Losartan

Cập nhật lần cuốiThứ Năm, 24/12/2020 17:23 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Hiện nay trên thị trường có rất nhiều thuốc điều trị các bệnh lý về tim mạch có hoạt chất Losartan. Bài viết này healcentral.org xin được chia sẻ cho các bạn các thông tin liên quan đến hoạt chất Losartan như: Lịch sử phát triển hoạt chất Losartan? Losartan có tác dụng gì? kết quả thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng của Losartan? Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Losartan là thuốc đầu tiên của nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin (Angiotensin Receptor Blockers – ARBs) đươc phê duyệt. Đây là một trong những nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp phổ biến nhất trên thế giới.

Năm 1982, công việc đã được bắt đầu tại DuPont trên một loạt các hợp chất đối kháng angiotensin II có cấu trúc non-peptide. Những hợp chất này làm hạ huyết áp ở động vật bằng cách ức chế hệ thống renin – angiotensin – aldosterone (RAA) ở cấp độ thụ thể angiotensin II (ang II). Công việc này cuối cùng đã dẫn đến sự phát hiện ra losartan năm 1986 (Carini và các cộng sự 1991, Duncia và cộng sự 1992).

Hình ảnh: Công thức phân tử của Losartan

Năm 1990, DuPont đã ký một thỏa thuận chung với Merck cho sự phát triển của thuốc đối kháng angiotensin II. Sự hợp tác này đã thúc đẩy đáng kể sự tiến bộ của losartan, nó lần đầu được tiếp thị trên thị trường châu Âu năm 1994 và Hoa Kỳ đầu năm 1995. Sự ra đời của losartan đại diện cho loại thuốc hạ huyết áp đầu tiên có cơ chế hoạt động mới lạ khi đó. Kết quả gián tiếp của sự đồng phát triển thuốc đối kháng angiotensin II của DuPont và Merck là sự ra đời của DuPont Merck Pharmaceutical Co. năm 1991.
Để biết thêm thông tin về losartan cũng như các thuốc ARBs khác, mời bạn đọc tham khảo bài viết Thuốc chẹn thụ thể angiotensin.

Dược lực học

Losartan cũng như tất các các thuốc ARBs khác, đều có cùng một cơ chế hoạt động, đó là ức chế hệ RAA thông qua ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II.

Tóm tắt cơ chế hoạt động của hệ RAA:

Hệ RAA là một hệ có vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp. Vì một lí do gì đó mà huyết áp tụt, hệ thống này được kích hoạt. Thông qua các phản ứng dây chuyền, một loạt các chất trung gian được biến đổi và cuối cùng chất gây tác dụng tăng huyết áp là angiotansin II. Chất này khi gắn với thụ thể AT1 của nó trên cơ trơn mạch máu và thượng thận gây ra môt loạt các hiệu ứng: Co mạch, tăng tiết aldosterone gây giữ natri và nước, tăng phì đại thất trái… Các hiệu ứng đó gây tăng huyết áp. Các thụ thể khác không được nhắc đến ở đây.

Hình ảnh: Các thuốc tác động trên hệ RAA.

Như vậy, khi ức chế thụ thể AT1 này bằng losartan, các tác dụng của angiotensin II không được thể hiện, dẫn đến hạ huyết áp.
Losartan và chất chuyển hóa hoạt động của nó có ái lực với thụ thể AT1 cao gấp 1000 lần so với thụ thể AT2. Losartan ức chế thụ thể AT1 theo cơ chế cạnh tranh với cơ chất là angiotensin II, tuy nhiên chất chuyển hóa hoạt động của nó lại ức chế thụ thể AT1 theo cơ chế không cạnh tranh.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu ELITE: Đánh giá sử dụng losartan ở bệnh nhân cao tuổi.
Các tác giả: Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G, Cowley AJ, Thomas I, Deedwania PC, Ney DE, Snavely DB và Chang PI.

Nghiên cứu này so sánh losartan với captopril ở bệnh nhân suy tim lớn tuổi.

