Hydroxychloroquine (HCQ) là một thuốc điều trị sốt rét nổi tiếng được bán dưới tên thương hiệu là Plaquenil. Gần đây các chuyên gia y tế đang bàn luận về khả năng điều trị SARS-CoV-2 của Hydroxychloroquine. Bài viết này Heal Central sẽ cập nhật tới các bạn tất cả các thông tin liên quan đến Hydroxychloroquine (Plaquenil).
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Câu chuyện về Hydroxychloroquine bắt đầu vào năm 1638 khi vợ của Viceroy ở Peru, nữ bá tước Cinchona mắc bệnh sốt rét khi sống ở Tân thế giới. Thay vì nhận liệu pháp được phê duyệt, cho phép lấy máu, bà đã được một nhà thảo dược người Inca điều trị bằng vỏ cây (cuối cùng, được đặt tên cho nữ bá tước – cây Cinchona). Bà đã vô cùng ấn tượng. Khi Viceroy trở về Tây Ban Nha, ông ta đã mang theo một lượng lớn bột để sử dụng, vào thời điểm đó được kiểm soát bởi Giáo hội và do đó được gọi là “Jesuit’s Powder”. Phải mất gần 2 thế kỷ để hoạt chất Quinine được tách ra khỏi vỏ cây.
Trong thế kỷ tiếp theo, Quinine sẽ trở thành một thành phần phổ biến trong các loại thuốc dân gian và các phương thuốc được cấp bằng sáng chế để điều trị bệnh sốt rét ở các bang miền nam nước Mỹ. Vào những năm 1940, Quinine, hay đúng hơn là dẫn xuất của nó Chloroquine, đã được công nhận về các đặc tính chống sốt rét và được sử dụng trong các đội quân chiến đấu ở Thái Bình Dương trong Thế chiến II. Tuy nhiên, người ta đã được lưu ý rằng hợp chất này có độc tính đáng kể. Năm 1945, một sự sửa đổi cấu trúc phân tử của hợp chất này thông qua quá trình hydroxyl hóa đã dẫn đến sự phát triển của Hydroxychloroquine, được phát hiện là ít độc hơn và vẫn được sử dụng, không thay đổi, cho đến ngày nay.
Theo thời gian, các bác sĩ bắt đầu thử nghiệm thuốc và vào đầu những năm 1950, bắt đầu sử dụng nó để điều trị lupus ban đỏ hệ thống. Sau thành công trong căn bệnh đó (ít nhất là thành công so với các tác nhân có sẵn khác mà về cơ bản là không có), nó đã được thử nghiệm trong một bệnh về khớp khác, viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên, trong nỗ lực để có được đáp ứng tốt hơn, các bác sĩ sẽ tăng liều, và không ngạc nhiên khi độc tính, đáng chú ý nhất là độc tính võng mạc, bắt đầu xuất hiện như một tính năng hạn chế của thuốc. Không nản lòng, các bác sĩ đã điều chỉnh liều và bắt đầu cân nhắc sử dụng nó trong liệu pháp phối hợp, trở nên phổ biến vào những năm 1980 và đã đạt đến đỉnh điểm trong các nghiên cứu gần đây khi cho thấy hiệu quả đáng chú ý của liệu pháp ba thuốc khi kết hợp Hydroxychloroquine với Methotrexate và Sulfasalazine.
Hầu hết khoa học liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc đều là suy đoán. Có bằng chứng cho thấy một trong những tác động chính của nó là trên lysosome, nơi nó tích lũy. Khi đó, nó có thể ổn định màng lysosome và tăng pH bên trong, dẫn đến bất hoạt các acid proteases, giảm chu kỳ receptor, ức chế sản xuất và bài tiết protein/cytokine và can thiệp vào các con đường viêm nội bào như ERK và MAP kinase. Gần đây, có một số bằng chứng cho thấy nó cũng ức chế một số phân đoạn “miễn dịch bẩm sinh” (một loại miễn dịch cơ bản liên kết chúng ta với sứa), đặc biệt là các thụ thể giống toll. Thông qua hoạt động của nó trên TLR3/4, các nguyên bào sợi hoạt dịch ít có khả năng được hoạt hóa. Tác dụng của nó trên TLR7/9 ức chế sản xuất TNF.
Loại thuốc được đánh giá thấp này đã được chứng minh rõ ràng là làm giảm số lượng các đợt bùng phát lupus ban đỏ hệ thống, giảm mức độ nghiêm trọng của các đợt bùng phát khi chúng xảy ra, trong một số trường hợp có thể dẫn đến tình trạng nặng hơn của người bệnh bao gồm viêm thận lupus, tăng nguy cơ bùng phát ban đỏ khi dừng và giảm liều Prednisone cần thiết để kiểm soát bệnh. Trong ít nhất một nghiên cứu, việc sử dụng Hydroxychloroquine tăng tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống lên 70%.
