Giới thiệu chung
Lịch sử ra đời
Phenicol là một nhóm kháng sinh nhỏ nhưng có hoạt phổ rộng, trước đây đã từng được sử dụng nhiều trên lâm sàng. Tuy nhiên, hiện tại, do tình hình kháng thuốc ngày càng nghiêm trọng, cộng với các tác dụng phụ nghiêm trọng, vai trò của các kháng sinh nhóm này trong điều trị nhiễm khuẩn đang ngày càng giảm dần.
Trước đây có hai kháng sinh nhóm Phenicol được sử dụng trên lâm sàng cho người, đó là Chloramphenicol và Thiamphenicol. Chloramphenicol là kháng sinh đầu tiên của nhóm này, được ra đời năm 1947, phát hiện trong dịch chiết của chủng xạ khuẩn Streptomyces venezuelae. Cấu trúc hóa học của Chloramphenicol đơn giản đến nỗi, sau này nó được các công ty dược phẩm sản xuất bằng cách tổng hợp hóa học toàn phần (kể từ năm 1950) mà không cần phải sử dụng phương pháp lên men sinh học để sản xuất như các kháng sinh nhóm β-lactam. Thiamphenicol thực chất là một dẫn xuất của Chloramphenicol, với nhóm nitro (-NO2) ở vị trí para (p-nitro) đã được thay thế bằng nhóm sulfomethyl (-SO2CH3). Mặc dù có những tác dụng không mong muốn ít nghiêm trọng hơn Chloramphenicol, nhưng hiện nay tại Anh, Hoa Kỳ cũng như tại Việt Nam, Thiamphenicol không còn được sử dụng trên lâm sàng, còn Chloramphenicol thì hầu như chỉ được sử dụng theo đường tại chỗ, rất ít khi sử dụng theo đường toàn thân. Bài viết này sẽ tập trung chủ yếu vào Chloramphenicol.
Ngoài Chloramphenicol và Thiamphenicol, nhóm kháng sinh này còn một loại kháng sinh nữa nhưng chỉ được sử dụng trên động vật, đó là Florfenicol. Florfenicol là dẫn xuất fluoro hóa của Thiamphenicol, trong đó nhóm hydroxyl (-OH) ở nguyên tử carbon số 3 (C3) đã được thay thế bằng nguyên tử fluor (F).
Cấu trúc hóa học
Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm Phenicol là khá tương đồng nhau về cấu trúc bộ khung, chỉ thay đổi một vài nhóm thế.
Dược lý học
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Các kháng sinh nhóm này hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn, từ đó ức chế sự phát triển của vi khuẩn. Đích tác dụng của các kháng sinh nhóm này là tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn. Các kháng sinh của nhóm gắn với tiểu phần này một cách thuận nghịch và ức chế sự hình thành liên kết peptide.
Không giống như các kháng sinh cũng ức chế tiểu đơn vị ribosome 50S khác như các Macrolide, Lincosamide, Streptogramin, Oxazolidinone hay Pleuromutilin, vị trí gắn của các kháng sinh nhóm Phenicol là khác biệt hoàn toàn với vị trí gắn của các nhóm kháng sinh trên. Vậy nên ít có hiện tượng đề kháng chéo theo cơ chế thay đổi đích tác dụng giữa kháng sinh nhóm Phenicol với các kháng sinh cũng ức chế tiểu đơn vị ribosome 50S khác.
Phổ tác dụng
Kháng sinh nhóm Phenicol có phổ hoạt động rộng, bao gồm cả các vi khuẩn gram dương cũng như gram âm, các vi khuẩn kị khí cũng như vi khuẩn không điển hình (không có vách tế bào và phải kí sinh nội bào bắt buộc).
- Vi khuẩn gram dương: Các loại liên cầu (Streptococcus spp.), tụ cầu (Staphylococcus spp.), cầu khuẩn ruột (Enterococcus spp.), trực khuẩn than (Bacillus anthraci).
- Vi khuẩn gram âm: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis (não mô cầu), E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp. (vi khuẩn thương hàn), Shigella spp. (trực khuẩn lỵ), Stenotrophomonas maltophilia.
- Vi khuẩn kị khí: Listeria monocytogenes (thực chất là kị khí tùy tiện).
- Vi khuẩn không điển hình: Rickettsiae (gây bệnh sốt mò).
Thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn thấp hơn Chloramphenicol, nhưng đồng thời độc tính cũng thấp hơn.
