Thuốc Methyldopa: Lịch sử phát triển, tác dụng, thận trọng khi sử dụng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 11:14 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Methyldopa tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Methyldopa là gì? Methyldopa có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Methyldopa là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Methyldopa là 1 thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm thuốc chủ vận α2-adrenergic trung ương.
Thuốc được khám phá năm 1960. Nó thường được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp trong thời gian đầu, tuy nhiên sau đó người ta phát hiện ra nó lại có thể gây ra các tác dụng phụ tương đối nghiêm trọng, cộng thêm hiện nay có nhiều thuốc hạ huyết áp an toàn hơn, do đó sử dụng thuốc này trong tăng huyết áp khá hạn chế.

Hình ảnh: Công thức cấu tạo hóa học của methyldopa.

Ngoài ra, thuốc chưa cho thấy có liên quan đến giảm các biến cố tim mạch bất lợi như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do mọi nguyên nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, thuốc vẫn được thường xuyên chỉ định cho phụ nữ có thai có tăng huyết áp, do tính tương đối an toàn của nó trên thai nhi so với các thuốc hạ huyết áp khác.

Dược lực học

Thuốc có cơ chế hạ huyết áp kép:
Thứ nhất, methyldopa là thuốc chủ vận α2-adrenergic trung ương (tương tự clonidine). Đúng hơn thì chất chủ vận thụ thể này là α-methylnorepinephrine (α-methylnoradrenaline) – 1 chất chuyển hóa của methyldopa được tại thành nhờ enzyme dopamine β-hydroxylase. Không giống như các thụ thể α1-adrenergic nằm ở màng sau synap, các thụ thể α2 nằm ở màng trước synap và có tác dụng điều hòa ngược. Khi được hoạt hóa, chũng sẽ gây ra đáp ứng trong cúc tận cùng: Ức chế chuyển tyrosine thành DOPA và ức chế giải phóng norepinephrine (noradrenaline) từ các bọc dự trữ ra khe synap (hình dưới). Do đó nó làm giảm hoạt tính giao cảm ngoại vi, từ đó hạ huyết áp.

Hình ảnh: Cơ chế tác dụng của thuốc chủ vận α2-adrenergic trung ương.

Cơ chế thứ hai, đó là methyldopa là chất ức chế cạnh tranh enzyme DOPA decarboxylase, enzyme có tác dụng chuyển L-DOPA thành dopamine. Dopamine là nguồn để cơ thể tạo ra epinephrine (adrenaline) và norepinephrine (noradrenaline). Như vậy tác dụng ức chế này gây ra giảm hoạt tính giao cảm ngoại vi và cũng gop phần hạ huyết áp.
Do cơ chế thứ hai mà dopamine bị ức chế hình thành ở thần kinh trung ương, gây ra các triệu chứng trầm cảm, lo âu, mất khả năng cảm nhận khoái cảm, parkinson. Ngoài ra dopamine giảm dẫn đến giảm ức chế tiết prolactin, là nguyên nhân gây vú to và bất lực ở nam giới, tiết sữa ở nữ giới.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu về methyldopa trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát.
Các tác giả: Mah GT, Tejani AM và Musini VM tới từ Nhà thuốc Bệnh viện Burnaby, Cơ quan Y tế Fraser, 3935 Kincaid Street, Burnaby, BC, Canada, V5G 2X6.
Tăng huyết áp có liên quan đến tăng nguy cơ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và suy tim sung huyết. Methyldopa là một thuốc chống tăng huyết áp hoạt động trên thần kinh trung ương, thường được sử dụng trong những năm 1970 và 1980 để kiểm soát huyết áp. Hiện tại, việc sử dụng nó đã được thay thế phần lớn bởi các nhóm thuốc hạ huyết áp do chúng ít tác dụng phụ hơn, nhưng methyldopa vẫn được sử dụng ở các nước đang phát triển do chi phí điều trị thấp. Một đánh giá về hiệu quả tương đối của nó so với giả dược trên kết quả lâm sàng và thay thế là hợp lý.
Mục tiêu: Xác định tác dụng của methyldopa so với giả dược trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCTs) trên tất cả nguyên nhân tử vong, tử vong do tim mạch, các tác dụng phụ nghiêm trọng, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, dừng điều trị do tác dụng phụ và huyết áp trên bệnh nhân có tăng huyết áp nguyên phát.