Có tầm quan trọng tương đương, Hydroxychloroquine đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ huyết khối ở những bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid dương tính. Mặc dù chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để xem xét cụ thể khi mang thai, hầu hết các bà bầu đều cảm thấy an toàn khi tiếp tục mang thai, mặc dù thuốc này có nửa đời thải trừ dài và khả năng vượt qua hàng rào nhau thai dễ dàng. Trong một nghiên cứu trên 133 phụ nữ mang thai dùng Hydroxychloroquine, không có sự khác biệt về kết quả thai nhi so với 70 phụ nữ mang thai được quan sát trong một nhóm chứng. Người ta phải cân nhắc những rủi ro tiềm ẩn chưa biết của Hydroxychloroquine với nguy cơ khi mang thai đã biết ở những bệnh nhân bùng phát lupus ban đỏ hệ thống.
Hydroxychloroquine cũng là một loại thuốc quan trọng trong viêm khớp dạng thấp. Trong khi nó đã chứng minh một số hiệu quả trong viêm khớp dạng thấp đơn trị liệu, Hydroxychloroquine đã thực sự làm nên tên tuổi của nó là trong liệu pháp kết hợp. Đầu tiên các nhà khoa học đã xem xét một liệu pháp kết hợp thử nghiệm Methotrexate + Hydroxychloroquine, Methotrexate + Hydroxychloroquine + Sulfasalazine và Methotrexate + Sulfasalazine ở những bệnh nhân mắc viêm khớp dạng thấp được thiết lập. Trong khi phác đồ “ba thuốc” làm tốt nhất, Methotrexate + Sulfasalazine còn tệ hơn cả kết hợp sử dụng Hydroxychloroquine. Có thể có một lời giải thích cho điều này, đến từ các tài liệu về Ung thư. Methotrexate cần được vận chuyển tích cực vào các tế bào để trở thành dạng polyglutamate hóa, đây là dạng hoạt động của Methotrexate. Hóa ra Sulfasalazine ức chế hệ thống vận chuyển này, và sự ức chế này bị chống lại bởi Hydroxychloroquine.
Có vẻ như ở những bệnh nhân mắc viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng Hydroxychloroquine, khả năng phát triển đái tháo đường giảm so với những người không bao giờ dùng thuốc này. Thậm chí ấn tượng hơn, những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dùng Hydroxychloroquine trong hơn 36 tháng liên tiếp có khả năng bị biến cố tim mạch ít hơn 70% so với những người không dùng thuốc. Đáng tiếc, Hydroxychloroquine không phải là thuốc chữa bách bệnh. Các nghiên cứu về tác dụng của nó trên hội chứng Sjogren đã gây thất vọng.
Hydroxychloroquine có độc tính phổ biến nhất là tổn thương võng mạc, có thể dẫn tới mù lòa. Nguy cơ tăng > 1% mỗi năm khi bệnh nhân dùng thuốc. Giám sát bằng kiểm tra mắt thường sẽ kiểm soát điều này. Bệnh cơ và bệnh cơ tim đã được mô tả, có một sự thoái hóa không bào đặc trưng được ghi nhận trên sinh thiết cơ. Các bệnh lý thần kinh, bao gồm độc tính thính giác đã được báo cáo. Nhìn chung, đây là một loại thuốc khá an toàn, đặc biệt là nếu liều được giữ dưới 6.5 mg/kg.
Hydroxychloroquine đã đi một chặng đường dài từ người Inca làm bột từ vỏ cây Cinchona, cho đến việc sử dụng Hydroxychloroquine trong điều trị viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống. Quá trình bền bỉ kéo dài gần 4 thế kỷ này cho thấy y học thật tuyệt vời.
Dược lực học
Về cơ chế trong điều trị sốt rét, Hydroxychloroquine có cơ chế tác dụng tương tự như Chloroquine.
Đầu tiên, thuốc của chúng ta ở dạng base yếu sẽ được đưa vào không bào tiêu hóa của ký sinh trùng sốt rét. Ở đây nó được proton hóa trở thành dạng hoạt động. Nồng độ thuốc tập trung trong không bào của ký sinh trùng cực cao. Các phân tử thuốc ở dạng proton hóa sẽ ức chế quá trình trùng hợp heme (độc với ký sinh trùng) thành hemozoin (không độc với ký sinh trùng) của ký sinh trùng sốt rét. Lượng heme tích lũy nhiều trong tế bào sẽ giết chết ký sinh trùng (Lượng heme này có nguồn gốc từ hemoglobin mà ký sinh trùng sốt rét lấy làm thức ăn).
Về cơ chế tác dụng của Hydroxychloroquine trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp hay lupus ban đỏ hệ thống, nó thực sự phức tạp và còn nhiều vấn đề vẫn chưa thể hiểu hết. Có thể tóm tắt tác dụng của thuốc trong một cụm từ “điều biến miễn dịch”. Một số tác dụng của thuốc có thể kể đến là thu dọn các gốc tự do, làm ổn định hoạt tính enzyme lysosome, ức chế sự hoạt động quá mức của các tế bào lympho T, ức chế giải phóng các cytokines gây viêm…
Thử nghiệm lâm sàng của Hydroxychloroquine điều trị SARS-CoV-2
Gần đây các tác giả bài báo đã báo cáo rằng hai loại thuốc, Remdesivir (GS-5734) và Chloroquine (CQ) phosphate, đã ức chế hiệu quả nhiễm trùng SARS-CoV-2 in vitro. Remdesivir là một tiền chất tương tự nucleoside được phát triển bởi Gilead Sciences (Hoa Kỳ). Một báo cáo case gần đây cho thấy điều trị bằng Remdesivir đã cải thiện tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đầu tiên bị nhiễm SARS-CoV-2 ở Hoa Kỳ, và một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của Remdesivir chống lại SARS-CoV-2 đã được triển khai tại Vũ Hán vào ngày 4/2/2020. Tuy nhiên, là một loại thuốc thử nghiệm, Remdesivir dự kiến sẽ không có sẵn để điều trị kịp thời cho một số lượng rất lớn bệnh nhân. Do đó, trong số hai loại thuốc tiềm năng, CQ dường như là loại thuốc được lựa chọn để sử dụng trên quy mô lớn do tính sẵn có, hồ sơ an toàn đã được chứng minh và chi phí tương đối thấp. Theo dữ liệu lâm sàng sơ bộ, CQ đã được thêm vào danh sách các loại thuốc thử nghiệm trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 (ấn bản thứ sáu) do Ủy ban Y tế Quốc gia Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa công bố.
CQ (N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine) từ lâu đã được sử dụng để điều trị bệnh sốt rét và lỵ amip. Tuy nhiên, Plasmodium falciparum đã phát triển đề kháng rộng rãi với nó, và với sự phát triển của các thuốc chống sốt rét mới, nó đã trở thành một lựa chọn để điều trị dự phòng sốt rét. Ngoài ra, quá liều CQ có thể gây ngộ độc cấp tính và tử vong. Trong những năm qua, do việc sử dụng CQ không thường xuyên trong thực hành lâm sàng, sản xuất và cung ứng trên thị trường của nó đã giảm đáng kể, ít nhất là ở Trung Quốc. Hydroxychloroquine (HCQ) sulfate, một dẫn xuất của CQ, lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1946 bằng cách đưa một nhóm hydroxyl vào CQ và được chứng minh là ít độc hơn (~ 40%) so với CQ ở động vật. Quan trọng hơn, HCQ vẫn có sẵn rộng rãi để điều trị các bệnh tự miễn, chẳng hạn như lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp. Do CQ và HCQ có chung cấu trúc hóa học và cơ chế hoạt động như một chất điều biến miễn dịch yếu, nên dễ dàng đưa ra ý tưởng rằng HCQ có thể là một ứng cử viên tốt để điều trị nhiễm SARS-CoV-2. Trên thực tế, kể từ ngày 23/2/2020, 7 cơ quan đăng ký thử nghiệm lâm sàng đã được tìm thấy trong Cơ quan Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng Trung Quốc (http://www.chictr.org.cn) vì đã sử dụng HCQ để điều trị COVID-19. Liệu HCQ có hiệu quả như CQ trong điều trị nhiễm SARS-CoV-2 hay không vẫn còn thiếu bằng chứng thực nghiệm.
Cuối cùng, các tác giả đã đánh giá tác dụng kháng virus của HCQ chống lại nhiễm SARS-CoV-2 so với CQ trong ống nghiệm. Đầu tiên, độc tính tế bào của HCQ và CQ trong tế bào VeroE6 của thận khỉ xanh châu Phi (ATCC-1586) được đo bằng định lượng CCK8 tiêu chuẩn, và kết quả cho thấy giá trị độc tế bào 50% (CC50) của CQ và HCQ là 273.20 và 249.50 µM tương ứng, không khác biệt đáng kể với nhau (Hình a). Để so sánh tốt hơn hoạt tính kháng virus của CQ với HCQ, đường cong đáp ứng liều của hai hợp chất chống lại SARS-CoV-2 được xác định ở bốn bội nhiễm trùng (MOIs) khác nhau bằng cách định lượng số bản sao ARN virus trong tế bào trên bề mặt ở 48 h sau nhiễm trùng. Ở tất cả các MOIs (0.01, 0.02, 0.2 và 0.8), nồng độ hiệu quả tối đa 50% (EC50) cho CQ (2.71, 3.81, 7.14 và 7.36 µM) thấp hơn so với HCQ (4.51, 4.06, 17.31 và 12.96 µM). Sự khác biệt về giá trị EC50 có ý nghĩa thống kê với MOI là 0.01 (P < 0.05) và MOI là 0.2 (P < 0.001). Điều đáng chú ý là các giá trị EC50 của CQ dường như cao hơn một chút so với báo cáo trước đây của chính các tác giả này (1.13 μM ở MOI 0.05), có khả năng do sự thích nghi của virus trong nuôi cấy tế bào. Do đó, chỉ số chọn lọc (SI = CC50/EC50) của CQ (100.81, 71.71, 38.26 và 37.12) cao hơn so với HCQ (55.32, 61.45, 14.41, 19.25) ở MOIs là 0.01, 0.02, 0.2 và 0.8 tương ứng. Những kết quả này đã được chứng thực bằng kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang, được chứng minh bằng các mức độ biểu hiện khác nhau của nucleoprotein virus (NP) ở nồng độ thuốc được chỉ định ở 48 h sau nhiễm trùng. Kết hợp lại với nhau, dữ liệu cho thấy hoạt động chống SARS-CoV-2 của HCQ dường như kém mạnh hơn so với CQ, ít nhất là tại một số MOIs nhất định.
