minh hoặc nghi ngờ mạnh không mang lại lợi ích cho bệnh nhân và làm tăng nguy cơ phát triển vi khuẩn hoặc kí sinh trùng kháng thuốc.

Bỏ liều hoặc không hoàn thành liệu trình điều trị có thể làm giảm hiệu quả điều trị, tăng nguy cơ vi khuẩn phát triển đề kháng và sẽ không thể điều trị bằng metronidazole trong tương lai.

Bội nhiễm có thể xảy ra khi sử dụng kéo dài.

Thận trọng với bệnh nhân suy gan nặng, sử dụng liều thấp hơn một cách thận trọng.

Thận trọng với bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối do nguy cơ tích lũy, liều bổ sung có thể cần thiết ở bệnh nhân thẩm phân máu.

Thận trọng với bệnh nhân có tiền sử suy tim, suy gan, nhiễm H.pylori, suy thận.

Thận trọng với bệnh nhân bằng chứng hoặc tiền sử rối loạn tạo máu, mất bạc cầu hạt, giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính có liên quan đến sử dụng metronidazole; theo dõi công thức máu toàn bộ (CBC) ho giảm bạch cầu trước, trong và sau khi điều trị lặp lại kéo dài.

Tránh uống rượu trong khi dùng thuốc và ít nhất ba ngày sau khi ngừng thuốc.

Bội nhiễm nấm Candida: Cần điều trị bằng thuốc kháng nấm.

Metronidazole tiêm (USP) chứa 790 mg natri trên mỗi 100 mL: Sử dụng thận trọng khi tiêm thuốc cho bệnh nhân dùng chế độ ăn có kiểm soát natri, đang dùng corticoid hoặc bệnh nhân dễ bị phù.

Các trường hợp nhiễm độc gan nặng hoặc suy gan cấp tính, bao gồm tử vong khởi phát rất nhanh sau khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cockayne được báo cáo với các sản phẩm có chứa metronidazole dùng đường toàn thân, với những người này, chỉ nên sử dụng metronidazole sau khi đánh giá lợi ích – rủi ro cẩn thận và không có phương pháp điều trị thay thế. Xét nghiệm chức năng gan trước, trong và sau khi điều trị. Ngừng sử dụng metronidazole nếu chức năng gan bất thường và theo dõi các xét nghiệm chức năng gan cho đến khi đạt giá trị bình thường. Bệnh nhân mắc hội chứng Cockayne phải ngừng sử dụng metronidazole ngay lập tức nếu họ gặp bất kỳ triệu chứng nào của tổn thương gan tiềm ẩn như đau bụng, buồn nôn, thay đổi màu phân hoặc vàng da và liên hệ với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ.

Phụ nữ mang thai: Các nghiên cứu đối chứng không có dữ liệu đầy đủ. Sử dụng thận trọng.

Phụ nữ đang cho con bú: Metronidazole vào được sữa mẹ với nồng độ tương đương nồng độ thuốc trong huyết thanh mẹ. Sử dụng thận trọng. Có thể xem xét cho trẻ dùng sữa công thức trong thời gian dùng thuốc.

Tương tác thuốc

Dùng cùng thuốc kháng androgen: Gây ra vú to ở nam giới.

Dùng cùng các sản phẩm chứa ethanol: Phản ứng kiểu disulfiram.

Dùng cùng wafarin và các thuốc chống đông máu nhóm coumarin khác: Tăng nguy cơ xuất huyết. Theo dõi thời gian prothrombin (INR) và chỉnh liều cho phù hợp.

Dùng cùng busulfan: Tăng nồng độ busulfan huyết tương, tăng nguy cơ ngộ độc như viêm niêm mạc tiêu hóa, tắc tĩnh mạch gan. Metronidazole không nên dùng cùng với busulfan trừ khi lợi ích vượt trội so với rủi ro.

Tương tác thuốc Metrondiazole với Busulfan
Hình ảnh: Tương tác thuốc Metrondiazole với Busulfan

Dùng cùng các thuốc làm ức chế enzyme gan CYP450 như cimetidine có thể làm giảm chuyển hóa và thanh thải metronidazole huyết tương, có thể dẫn đến ngộ độc metronidazole.

Dùng cùng các thuốc cảm ứng enzyme gan CYP450 như phenytoin hoặc phenobarbital có thể tăng thanh thải metronidazole và làm giảm hiệu quả của thuốc.

Dùng cùng các thuốc là cơ chất của CYP3A4 (ví dụ: amiodarone, tacrolimus, cyclosporine, carbamazepine, phenytoin và quinidine) có thể làm tăng nồng độ huyết tương cơ chất của CYP3A4 tương ứng. Giám sát nồng độ huyết tương cơ chất của CYP3A4 có thể cần thiết.

Dùng cùng 5-fluorouracil (5-FU): Giảm độ thanh thải 5-FU và có thể gây ngộ độc 5-FU.

Dùng cùng vecuronium: Có thể làm tăng tác dụng của vecuronium.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với metronidazole, các 5-nitroimidazole khác (dù đã được giải mẫn cảm) hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân mang thai ở tam cá nguyệt thứ nhất nhiễm Trichomonas.

Đã sử dụng disulfiram trong vòng 2 tuần, sử dụng rượu trong khi điều trị hoặc 3 ngày sau khi ngừng điều trị.

Tài liệu tham khảo:

https://phongchongthamnhung.vn/2019/03/12/khang-sinh-nhom-5-nitroimidazol/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC89320/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1045807/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2939404/

Bài trướcArcoxia
Bài tiếp theoLoratadine
Tên tôi là Kiều Tuấn Bình (biệt danh Bình Mực). Tôi tốt nghiệp Dược sĩ Đại học Dược Hà Nội năm 2017, là khóa 67 của trường, sở thích đá bóng. Tôi là Founder của Pharma360 - Thông tin tuyển dụng nhân sự ngành Dược là kênh tuyển dụng nhân sự ngành dược lớn nhất Việt Nam. Tôi viết thông tin thuốc, bệnh học,... lên website Heal Central với mong muốn được chia sẻ thông tin khoa học về y tế đến người dùng rộng rãi hơn, đẩy xa thông tin giả mạo và phản khoa học về y tế.

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây