Thuốc Esomeprazole: Lịch sử phát triển, tác dụng, lưu ý tác dụng phụ phụ

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 02:47 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc có hoạt chất là Esomeprazole tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Esomeprazole là gì? Esomeprazole có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Esomeprazole là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Esomeprazole là 1 thuốc thuốc nhóm thuốc ức chế bơm proton (Proton Pump Inbitors, hay PPIs). Đây là nhóm thuốc ức chế tiết acid dạ dày và hiện nay chúng đóng vai trò quan trọng trong các bệnh lý liên quan đến dạ dày mà cần giảm tiết acid.
Đầu tiên chúng ta cần nói về omeprazole. Omeprazole là 1 dẫn xuất của timoprazole (chất đầu tiên trong nhóm chất ức chế bơm proton nhưng không được phê duyệt), nó là thuốc đầu tiên trong nhóm PPIs, được phát hiện năm 1979. Các thử nghiệm lâm sàng đã nhanh chóng chứng minh omeprazole hiệu quả hơn nhiều so với các thuốc kháng histamine H2. Omeprazole được đưa ra thị trường lần đầu tại Hoa Kỳ năm 1989 bởi Astra AB, nay là AstraZeneca, dưới tên thương mại Losec. Năm 1990, theo yêu cầu của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), Losec đã được đổi thành Prilosec để tránh nhầm lẫn với lợi tiểu Lasix (furosemide).

Hình ảnh: Công thức hóa học của omeprazole.

Khi bằng sáng chế của Prilosec hết hạn tháng 4/2001, AstraZeneca đã giới thiệu esomeprazole (Nexium) là thuốc thay thế để được cấp bằng sáng chế. Esomeprazole và omeprazole có cùng công thức hóa học. Esomeprazole thực chất là đồng phân S trong khi omeprazole là hỗn hợp racemic. AstraZeneca đã bắt đầu chương trình nghiên cứu esomeprazole từ năm 1987 và nó được chấp thuận lần đầu năm 2000. Esomeprazole cho thấy sinh khả dụng cao hơn, sự ức chế tiết acid rõ rệt hơn và ít có khác biệt giữa các bệnh nhân hơn.

Hình ảnh: Công thức hóa học của esomeprazole.

Dược lực học

Hình ảnh:Các chất kích thích và ức chế bài tiết acid dạ dày.

Bình thường acid dạ dày đóng vai trò quan trọng với cơ thể chúng ta trong việc tiêu hóa thức ăn. Tuy nhiên, vì một lí do nào đó mà acid dạ dày tăng tiết quá mức, hoặc acid dạ dày vẫn tiết bình thường nhưng gây hại cho cơ thể người bệnh, thì người ta sẽ xem xét sử dụng một số thuốc có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày.
Hình trên thể hiện tóm tắt các chất hóa học có tác dụng kích thích hoặc ức chế tiết acid dạ dày. Tuy nhiên cho dù là chất nào thì để tạo ra được môi trường acid cho dạ dày, các tế bào viền dạ dày cần đến một bơm gọi là H+, K+-ATPase (còn gọi là bơm proton), có tác dụng lấy K+ từ ngoại bào và bơm H+ từ trong tế bào ra lòng dạ dày. Đây là bước cuối cùng trong quá trình tạo acid dạ dày và các chất hóa học trong cơ thể muốn tác động lên quá trình tiết acid đều phải thông qua hoạt hóa hoặc ức chế bơm này.
Esomeprazole nói riêng và các PPIs nói chung đều ức chế bơm này, làm cho H+ không được tiết vào lòng dạ dày nữa và gây tăng pH dạ dày.
Các thuốc này đều là tiền thuốc, cần phải biến đổi một bước nữa mới trở thành chất có hoạt tính.
Mặc dù thuốc có thời gian bán thải ngắn nhưng vẫn có tác dụng kéo dài là vì nó liên kết không hồi phục với các bơm proton. Sau khi ngừng thuốc, mất 3-5 ngày thì trạng thái tiết acid của dạ dày mới trờ về bình thường.

Hình ảnh: Biến đổi từ dạng tiền thuốc sang dạng hoạt động.

Hình ảnh: Esomeprazole và các PPIs nói chung ức chế bơm proton

Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng kháng khuẩn nhẹ với vi khuẩn H.pylori.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm đối chứng giả dược của điều trị theo yêu cầu trong 6 tháng: Esomeprazole 40 mg và 20 mg có hiệu quả trong điều trị lâu dài bệnh nhân bị trào ngược dạ dày – thực quản (GERD) nội soi âm tính.