Cả CQ và HCQ đều là các base yếu được biết là làm tăng độ pH của các bào quan nội bào có tính acid, như endosomes/lysosomes, rất cần thiết cho phản ứng dung hợp màng. Ngoài ra, CQ có thể ức chế sự xâm nhập của SARS-CoV thông qua việc thay đổi glycosyl hóa thụ thể ACE2 và protein dằm. Thử nghiệm thời gian bổ sung đã xác nhận rằng HCQ có hiệu quả ức chế xâm nhập, cũng như các giai đoạn sau xâm nhập của SARS-CoV-2, cũng được tìm thấy khi xử lý bằng CQ.
Điều thú vị là các tác giả thấy rằng xử lý bằng CQ và HCQ gây ra những thay đổi đáng chú ý về số lượng và kích thước/hình thái của endosomes (EEs) và endolysosome (EPs) (Hình c). Trong các tế bào không được xử lý, hầu hết các EEs nhỏ hơn nhiều so với ELs (Hình c). Trong các tế bào được xử lý bằng CQ và HCQ, các túi EEs mở rộng bất thường đã được quan sát (Hình c, mũi tên ở trên), nhiều trong số chúng thậm chí còn lớn hơn ELs trong các tế bào không được xử lý. Điều này phù hợp với báo cáo trước đây rằng xử lý bằng CQ gây ra sự hình thành các túi tế bào chất mở rộng. Trong các túi EEs, virion (màu đỏ) được định vị xung quanh màng (màu xanh lá cây) của túi. Xử lý bằng CQ không gây ra những thay đổi rõ ràng về số lượng và kích thước của ELs. Ngược lại, trong các tế bào được xử lý bằng HCQ, kích thước và số lượng ELs tăng đáng kể (Hình c, mũi tên ở dưới).
Vì quá trình acid hóa rất quan trọng đối với sự trưởng thành và chức năng của endosome, các tác giả cho rằng sự trưởng thành của endosome có thể bị chặn ở giai đoạn trung gian của nhập bảo, dẫn đến thất bại trong việc vận chuyển virion đến vị trí giải phóng cuối cùng. CQ đã được báo cáo làm tăng độ pH của lysosome từ khoảng 4.5 đến 6.5 ở 100 μM. Chúng ta thiếu các nghiên cứu về tác động của HCQ đối với hình thái và giá trị pH của endosomes/lysosomes. Quan sát của các tác giả cho thấy phương thức hành động của CQ và HCQ dường như khác biệt ở một số khía cạnh nhất định.
Liều an toàn (6-6.5 mg/kg/ngày) của HCQ sulfate có thể tạo ra nồng độ huyết thanh 1.4-1.5 µM ở người. Do đó, với liều an toàn, nồng độ HCQ trong các mô có khả năng đạt được để ức chế nhiễm trùng SARS-CoV-2.
Điều tra lâm sàng cho thấy nồng độ cao của các cytokines được phát hiện trong huyết tương của bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 nặng, cho thấy các cytokines có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh. Khác với hoạt tính chống virus trực tiếp, HCQ là một chất chống viêm an toàn và thành công, được sử dụng rộng rãi trong các bệnh tự miễn và có thể làm giảm đáng kể việc sản xuất các cytokines và đặc biệt là các yếu tố gây viêm. Do đó, ở bệnh nhân COVID-19, HCQ cũng có thể góp phần làm giảm phản ứng viêm. Tóm lại, kết quả của các tác giả cho thấy HCQ có thể ức chế hiệu quả nhiễm trùng SARS-CoV-2 trong ống nghiệm. Kết hợp với chức năng chống viêm của nó, các tác giả dự đoán rằng loại thuốc này có tiềm năng tốt để chống lại căn bệnh này. Khả năng này đang chờ xác nhận bằng các thử nghiệm lâm sàng. Mặc dù HCQ ít độc hơn CQ, nhưng việc sử dụng quá liều vẫn có thể gây ngộ độc. Và SI của HCQ tương đối thấp đòi hỏi phải thiết kế và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng cẩn thận để đạt được sự kiểm soát an toàn và hiệu quả đối với nhiễm trùng SARS-CoV-2.