722 bệnh nhân (từ 65 tuổi trở lên) bị suy tim độ II đến IV theo phân loại của Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) với phân suất tống máu không quá 40% được phân ngẫu nhiên, mù đôi losartan (n = 352) được chuẩn độ 50 mg/ngày hoặc captopril (n = 370) được chuẩn độ 50 mg/lần x 3 lần/ngày trong 48 tuần. Điểm cuối chính là đo khả năng dung nạp của sự tăng bền vững creatinine huyết thanh ≥ 26.5 mmol/L (hoặc ≥ 0.3 mg/dL) trong điều trị, điểm cuối thứ hai là tỉ lệ tử vong và / hoặc nhập viện do suy tim, nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực không ổn định.

Kết quả: Tần suất tăng liên tục creatinine huyết thanh là như nhau ở cả hai nhóm (10.5%). Nhóm bệnh nhân dùng losartan ít dừng điều trị do phản ứng bất lợi hơn (12.2% so với 20.8% của captopril, P = 0.002). Không có bệnh nhân nào điều trị bằng losartan ngừng điều trị do ho so với 14 bệnh nhân trong nhóm captopril. Tỉ lệ tử vong và / hoặc nhập viện do suy tim là 9.4% ở nhóm bệnh nhân dùng losartan và 13.2% ở nhóm bệnh nhân dùng captopril (giảm nguy cơ 32% [95% CI -4% đến + 55%], P = 0.075). Sự giảm nguy cơ này chủ yếu là do giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (4.8% so với 8.7%; giảm nguy cơ 46% [95% CI 5-69%], P = 0.035). Nhập viện vì bất kỳ lí do gì ít gặp hơn ở điều trị bằng losartan so với điều trị bằng captopril (22.2% so với 29.7%).

Kết luận: Trong nghiên cứu này trên bệnh nhân suy tim cao tuổi, điều trị bằng losartan có liên quan đến tỉ lệ tử vong thấp hơn bất ngờ so với captopril. Mặc dù không có sự khác biệt về rối loạn chức năng thận, nhưng losartan thường được dung nạp tốt hơn và có ít bệnh nhân ngừng điều trị losartan hơn captopril. Một thử nghiệm tiếp theo, đánh giá ảnh hưởng của losartan và captopril đối với tỉ lệ tử vong và tỉ suất bệnh trên số lượng lớn bệnh nhân bị suy tim đang được tiến hành.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống 25-35%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) 1-1.5 giờ. Thời gian khởi phát tác dụng 6 giờ. Thời gian tác dụng 24 giờ.
Phân bố: Tỉ lệ gắn protein huyết tương của losartan là 98.6-98.8%, của E-3174 là 99.7%. Thể tích phân bố của losartan là 34.4 ± 17.9 L, của E-3174 là 10.3 ± 1.1 L.
Chuyển hóa: Chuyển hóa bởi hệ enzyme gan CYP450, chủ yếu là CYP2C9. Chất chuyển hóa aldehyde E-3179. Chất chuyển hóa hoạt động carboxylic E-3174 (hoạt tính ức chế tác dụng của angiotensin II mạnh gấp 40 lần losartan). Chất chuyển hóa hydroxyl hóa không hoạt động. Có thể liên hợp glucoronic bằng UGT1A1, UGT1A3, UGT1A10, UGT2B7, và UGT 2B17.

Thải trừ: Thời gian bán thải của losartan (t1/2) là 1.5-2.5 giờ, của E-3174 là 6-9 giờ. Thời gian bán thải tăng trong bệnh thận giai đoạn cuối và suy tim sung huyết. Thanh thải thận của losartan là 43-75 mL/phút và E-3174 là 18-25 mL/phút. Tổng thanh thải huyết tương của losartan là 600 mL/phút và E-3174 là 50 mL/phút. Bài xuất qua nước tiểu (13-25%) và mật (50-60%).

Chỉ định và liều dùng

Tăng huyết áp:

Uống 50 mg/ngày (25 mg/ngày ở bệnh nhân tan máu nội mạch hoặc dùng lợi tiểu).
Phạm vi liều: Uống 25-100 mg/ngày chia 1-2 liều.

Bệnh thận đái tháo đường:

Tăng huyết áp và đái tháo đường type 2: Uống 50-100 mg/ngày.