Chiến lược nghiên cứu: Các tác giả đã tìm kiếm các cơ sở dữ liệu sau: Trung tâm Đăng kí các Thử nghiệm lâm sàng Cochrane (1960-6/2009), MEDLINE (2005-6/2009) và EMBASE (2007-6/2009). Trích dẫn thư mục từ các nghiên cứu được khôi phục lại cũng được xem xét. Không có hạn chế về ngôn ngữ.
Tiêu chí lựa chọn: Các RCTs nghiên cứu trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát và loại trừ các nghiên cứu về bệnh nhân tăng huyết áp thứ phát hoặc tăng huyết áp thai kỳ.
Thu thập và phân tích dữ liệu: 2 nhà đánh giá độc lập trích xuất dữ liệu và đánh giá chất lượng thử nghiệm. Tổng hợp và phân tích dữ liệu được thực hiện bằng RevMan 5. Dữ liệu về huyết áp được kết hợp sử dụng phương pháp phương sai nghịch đảo chung.
Các kết quả chính: 12 thử nghiệm (N = 595) đã đáp ứng các tiêu chí thu nhận cho đánh giá này. Không có nghiên cứu nào trong số này đánh giá tác dụng của methyldopa so với giả dược về tỉ lệ mắc bệnh và tử vong. Dữ liệu ngừng điều trị do tác động bất lợi không được báo cáo. Dữ liệu từ 6 trong số 12 thử nghiệm (N = 231) đã được kết hợp để đánh giá tác dụng hạ huyết áp của methyldopa so với giả dược. Phân tích tổng hợp này cho thấy methyldopa với liều 500-2250 mg/ngày làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở mức trung bình 13 (95% CI 6-20) / 8 (95% CI 4-13) mmHg. Trên tổng thể, nguy cơ chênh lệch được coi là vừa phải.
Kết luận của các tác giả: Methyldopa làm giảm huyết áp ở các mức độ khác nhau so với giả dược trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát. Tuy nhiên, tác dụng của nó với kết quả lâm sàng vẫn chưa chắc chắn.

Dược động học

Hấp thu: Thời gian khởi phát tác dụng là 3-6 giờ (PO) và 4-6 giờ (IV). Thời gian tác dụng là 12-24 giờ (PO) và 10-16 giờ (IV). Hấp thu 50%.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương rất thấp. Thể tích phân bố (Vd) là 0.6 L/kg.
Chuyển hóa: Methyldopa được chuyển hóa ở gan. Chất chuyển hóa methyldopa-O-sulfate (có thể hoạt động), 3-methoxy-methyldopa (không hoạt động).

Hình ảnh: Các con đường chuyển hóa methyldopa.

Thải trừ: Bài xuất qua nước tiểu (70%) và phân (30-50%).
Chú thích:

PO: đường uống.
IV: đường tĩnh mạch.

Chỉ định và liều dùng

Tăng huyết áp:
Khởi đầu: 250 mg PO mỗi 8-12 giờ trong 2 ngày. Tăng liều mỗi 2 ngày nếu cần thiết.
Duy trì: 250-1000 mg/ngày PO chia mỗi 6 đến 12 giờ. Thường không quá 3 g/ngày.
IV: 250-1000 mg truyền trong 30-60 phút mỗi 6-8 giờ nếu cần thiết. Không quá 4 g/ngày.

Cơn tăng huyết áp:
20-40 mg/kg/ngày IV mỗi 6 giờ.
Không quá 65 mg/kg/ngày hoặc 3 g/ngày (lựa chọn cái thấp hơn).
Đái tháo đường type 1 (Chỉ định mồ côi).
Chỉ định mồ côi cho bệnh đái tháo đường type 1 ở bệnh nhân có DQ8 dương tính có chức năng tế bào β còn sót lại.

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:
Điều chỉnh tần suất liều ở bệnh nhân suy thận.

CrCl > 50 mL/phút: Mỗi 8 giờ.
CrCl 10-50 mL/phút: Mỗi 8-12 giờ.
CrCl < 10 mL/phút: Mỗi 12-24 giờ.