Dược động học của Hydroxychloroquine
Hấp thu
Thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Với bệnh viêm khớp dạng thấp, cần mất 4-6 tháng để thuốc thể hiện tác dụng. Thời gian tác dụng không rõ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 1-3 giờ.
Phân bố
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 55%. Phân bố với nồng độ cao ở gan, lá lách, thận và phổi, đạt mức cao hơn 200-700 lần so với huyết tương.
Chuyển hóa
Các chất chuyển hóa là desethylhydroxychloroquine, desethylchloroquine.
Thải trừ
Thời gian bán thải (t1/2) kéo dài 32-50 ngày. Thải trừ qua nước tiểu 60%.
Tác dụng của thuốc Hydroxychloroquine
Thuốc có tác dụng tiêu diệt ký sinh trùng sốt rét (diệt thể phân liệt giúp cắt cơn sốt và diệt thể giao tử giúp chống lây truyền) và tác dụng trên điều biến miễn dịch.
Chỉ định của thuốc Hydroxychloroquine
Thuốc được chỉ định trong điều trị và dự phòng sốt rét, cũng như sử dụng trong một số bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống.
Cách sử dụng thuốc Hydroxychloroquine
Liều dùng
Người trưởng thành
Sốt rét: Plasmodium malariae, P.ovale, P.vivax hoặc các chủng P.falciparum nhạy cảm.
Điều trị cấp tính
- 800 mg (620 mg base) PO (đường uống), sau đó 400 mg (310 mg base) PO 6-8 giờ, sau đó 400 mg (310 mg base) PO vào 24 và 48 giờ.
Dự phòng
- 400 mg (310 mg base) PO hàng tuần, bắt đầu 2 tuần trước khi phơi nhiễm và tiếp tục trong 4 tuần sau khi rời khỏi từ vùng dịch.
- Khi sử dụng thuốc kéo dài, làm công thức máu (CBCs) định kỳ.
Viêm khớp dạng thấp
- 400-600 mg (310-465 mg base) PO mỗi ngày trong 4-12 tuần. Duy trì: 200-400 mg (155-310 mg base) PO mỗi ngày.
- Khi sử dụng thuốc kéo dài, làm CBCs định kỳ.
Lupus ban đỏ hệ thống
- 400 mg (310 mg base) PO 1 hoặc 2 lần mỗi ngày. Duy trì: 200-400 mg (155-310 mg base) PO mỗi ngày.
- Khi sử dụng thuốc kéo dài, làm CBCs định kỳ.
Rối loạn chuyển hóa porphyrin da muộn (ngoài nhãn)
- 100-200 mg (77.5-155 mg base) PO 2-3 lần/tuần.
Trẻ em
Sốt rét: Plasmodium malariae, P.ovale, P.vivax hoặc các chủng P.falciparum nhạy cảm.
Điều trị cấp tính
- 13 mg/kg base PO, sau đó 6.5 mg/kg base PO 6 giờ, sau đó 6.5 mg/kg base PO vào 24 và 48 giờ. Không vượt quá 400 mg base/ngày.
Dự phòng
- 6.5 mg/kg base, không vượt quá 400 mg [310 mg base]) PO hàng tuần, bắt đầu 2 tuần trước khi phơi nhiễm và tiếp tục trong 4 tuần sau khi rời khỏi vùng dịch.
- Khi sử dụng thuốc kéo dài, làm công thức máu (CBCs) định kỳ.
Rối loạn chuyển hóa porphyrin da muộn (ngoài nhãn)
- Lịch trình liều lượng không được thiết lập tốt ở trẻ em.
- Một báo cáo case mô tả 3 mg/kg PO 2 lần mỗi tuần trong 14 tháng đã báo cáo là an toàn và hiệu quả ở trẻ 4 tuổi.
Cách dùng
Dùng thuốc với thức ăn hoặc sữa.
Tác dụng phụ của thuốc Hydroxychloroquine
- Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, giảm sự thèm ăn, giảm cân.
- Đau đầu, chóng mặt, cáu gắt, ù tai, điếc, điếc thần kinh, mệt mỏi, rùng mình.
- Yếu cơ, đau bụng.
- Rối loạn máu và hệ tạo máu: Thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tan máu (ở những người bị thiếu glucose-6-phosphate dehydrogenase [G6PD]), tăng bạch cầu.
