Thuốc Felodipine: Cơ chế tác dụng, tác dụng, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 10:59 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Felodipine tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Felodipine là gì? Felodipine có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Felodipine là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thuốc chẹn kênh calci là một nhóm thuốc khá được hay dùng trong điều trị tăng huyết áp trên lâm sàng. Thuốc này có 3 phân nhóm nhỏ được phân loại theo cấu tạo hóa học với độ chọn lọc khác nhau trên các đích tác dụng:

Nhóm có cấu trúc dihydropyridine: Thuốc nhóm này tác dụng chọn lọc trên cơ trơn mạch máu hơn là cơ tim.
Nhóm có cấu trúc phenylalkylamine: Thuốc nhóm này tác dụng chọn lọc trên cơ tim hơn là cơ trơn mạch máu.
Thuốc có cấu trúc benzothiazepine: Thuốc nhóm này có độ chọn lọc trên cả cơ trơn mạch máu và cơ tim là như nhau.

Felodipine là 1 thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine được sử dụng trong các trường hợp tăng huyết áp.
Công ty Thụy Điển Hässle, một bộ phận của Astra AB, đã phát hiện ra felodipine. Họ đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế năm 1979, khẳng định felodipine là thuốc hạ huyết áp. Astra hợp tác về thuốc này và những loại thuốc khác với Merck & Co. tại Hoa Kỳ theo thỏa thuận năm 1982 giữa 2 công ty. Thuốc đã được FDA phê duyệt năm 1991 sau khi xem xét 3.5 năm. Thuốc đã xâm nhập được vào một thị trường cực kì đông đảo, bao gồm cả các thuốc chẹn kênh calci khác nifedipine, verapamil, nicardipine và isradipine. FDA đã xếp loại thuốc này ở mức 1C, nghĩa là nó cho thấy rất ít sự khác biệt giữa felodipine và các loại thuốc khác đã được phê duyệt cho cùng một mục đích sử dụng.

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của felodipine.

Năm 1994, Astra AB và Merck đã thay đổi quan hệ đối tác thành doanh nghiệp liên doanh có tên Astra Merck, và năm 1998 Astra (vào thời điểm đó là AstraZeneca) đã mua quyền của Merck trong liên doanh đó.
Các thuốc generic đầu tiên đã có mặt ở Thụy Điển năm 2003 và ở Hoa Kỳ năm 2004.
Vào tháng 4/2016, AstraZeneca tuyên bố rằng họ đang bán quyền tiếp thị felodipine tại Trung Quốc cho China Medical System Holdings với giá 310 triệu USD. AstraZeneca sẽ tiếp tục sản xuất thuốc.
Tham khảo thêm một số thuốc chẹn kênh calci khác:
Nicardipine là 1 thuốc chẹn kênh calci có cấu trúc dihydropyridine.
Verapamil là thuốc chẹn kênh calci nhóm phenylalkylamine.
Tổng quan về các thuốc điều trị tăng huyết áp

Dược lực học

Bước đầu tiên trong sự co cơ trơn mạch máu là dòng ion Ca2+ đi vào tế bào cơ trơn thông qua các kênh calci điện áp type L. Điều này dẫn đến việc kích hoạt myosin chuỗi nhẹ kinase (MLCK). MLCK hoạt hóa myosin bằng gắn thêm nhóm phosphate dẫn đến việc gắn đầu myosin với actin, gây ra sự co cơ trơn. Sự co cơ trơn mạch máu gây tăng sức cản mạch ngoại vi và tăng huyết áp.
Felodipine giống như các thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine khác, chẹn các kênh calci điện áp type L và ngăn chặn sự xâm nhập của Ca2+ vào tế bào cơ trơn. Giảm dòng ion Ca2+ đi vào dẫn đến không hoạt hóa được MLCK, myosin chuỗi nhẹ không được hoạt hóa và không trượt trên sợi actin, dẫn đến giảm sức cản mạch máu ngoại biên, giãn mạch và cuối cùng là hạ huyết áp. Felodipine làm giãn chọn lọc các tiểu động mạch và không có tác động đến các tĩnh mạch. Các nghiên cứu in vitro cho thấy felodipine có độ chọn lọc cao hơn các thuốc chẹn kênh calci dihydropyridine thường được sử dụng khác như amlodipine và nifedipine trên mô cơ trơn mạch máu so với mô cơ tim. Ngoài ra, các thử nghiệm lâm sàng của felodipine đã không cho thấy bất kỳ tác dụng kích thích tiêu cực nào.