Tăng huyết áp và phì đại thất trái:

Liều đầu uống 50 mg/ngày, sau đó có thể tăng lên 100 mg/ngày.

Có thể sử dụng kết hợp với lợi tiểu thiazide.
Hội chứng Marfan (Chỉ định mồ côi).

Ly thượng bì bóng nước (Chỉ định mồ côi).

Chỉnh liều:

Chỉnh liều hàng tháng. Chỉnh liều tích cực hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%):

Mệt mỏi (14%).
Hạ đường huyết (14%).
Thiếu máu (14%).
Nhiễm trùng tiết niệu (13%).
Đau ngực (12%).
Yếu ớt (14%).
Tiêu chảy (2-15%).
Ho. Tỉ lệ cao hơn ở những bệnh nhân trước đây đã từng có ho liên quan đến dùng thuốc ức chế men chuyển ACEIs (3-11%).

Thường gặp (1-10%):

Nhiễm trùng đường hô hấp trên (8%).
Hạ huyết áp (7%).
Chóng mặt (4%).
Viêm mô tế bào (7%).
Viêm dạ dày (5%).
Buồn nôn (2%).

Tỉ lệ không xác định:

Phù mạch.
Phù / sưng.
Hạ huyết áp ở bệnh nhân giảm lưu lượng máu hoặc dùng lợi tiểu.
Suy nhược, đau đầu, khó chịu.
Tăng kali máu.
Đau lưng.
Nặng thêm tình trạng suy thận.

Lưu ý và thận trọng

Ngừng thuốc càng sớm càng tốt khi phát hiện có thai. Thuốc ảnh hưởng đến hệ thống renin-angiotensin, gây ra chứng ít dịch ối, có thể dẫn đến tổn thương hoặc tử vong thai nhi.

Hình ảnh: Phụ nữ mang thai không sử dụng losartan

Không khuyến khích cho phụ nữ đang cho con bú.
Phù mạch, giảm thể tích tuần hoàn, suy tim sung huyết nặng, suy gan hoặc thận đã được báo cáo.
Giảm muối trước khi dùng thuốc.
Tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu.
Theo dõi chức năng thận và kali máu ở bệnh nhân nhạy cảm.
Thận trọng với bệnh nhân hẹp động mạch thận. Tránh dùng ở bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên.
Tăng tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến suy tim ở bệnh nhân dùng thuốc ACEIs và chẹn β-adrenergic đồng thời. Kết hợp như vậy không được khuyến khích.
Ức chế kép hệ RAA (phối hợp losartan với thuốc ACEIs) ở những bệnh nhân bị vữa xơ động mạch, suy tim, đái tháo đường có tổn thương cơ quan sinh tử có liên quan đến tỉ lệ cao hơn bị hạ huyết áp, ngất, tăng kali máu và thay đổi chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) so với ức chế hệ RAA đơn lẻ. Hạn chế ức chế kép hệ RAA và cần theo dõi chặt chẽ huyết áp và chức năng thận.
Nguy cơ phù mạch, phản ứng phản vệ.

Tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng kali máu (ACEIs, spironolactone…): Hiệp đồng tác dụng tăng kali máu gây nguy hiểm.
Phối hợp với lợi tiểu thiazide:

Giảm tác dụng gây tăng kali máu của losartan.
Giảm tác dụng gây hoạt hóa hệ RAA thứ phát của lợi tiểu thiazide.

Không dùng cùng các thuốc ức chế hệ RAA khác do không thấy có lợi ích lâm sàng.
Dùng cùng thuốc ức chế CYP3A4, CYP2C9 (cimetidine, thuốc kháng nấm azole): Làm tăng nồng độ losartan trong máu.

Dùng cùng thuốc cảm ứng CYP3A4, CYP2C9 (phenobarbital, rifampicin): Giảm nồng độ losartan trong máu. Phenobarbital còn làm giảm nồng độ chất chuyển hóa hoạt động E-3174 của losartan.

Dùng cùng digoxin: Tăng nồng độ digoxin trong máu, tăng nguy cơ gây ngộ độc.