Rối loạn mắt: Thay đổi thị giác, thay đổi giác mạc (phù và mờ đục), mờ mắt, chứng sợ ánh sáng, có thể đảo ngược khi ngừng thuốc. Tổn thương võng mạc khi sử dụng lâu dài. Rung giật nhãn cầu. Bệnh lý võng mạc không hồi phục với thay đổi sắc tố võng mạc (xuất hiện điểm đen). Khiếm khuyết trường thị giác (ám điểm cận trung tâm). Bệnh điểm vàng (thoái hóa điểm vàng). Giảm sự thích nghi với bóng tối. Bất thường thị lực màu.
Bùng phát bọng nước viêm da, với hồng ban đa dạng. Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc. Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS). Nhạy cảm ánh sáng. Viêm da tróc vảy. Hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), AGEP phải được phân biệt với vảy nến, Hydroxychloroquine có thể chấm dứt đợt tấn công của vẩy nến.
- Thay đổi sắc tố da và cơ xương.
- Bệnh cơ tim (hiếm).
- Kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp thất và xoắn đỉnh.
- Xét nghiệm chức năng gan bất thường, suy gan cấp tính.
- Co thắt phế quản.
- Hạ đường huyết.
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
- Rối loạn giác quan vận động.
- Bệnh cơ xương hoặc bệnh lý thần kinh.
- Động kinh, mất điều hòa, rối loạn ngoại tháp như rối loạn trương lực cơ, rối loạn vận động.
- Sốt.
- Phai màu tóc, rụng tóc, thay đổi màu tóc.
- Ngứa, mày đay, phù mạch.
Thận trọng – cảnh báo khi sử dụng Hydroxychloroquine
Nên được chỉ định bởi bác sĩ có kinh nghiệm quen thuộc với nội dung đầy đủ của tờ hướng dẫn sử dụng.
Không hiệu quả đối với các chủng P.falciparum kháng chloroquine.
Ngừng trong 6 tháng nếu cải thiện không đầy đủ.
Sử dụng ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến có thể kết thúc một đợt tấn công nghiêm trọng của bệnh.
Các case hậu mãi về bệnh cơ tim đe dọa tính mạng và gây tử vong được báo cáo khi sử dụng Hydroxychloroquine cũng như Chloroquine.
Tổn thương võng mạc không hồi phục quan sát được ở một số bệnh nhân đã dùng Hydroxychloroquine sulfate. Các yếu tố nguy cơ đáng kể đối với tổn thương võng mạc bao gồm liều Hydroxychloroquine sulfate hàng ngày lớn hơn 6.5 mg/kg (5 mg/kg base) trọng lượng cơ thể thực tế, thời gian sử dụng lớn hơn 5 năm, mức lọc cầu thận dưới mức bình thường, sử dụng một số sản phẩm thuốc đồng thời như Tamoxifen citrate và có bệnh lý điểm vàng đồng thời.
Kiểm tra mắt được khuyến cáo trong năm đầu tiên điều trị. Kiểm tra cơ bản phải bao gồm: BCVA, VF của 10 độ trung tâm (với kiểm tra lại nếu ghi nhận bất thường) và SD-OCT.
Đối với những người có các yếu tố nguy cơ đáng kể (liều dùng hàng ngày của Hydroxychloroquine sulfate > 5.0 mg/kg base trọng lượng cơ thể thực, mức lọc cầu thận dưới bình thường, sử dụng Tamoxifen citrate hoặc bệnh lý điểm vàng đồng thời) nên kiểm tra hàng năm, bao gồm BCVA, VF và SD-OCT. Đối với các cá nhân không có các yếu tố nguy cơ đáng kể, kiểm tra hàng năm thường có thể được hoãn lại cho đến 5 năm điều trị.
Ở những người gốc Á, độc tính võng mạc có thể được chú ý đầu tiên bên ngoài điểm vàng. Ở những bệnh nhân gốc Á, nên thực hiện xét nghiệm trường thị giác ở 24 độ trung tâm thay vì 10 độ trung tâm.
Nên ngừng sử dụng Hydroxychloroquine nếu nghi ngờ độc tính ở mắt và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ vì những thay đổi ở võng mạc (và rối loạn thị giác) có thể tiến triển ngay cả sau khi ngừng điều trị.
Bệnh gan hoặc nghiện rượu.
Thiếu hụt G6PD có liên quan đến tan máu và suy thận. Sử dụng thận trọng.
Phản ứng da liễu với Hydroxychloroquine có thể xảy ra.
Bệnh nhân dễ bị bùng phát viêm da.
Các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tổn thương tim đã xuất hiện trong điều trị cấp tính và mạn tính. Cần theo dõi lâm sàng các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh cơ tim, bao gồm sử dụng các công cụ chẩn đoán thích hợp như ECG để theo dõi bệnh nhân mắc bệnh cơ tim trong quá trình điều trị. Nếu nghi ngờ nhiễm độc tim, ngừng thuốc nhanh chóng có thể ngăn ngừa các biến chứng đe dọa tính mạng.
Không dùng với các thuốc khác có khả năng kéo dài khoảng QT. Hydroxychloroquine gây kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp thất và xoắn đỉnh đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Hydroxychloroquine.