Hình ảnh: Cơ chế tác dụng của thuốc chẹn kênh calci và thuốc chủ vận β2 trên cơ trơn mạch máu.

Felodipine giúp giảm huyết áp tâm thu và tâm trương. Ngoài ra, felodipine còn gây nhịp tim nhanh phản xạ.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Felodipine trên những bệnh nhân tăng huyết áp. Một nghiên cứu tìm liều ở bệnh nhân bị tăng huyết áp dai dẳng với đơn trị liệu bằng thuốc chẹn β.

Hình ảnh: Thuốc Felodipine 2.5mg, 5mg, 10mg

Tác giả: Sluiter HE tới từ Khoa Y, Bệnh viện Đại học Sint Radboud, Nijmegen, Hà Lan.
Trong 1 nghiên cứu mù đôi, 128 bệnh nhân bị tăng huyết áp nguyên phát, dai dẳng với đơn trị liệu bằng thuốc chẹn β, được chọn ngẫu nhiên vào 1 trong 4 nhóm điều trị. Felodipine 2.5 mg 2 lần/ngày, 5 mg 2 lần/ngày, 10 mg 2 lần/ngày hoặc giả dược phù hợp 2 lần/ngày được dùng cùng với thuốc chẹn β trong 4 tuần.
Huyết áp nằm ngửa trung bình trước khi điều trị ngẫu nhiên là 167/104 +/- 20/7 mmHg. Sau 4 tuần điều trị, huyết áp nằm ngửa 2 giờ sau khi dùng liều là 161/98 +/- 20/10 mmHg (giả dược), 152/92 +/- 23/8 mmHg (felodipine 2.5mg), 142/87 +/- 18/7 mmHg (felodipine 5mg) và 142/86 +/- 17/7 mmHg (felodipine 10mg).
Sự giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương là lớn hơn đáng kể ở cả 3 nhóm felodipine so với nhóm giả dược. Giảm huyết áp ít được đánh dấu 14 giờ sau sử dụng liều: 161/100 +/- 20/9 mmHg (giả dược), 160/97 +/- 24/9 mmHg (felodipine 2.5mg), 153/97 +/- 21/11 mmHg (felodipine 5mg) và 157/94 +/- 19/9 mmHg (felodipine 10mg), nhưng 2 liều felodipine cao hơn tạo ra sự giảm huyết áp kéo dài hơn đáng kể so với giả dược.
Có một mối tương quan giữa liều felodipine và tác dụng hạ huyết áp của nó. Huyết áp tư thế đứng đã giảm xuống cùng mức với các phép đo huyết áp nằm ngửa. Nhịp tim không bị ảnh hưởng đáng kể. Cân nặng không tăng trong suốt quá trình nghiên cứu. Tác dụng phụ của điều trị bằng felodipine là ít, và chủ yếu là do các đặc tính giãn mạch của thuốc. Chỉ có 4 bệnh nhân rút lui vì các tác dụng phụ.
Người ta kết luận rằng felodipine là một thuốc hạ huyết áp hiệu quả và dung nạp tốt, và liều 5 mg 2 lần/ngày là liều khởi đầu thích hợp trên những bệnh nhân tăng huyết áp dai dẳng với đơn trị liệu bằng thuốc chẹn β. Có thể cần phải tăng liều này lên 10 mg 2 lần/ngày ở những bệnh nhân được chọn.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống (F) là 20%. Thời gian khởi phát tác dụng là 2-5 giờ. Thời gian tác dụng là 24 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 2-5 giờ.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 99%. Thể tích phân bố (Vd) là 10 L/kg.
Chuyển hóa: Felodipine được chuyển hóa ở gan bởi enzyme gan CYP3A4. Chất chuyển hóa không hoạt động là dẫn chất pyridine.

Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 10-16 giờ. Bài xuất qua nước tiểu (37%) và phân (10%). Độ thanh thải 823 mL/phút.

Chỉ định và liều dùng

Tăng huyết áp:
Liều khởi đầu: 2.5-5 mg/ngày PO.
Liều duy trì: 2.5-10 mg/ngày PO. Một số khuyến cáo có thể lên đến 20 mg/ngày.

Các chỉ định và sử dụng khác:
Ngoài nhãn: Suy tim sung huyết, đau thắt ngực.
Thuốc là lựa chọn tốt cho bệnh nhân có tăng lipid máu.
Chú thích: PO: đường uống.
Chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan:
Liều khởi đầu: 2.5mg/ngày PO.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%):

Đau đầu (11-15%).

Thường gặp (1-10%):

Phù ngoại biên (2-17%).
Đỏ bừng (4-7%).
Chóng mặt (1.1-3.4%).
Nhịp tim nhanh (0.4-2.5%).

Tỉ lệ không xác định:

Tăng sản lợi.
Phát ban.
Nhiễm trùng hô hấp dưới.

Lưu ý và thận trọng

Thận trọng với bệnh nhân suy tim sung huyết, hẹp động mạch chủ, hạ huyết áp (khởi đầu hoặc sau khi tăng liều), phản ứng da liễu tiến triển kéo dài, trầm trọng hơn cơn đau thắt ngực (khi bắt đầu điều trị, sau khi tăng liều hoặc sau khi ngừng thuốc chẹn β), suy gan.
Suy tim hoặc chức năng tâm thất bị tổn thương (đặc biệt là với thuốc chẹn β).

Tránh uống với nước bưởi chùm.
Phụ nữ mang thai: Chỉ sử dụng khi lợi ích là vượt trội so với rủi ro. Phân loại thai kì: C.
Phụ nữ đang cho con bú: Không rõ thuốc có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Sử dụng thận trọng.

Tương tác thuốc

Phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác: Hiệp đồng tác dụng hạ huyết áp. Cần chỉnh liều mỗi thuốc.
Dùng cùng dantrolene: Làm tăng độc tính của mỗi thuốc bằng tương tác hiệp đồng dược lực học. Tỉ lệ hiếm gặp của trụy tim mạch và tăng kali máu rõ rệt đã được quan sát khi phối hợp điều trị, có thể có nguy cơ cao hơn với thuốc chẹn kênh calci nhóm non-dihydropyridine.

Dùng cùng thuốc là cơ chất của P-gp (itraconazole, everolimus, topotecan, venetoclax): Làm tăng hấp thu thuốc dùng cùng, nguy cơ gặp phải tác dụng phụ hoặc độc tính.
Dùng cùng các thuốc cảm ứng enzyme gan CYP3A4 (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, St John’s Wort…): Làm giảm nồng độ huyết tương của felodipine. Nguy cơ không kiểm soát tốt huyết áp của bệnh nhân.
Dùng cùng các thuốc ức chế enzyme gan CYP3A4 (kháng nấm azole đường uống, erythromycin, clarihromycin, cimetidine…): Làm tăng nồng độ huyết tương của felodipine. Nguy cơ hạ huyết áp quá mức.

Hình ảnh: Tương tác thuốc felodipine và clarithromycin

Dùng cùng các thuốc là cơ chất của CYP3A4 (fedratinib…): Làm tăng nồng độ trong huyết tương các thuốc dùng cùng, tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ.
Dùng cùng acid cholic: Tăng độc tính của acid cholic do giảm thanh thải.