Tác dụng phụ

Tỉ lệ không xác định:

Rối loạn tim mạch: Đau thắt ngực, nhịp tim chậm, hạ huyết áp thế đứng.
Rối loạn thần kinh trung ương: Trầm cảm, chóng mặt, ngủ lịm, an thần.
Rối loạn tiêu hóa: Khô miệng, buồn nôn, nôn.
Phát ban.
Rối loạn nội tiết: Vú to ở nam giới, bất lực.
Rối loạn huyết học: Thiếu máu tan máu, giảm tiểu cầu.
Độc tính trên gan.
Đau khớp.
Rối loạn miễn dịch: Bệnh tự miễn, hội chứng giống lupus.

Lưu ý và thận trọng

Thận trọng với bệnh nhân suy tim sung huyết, chạy thận nhân tạo (tăng nguy cơ tăng huyết áp sau thủ thuật), phù, thiếu máu tan huyết, hạ huyết áp, bệnh tim mạch hai bên nặng, tiền sử bệnh gan.

Hình ảnh: Cẩn trọng khi dùng thuốc với bệnh nhân bị bệnh tim mạch

Tránh dừng thuốc đột ngột.
Nguy cơ giảm ham muốn và bất lực ở nam giới (rối loạn tình dục).
Thận trọng với các bệnh nhân phải lái xe, vận hành máy móc, làm việc trên cao hay các công việc nguy hiểm đòi hỏi phải tập trung cao.
Có thể dung nạp thuốc khi điều trị kéo dài, đặc biệt nếu không dùng với thuốc lợi tiểu đồng thời (methyldopa gây giữ natri và nước).
Đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da không dùng do hấp thu thất thường.
Phụ nữ mang thai: Thuốc ưu tiên dùng cho tăng huyết áp trên phụ nữ có thai vì độ an toàn của nó.

Hình ảnh: Thuốc được ưu tiên điều trị tăng huyết áp cho phụ nữ có thai

Phụ nữ đang cho con bú: Thuốc phân phối trong sữa mẹ nhưng không có ý nghĩa lâm sàng đáng kể. Sử dụng thận trọng.

Tương tác thuốc

Dùng cùng các thuốc hạ huyết áp khác (lợi tiểu, chẹn kênh calci, ACEIs, ARBs…): Hiệp đồng tác dụng hạ huyết áp. Cần chỉnh liều. Ưu tiên phối hợp với lợi tiểu để làm giảm tác dụng phụ gây giữ muối và nước của methyldopa và giảm dung nạp thuốc.
Phối hợp với các thuốc aripiprazole, benperidol, chlorpromazine, clozapine, droperidol, fluphenazine, haloperidol…: Giảm tác dụng của methyldopa do đối kháng dược lực học. Nguy cơ không kiểm soát được huyết áp.
Dùng cùng dexfenfluramine, dexmethylphenidate, dextroamphetamine, diethylpropion, dobutamine dopamine, ephedrine…: Tăng tác dụng của thuốc dùng cùng.
Phối hợp với iobenguane I 131: Giảm nồng độ và tác dụng của iobenguane I 131. Dựa trên cơ chế hoạt động của iobenguane, các loại thuốc làm giảm sự hấp thu catecholamine hoặc làm các catecholamine bị cạn kiệt có thể cản trở sự hấp thu iobenguane vào tế bào, do đó làm giảm hiệu quả của iobenguane. Ngừng sử dụng methyldopa ít nhất 5 lần thời gian bán hủy (5t1/2) trước khi dùng iobenguane. Không dùng methyldopa cho đến ít nhất 7 ngày sau mỗi liều iobenguane.
Dùng cùng các thuốc có thể gây nhiễm độc gan (pexidartinib, pretomanid, daclizumab, rượu…): Tăng nguy cơ nhiễm độc gan.
Dùng cùng IMAO hoăc ngừng sử dụng IMAO chưa đủ 14 ngày (tranylcypromine…): Ức chế tác dụng hạ huyết áp của methyldopa.
Dùng cùng thuốc chứa ion kim loại nặng (thuốc kháng acid, viên bổ sung sắt…): Giảm hấp thu methyldopa do nó tạo phức với một số ion kim loại nặng.
Dùng cùng levodopa: Tăng nguy cơ hạ huyết áp và độc tính trên thần kinh trung ương như rối loạn tâm thần.