Bệnh cơ xương hoặc bệnh lý thần kinh dẫn đến suy yếu tiến triển và teo các nhóm cơ gần, phản xạ gân xương giảm và dẫn truyền thần kinh bất thường đã được báo cáo. Đánh giá sức mạnh cơ bắp và phản xạ gân sâu định kỳ ở bệnh nhân đang điều trị lâu dài.
Hành vi tự sát hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Hydroxychloroquine.
Phản ứng huyết học (bao gồm thiếu máu bất sản) và mất bạch cầu hạt có thể xảy ra.
Có thể làm trầm trọng thêm bệnh suy tim.
Cho thấy gây hạ đường huyết nghiêm trọng bao gồm mất ý thức có thể đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc trị đái tháo đường hoặc không. Cảnh báo bệnh nhân về nguy cơ hạ đường huyết và các dấu hiệu cũng như triệu chứng lâm sàng liên quan. Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng gợi ý hạ đường huyết trong khi điều trị nên kiểm tra đường huyết và xem xét điều trị khi cần thiết.
Việc giảm liều có thể cần thiết ở những bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc thận, cũng như ở những người dùng thuốc được biết là ảnh hưởng đến các cơ quan này.
Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc nghiện rượu hoặc kết hợp với các thuốc gây độc gan đã biết.
Cân nhắc ngừng điều trị nếu có bất kỳ rối loạn máu nghiêm trọng nào như thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu, không liên quan đến bệnh đang điều trị. Thực hiện định lượng CBCs định kỳ nếu bệnh nhân được điều trị kéo dài.
Ảnh hưởng lên phụ nữ có thai và cho con bú
Phụ nữ có thai: Phân loại thai kỳ: C.
Phụ nữ đang cho con bú: Thận trọng vì thuốc có vào được sữa mẹ.
Tương tác thuốc
Phối hợp với các thuốc có khả năng gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ (Các kháng sinh fluoroquinolones, macrolides, kháng nấm azoles, Amiodarone, Alfuzosin, Amitriptyline…): Hiệp đồng dược lực học có thể gây ra kéo dài khoảng QT quá mức, tăng nguy cơ xoắn đỉnh và rung thất. Tương tác này là nghiêm trọng và nên tránh.
Phối hợp với một số thuốc điều biến miễn dịch hoặc ức chế miễn dịch khác (Như Adalimumab, Alefacept, Azathioprine…): Tăng nguy cơ gây ức chế miễn dịch, nguy cơ gây nhiễm trùng thứ phát. Đây là tương tác nghiêm trọng và nên tránh.
Phối hợp với một số loại vaccine sống giảm độc (Như vaccine BCG, vaccine bệnh than…): Hydroxychloroquine có thể thể ức chế miễn dịch nên sử dụng vaccine sống có thể gây nguy hiểm cho người được tiêm. Tương tác này cũng nghiêm trọng và nên tránh.
Phối hợp với Digoxin: Thuốc làm tăng nồng độ trong máu của Digoxin, cơ chế chưa rõ. Nên tránh phối hợp này vì Digoxin có độc tính cao và phạm vi điều trị hẹp.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với dẫn xuất 4-aminoquinoline và bất cứ thành phần nào của thuốc.
Thay đổi trường võng mạc hoặc thị giác do các hợp chất 4-aminoquinoline.
Điều trị lâu dài ở trẻ em.
Một số sản phẩm chứa Hydroxychloroquine
Plaquenil 200mg
Nhà sản xuất: SANOFI.
Các dạng hàm lượng: 200 mg.
Dạng bào chế: Viên Nén
Đóng gói: Một hộp 30 viên
Giá bán: 700.000 VNĐ/ Hộp
HCQ
Nhà sản xuất: Zydus Cadila.
Các dạng hàm lượng: 200 mg.
Dạng bào chế: Viên nén
Đóng gói: Hộp 100 viên
Giá bán: 800.000 VNĐ/ Hộp
Tham khảo thêm: Thuốc HCQ 200mg (Hydroxychloroquine) có điều trị Covid – 19 được không?
Hydroxychloroquine sulfate tablets USP
Nhà sản xuất: SG Pharma.
Các dạng hàm lượng: 200 mg.
Cập nhật thông tin mới nhất về Hydroxychloroquine
Như đã thấy ở phần Thử nghiệm lâm sàng, mà thực chất chỉ là một nghiên cứu in vitro, chúng ta đã thấy được rằng Hydroxychloroquine (và cả Chloroquine) có hiệu quả trên virus Sars-Cov-2 in vitro. Hoạt chất Hydroxychloroquine được sử dụng trong trường hợp này có nguồn gốc từ biệt dược Plaquenil. Một nghiên cứu nhỏ tại châu Âu của GS. Raoult trên 24 bệnh nhân nhiễm Sars-Cov-2 cho thấy thuốc có hiệu quả in vivo, và khi kết hợp với Azithromycin thì hiệu quả còn cao hơn. Điều này đã thắp lên hy vọng về loại thuốc có thể kiểm soát được đại dịch COVID-19, vì vốn dĩ thì loại thuốc này cũng được sử dụng rất phổ biến hiện nay để điều trị một số bệnh tự miễn và giá thành cũng rất rẻ. Bản thân Tổng thống Trump cho biết ông cũng đang thúc đẩy Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) loại bỏ các rào cản đối với việc sử dụng loại thuốc này để điều trị nhiễm trùng COVID-19.