Cơ chế đề kháng
Dưới đây là một số cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn đã được đề xuất:
Thay đổi đích tác dụng: Thay đổi cấu trúc của tiểu phần ribosome 50S có thể dẫn đến đề kháng với các kháng sinh nhóm này.
Cấu trúc thứ cấp của peptidyl transferase thuộc miền V của rARN 23S E.coli và các vòng tròn có màu xám là những vị trí base nitơ có khả năng phát sinh đột biến kháng thuốc. Các vòng tròn màu xanh lá cây là các vị trí có khả năng phát sinh đột biến kháng Chloramphenicol.
Đặc biệt, gen cfr trên plasmid của vi khuẩn Staphylococcus sciuri ở bò quy định khả năng đề kháng không chỉ với các Phenicol, mà còn đề kháng cả Lincosamide, Oxazolidinone, Pleuromutilin và Streptogramin A.
Sinh tổng hợp enzyme bất hoạt kháng sinh: Các kháng sinh nhóm Phenicol không có nhóm thế chứa nguyên tử fluor như Chloramphenicol và Thiamphenicol bị bất hoạt bởi một enzyme của vi khuẩn có tên gọi là Chloramphenicol O-acetyltransferases (CATs). Các enzyme CATs này có tác dụng chuyển nhóm acetyl (thường là từ acetyl-CoA) đến nhóm hydroxyl (-OH) ở nguyên tử C3 của Phenicol. Sau đó, nhóm acetyl ở vị trí C3 này được chuyển vị sang vị trí C1, rồi nhóm hydroxyl ở vị trí C3 lại tiếp tục bị acetyl hóa lần thứ hai. Cho dù là acetyl hóa 1 hay 2 lần thì phân tử kháng sinh sau khi bị acetyl hóa đều không còn hoạt tính kháng sinh. Florfenicol không bị bất hoạt bởi các enzyme CATs do nhóm hydroxyl ở vị trí C3 đã bị thay thế bằng nguyên tử F. Gen chịu trách nhiệm mã hóa cho enzyme CATs là catA và catB, trong đó catA mã hóa cho các enzyme CATs cổ điển, còn catB lại mã hóa cho các enzyme có liên quan cấu trúc với các acetyltransferase quy định khả năng đề kháng Streptogramin A. Các enzyme CATs được mã hóa bởi catB làm tăng MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) của Chloramphenicol ít hơn so với các enzyme CATs được mã hóa bởi catA.
Ngoài CATs là enzyme phổ biến được tìm thấy trong nhiều vi khuẩn kháng Chloramphenicol, người ta còn tìm thấy một số enzyme khác ở ngay bản thân loài xạ khuẩn đã sản xuất ra Chloramphenicol là S.venezuelae, đó là các enzyme xúc tác cho các phản ứng O-phosphoryl hóa (O-phosphotransferase) và thủy phân (Chloramphenicol hydrolase).
Bơm tống thuốc (Efflux Pump): Bơm tống thuốc có tác dụng đưa kháng sinh từ nội bào ra ngoại bào trước khi nó có thể tiếp xúc với tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn và ức chế quá trình tổng hợp protein. Các bơm tống thuốc ở mỗi vi khuẩn khác nhau là khác nhau. Có những bơm tống thuốc chỉ đặc hiệu cho một loại kháng sinh nhất định, nhưng cũng có những bơm tống thuốc có khả năng vận chuyển nhiều loại phân tử kháng sinh cùng một lúc (bơm tống đa thuốc). Những ví dụ cụ thể về bơm tống thuốc đẩy các kháng sinh nhóm Phenicol ra khỏi tế bào là: Các protein Blt và Bmr ở Bacillus subtilis, NorA và LmrS ở tụ cầu vàng (S.aureus), MdfA và Cmr ở E.coli, kênh vận chuyển ABC được mã hóa bởi gen optrA nằm trên plasmid của Enterococcus faecalis.
Dược động học
Hấp thu: Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống đạt 80%. Ở nhiều quốc gia, chế phẩm đường uống đã bị loại bỏ.
Phân bố: Khả năng phân bố rộng đến hầu hết các mô và dịch trong cơ thể. Có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và vào được sữa mẹ. Khả năng vượt qua hàng rào máu não tốt. Chloramphenicol có tỷ lệ gắn với protein huyết tương là 60%.
Chuyển hóa: 90% Chloramphenicol được chuyển hóa qua gan thành dạng bất hoạt, thông qua liên hợp glucuronide. Một số dẫn xuất ester của Chloramphenicol được thủy phân về dạng tự do nhờ các enzyme như lipase hay esterase.
Thải trừ: Thời gian bán thải là 1.6-3.3 giờ và tăng lên ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc gan.
Tác dụng – Chỉ định
Tác dụng: Kìm khuẩn.
Chỉ định:
- Nhiễm trùng mắt (dạng bào chế nhỏ mắt).
- Nhiễm trùng tai (dạng bào chế nhỏ tai).
- Điều trị thay thế các kháng sinh khác trong: Viêm màng não, sốt mò hoặc bệnh thương hàn.
Cách dùng – Liều dùng
Với các chế phẩm nhỏ mắt hoặc nhỏ tai, liều dùng được tính theo giọt, tùy thuộc vào nhà sản xuất và loại chế phẩm.
Với các chế phẩm dùng theo đường tĩnh mạch, liều thông thường là 50 mg/kg/ngày chia ra mỗi 6 giờ, với những trường hợp nhiễm trùng nặng hoặc nghi ngờ vi khuẩn kháng thuốc, liều có thể được tăng lên đến 100 mg/kg/ngày nhưng phải giảm liều càng nhanh càng tốt.
Tác dụng không mong muốn
- Đau đầu, ác mộng.
- Dị ứng: Phát ban.
- Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn và nôn.
- Rối loạn hệ tạo máu: Ức chế tủy xương, thiếu máu bất sản.
- Bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm dây thần kinh thị giác.
- Hội chứng xám ở trẻ sơ sinh (Gray Baby Syndrome).
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Tương tác thuốc
Do có thể ảnh hưởng lên chuyển hóa một số thuốc khác qua CYP3A4 ở gan và làm tăng nồng độ các thuốc đó, cần thận trọng và chỉnh liều các thuốc sau đây khi phối hợp với Chloramphenicol: Aprepitant, Avanafil, Bromocriptine, Eletriptan, Eplerenone, Lurasidone, Naloxegol, Nisoldipine và Triazolam. Ngoài ra còn một số nhóm thuốc khác như các thuốc ức chế tyrosine kinase (tên thuốc thường có hậu tố “inib”)…
Không nên phối hợp Chloramphenicol với các kháng sinh diệt khuẩn (như β-lactam, Glycopeptide, Aminoside, Quinolone…) do chúng có đối kháng dược lực học. Trong khi các kháng sinh diệt khuẩn tiêu diệt mạnh các tế bào vi khuẩn đang phân chia thì Chloramphenicol lại ức chế sự phát triển của các vi khuẩn này.
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc
Cảnh báo hộp đen: Theo dõi công thức máu toàn bộ (CBC) trên tất cả các bệnh nhân phải dùng thuốc theo đường toàn thân. Rối loạn hệ tạo máu nghiêm trọng có thể gây tử vong.
Nhiều quốc gia, trong đó có Anh và Hoa Kỳ, đã cấm sử dụng Chloramphenicol đường uống.
Không sử dụng kháng sinh nhóm này cho các nhiễm trùng thông thường, đồng thời cũng không được sử dụng trong dự phòng nhiễm trùng.
Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt
Phụ nữ mang thai và đang cho con bú: Nên tránh sử dụng kháng sinh nhóm này, trừ khi không có liệu pháp khác tốt hơn. Phân loại mức độ an toàn trong thai kỳ: C.
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan thận: Cần hiệu chỉnh liều thuốc (nếu dùng đường toàn thân) theo mức độ nặng của bệnh gan hoặc theo độ thanh thải creatinine (ClCr) của thận. Khả năng thải trừ thuốc giảm đi nhiều ở những bệnh nhân nặng.
Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu lực và độ an toàn của Amoxicillin với Chloramphenicol trong điều trị sốt thương hàn ở người trưởng thành đã đi đến kết luận: Amoxicillin có thể thay thế cho Chloramphenicol trong điều trị sốt thương hàn ở người trưởng thành. Tác dụng phụ của Amoxicillin ít hơn Chloramphenicol đáng kể.
Tài liệu tham khảo
Stefan Schwarz, Jianzhong Shen, Kristina Kadlec, Yang Wang, Geovana Brenner Michael, Andrea T. Feßler và Birte Vester (2016), Lincosamides, Streptogramins, Phenicols, and Pleuromutilins: Mode of Action and Mechanisms of Resistance, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5088508/
Pillay, N., Adams, E. B., & North-Coombes, D. (1975), “Comparative trial of amoxycillin and chloramphenicol in treatment of typhoid fever in adults”, The Lancet, 306(7930), pp. 333-4.
Xem thêm: Kháng sinh nhóm Streptogramin: Tác dụng, Liều dùng, Tác dụng phụ