Tuy nhiên chúng ta cũng không nên lạc quan quá sớm mà cần bình tĩnh và suy xét thấu đáo. Tổng thống Trump không phải là một người làm việc trong ngành Y Dược, vậy nên ông không hiểu hết được vấn đề ở đây. Ủy viên FDA, Steve Hahn, MD, đã nhấn một giọng thận trọng hơn trong cuộc họp báo. Ông nói rằng ông không biết việc điều trị sẽ hiệu quả như thế nào và kêu gọi thận trọng khi xem các phương pháp điều trị cho coronavirus mới. “Hãy để tôi nói rõ một điều. Trách nhiệm của FDA đối với người dân Mỹ là đảm bảo rằng các sản phẩm an toàn và hiệu quả”, Hahn nói. Về việc sử dụng Hydroxychloroquine, Hahn nói, “Chúng tôi muốn làm điều đó trong bối cảnh của một thử nghiệm lâm sàng, một thử nghiệm lâm sàng lớn, thực tế để thực sự thu thập thông tin đó.” Trump cũng cho biết ông đang chỉ đạo FDA xem xét các phương pháp điều trị đang được sử dụng ở châu Âu và Nhật Bản, và ngoại suy kết quả tốt ở những khu vực đó cho bệnh nhân Mỹ. Hahn cho biết FDA sẽ xem xét huyết tương được lấy từ các bệnh nhân nhiễm COVID-19 đã hồi phục như một phương pháp điều trị khả thi, dựa trên liệu pháp kháng thể. Việc công cố Hydroxychloroquine (Plaquenil) như một phương pháp điều trị các bệnh nhân nhiễm Sars-Cov-2 quá sớm có nguy cơ dẫn đến nhiều hậu quả về mặt y học, còn về mặt kinh tế, điều này có thể làm cho người dân đổ xô nhau đi mua loại thuốc này, gây ra các vấn đề về chuỗi cung ứng. Điều này có thể ảnh hưởng đến các bệnh nhân phụ thuộc vào thuốc, chủ yếu là viêm khớp dạng thấp.
Có một số vấn đề về việc sử dụng thuốc Plaquenil mà chúng ta cần phải lưu ý như sau:
Thứ nhất, về việc phối hợp Hydroxychloroquine với Azithromycin trong nghiên cứu của Raoult, đây là một tương tác thuốc nghiêm trọng, thuộc loại cần phải tránh vì chúng hiệp đồng tác dụng gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ. Điều này là cực kỳ nguy hiểm, có thể dẫn đến các biến chứng xoắn đỉnh, rung thất, hoặc nặng nhất là ngừng tim, đặc biệt khi sử dụng trên nền các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ gây kéo dài khoảng QT.
Thứ hai, kể cả khi chỉ sử dụng Hydroxychloroquine đơn độc và chấp nhận hiệu quả thấp hơn phương pháp kết hợp (theo nghiên cứu của Raoult), cũng nên nhớ rằng chúng ta chỉ có bằng chứng in vitro là chủ yếu. Tác dụng của Hydroxychloroquine (cũng như Chloroquine) cần được biện giải hết sức thận trọng để tránh gặp phải sai lầm chuyên môn. Hiệu lực và an toàn của thuốc cần được kiểm chứng trong các thử nghiệm lâm sàng. Theo khuyến cáo của Surviving Sepsis Campaign, các bác sĩ hồi sức đã phân tích và chỉ ra rõ rằng chưa có đủ bằng chứng để đưa ra quyết định sử dụng Hydroxychloroquine hay Chloroquine trên lâm sàng bệnh nhân mắc COVID-19 nặng. FDA đã thực sự kiên nhẫn và thận trọng, và cho đến khi chúng ta có một loại thuốc hay vaccine được phê duyệt để chống lại đại dịch COVID-19 này, thì cách tốt nhất vẫn là phòng bệnh hơn chữa bệnh, tuân theo mọi sự chỉ dẫn của Chính phủ trong công tác phòng chống dịch này, khai báo trung thực và tuân thủ cách ly khi được yêu cầu.
Tài liệu tham khảo
Jia Liu, Ruiyuan Cao, Mingyue Xu, Xi Wang, Huanyu Zhang, Hengrui Hu, Yufeng Li, Zhihong Hu, Wu Zhong & Manli Wang, Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro,
https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0