Các tác giả: Talley NJ, Venables TL, Green JR, Armstrong D, O’Kane KP, Giaffer M, Bardhan KD, Carlsson RG, Chen S và Hasselgren GS.
Mục tiêu: Kiểm tra hiệu quả của thuốc ức chế bơm proton esomeprazole trong điều trị theo yêu cầu trong GERD nội soi âm tính.
Phương pháp: Bệnh nhân GERD nội soi âm tính được giải quyết hoàn toàn chứng ợ nóng sau khi điều trị bằng esomeprazole hoặc omeprazole ngắn hạn (n = 721) được chia ngẫu nhiên thành esomeprazole 20 mg (n = 282), 40 mg (n = 293) hoặc giả dược (n = 146) theo yêu cầu (tối đa 1 liều/ngày) trong 6 tháng. Các điểm cuối hiệu quả chính và phụ tương ứng là thời gian nghiên cứu ngừng do (i) không có thiện ý muốn tiếp tục và (ii) kiểm soát chứng ợ nóng không tốt.
Kết quả: Cả hai liều esomeprazole đều hiệu quả hơn giả dược. Trong 6 tháng, 42% người dùng giả dược đã ngừng điều trị do không muốn tiếp tục, so với 8% và 11% tương ứng của các bệnh nhân dùng esomeprazole 20 mg và 40 mg. Nhìn chung, nhiều bệnh nhân được điều trị bằng esomeprazole không bị các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa sau 6 tháng điều trị theo yêu cầu.
Kết luận: Esomeprazole 20 mg vượt trội hơn so với giả dược trong điều trị GERD theo yêu cầu, liều cao hơn không mang lại lợi ích lâm sàng bổ sung. Hơn 90% bệnh nhân sẵn sàng tiếp tục điều trị theo yêu cầu với esomeprazole 20 mg trong 6 tháng.
Thử nghiệm lâm sàng: Esomeprazole trong điều trị chứng ợ nóng ban đêm từ trung bình đến nặng và rối loạn giấc ngủ do trào ngược dạ dày – thực quản (GERD).
Các tác giả: Johnson D, Crawley JA, Hwang C và Brown K.
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của esomeprazole đối với chứng ợ nóng ban đêm và rối loạn giấc ngủ liên quan đến GERD.
Phương pháp: Trong nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược này, bệnh nhân bị ợ nóng ban đêm từ trung bình đến nặng và rối loạn giấc ngủ liên quan đến GERD (không cần nội soi) đã được nhận esomeprazole 20 mg hoặc giả dược mỗi sáng trong 4 tuần. Các triệu chứng ợ nóng và rối loạn giấc ngủ liên quan đến GERD đã được đánh giá bằng cách sử dụng Chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh và Bảng câu hỏi suy giảm hoạt động và năng suất làm việc.
Kết quả: Phân tích bao gồm 262 bệnh nhân (esomeprazole n = 137, giả dược n = 125). Nhiều bệnh nhân dùng esomeprazole đã giảm chứng ợ nóng vào ban đêm đáng kể (điểm cuối chính) so với những người dùng giả dược (34.3% so với 10.4%, P < 0.0001). Các điểm cuối thứ phát như giảm các rối loạn giấc ngủ liên quan đến GERD (P = 0.006), các ngày không bị rối loạn giấc ngủ liên quan đến GERD (P = 0.0003) và giải quyết hoàn toàn các rối loạn giấc ngủ (P < 0.0001) đều ủng hộ esomeprazole hơn giả dược. Chất lượng giấc ngủ, năng suất làm việc và các hoạt động hàng ngày thường xuyên cũng được cải thiện đáng kể ở nhóm dùng esomeprazole so với giả dược.
Kết luận: Esomeprazole 20 mg có hiệu quả với bệnh nhân ợ nóng ban đêm từ trung bình đến nặng và rối loạn giấc ngủ liên quan đến GERD, cải thiện các triệu chứng ợ nóng, chất lượng giấc ngủ và năng suất làm việc.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng (F) đường uống 89-90%. Thức ăn làm cản trở hấp thu thuốc. Dùng thuốc 1 giờ trước bữa ăn. Thời gian khởi phát tác dụng 1-2 giờ (ức chế acid dạ dày) hoặc trong 4 tuần (trào ngược dạ dày – thực quản, hay GERD). Thời gian tác dụng ức chế tiết acid dạ dày (đa liều) đường uống là 17 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) đường uống là 1-1.6 giờ.
Phân bố: Tỉ lệ gắn protein huyết tương 97%. Thế tích phân bố (Vd) là 16 L.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa rộng bởi hệ enzyme CYP450 ở gan, chủ yếu bởi CYP2C19, phần còn lại bởi CYP3A4. Thuốc cũng ức chế CYP2C19. Các chất chuyển hóa là 5-hydroxyesomeprazole (không hoạt động), esomeprazole sulfone (không hoạt động), desmethyl-esomeprazole (không rõ hoạt động). Các chất chuyển hóa chậm (3% ở người da trắng và người Mỹ gốc Phi) bị thiếu hụt ở hệ thống enzyme CYP2C19. Nồng độ thuốc trong huyết tương của những người này có thể cao hơn người bình thường.

Hình ảnh: Chuyển hóa tại gan của Esomeprazole

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 1.2-1.5 giờ. Thanh thải toàn cơ thể là 9-16 L/h. Bài xuất qua nước tiểu (80%) và phân (20%).
Hệ gen dược lí:
Các chất chuyển hóa của esomeprazole thiếu hoạt tính ức chế tiết acid.
Phần chính của chuyển hóa esomeprazole phụ thuộc vào isoenzyme CYP2C19, tạo thành các chất chuyển hóa hydroxy và desmethyl hóa.
Isoenzyme CYP2C19 thể hiện tính đa hình di truyền trong chuyển hóa esomeprazole, vì khoảng 3% người da trắng và 15-20% người châu Á thiếu CYP2C19 và chuyển hóa kém.
Ở trạng thái cân bằng, tỷ lệ AUC các chất chuyển hóa kém so với AUC phần còn lại (chất chuyển hóa rộng) là khoảng 2.

Chỉ định và liều dùng

GERD không có viêm thực quản bào mòn:
Uống 20 mg/ngày x 28 ngày.
Có thể xem xét dùng thêm 28 ngày nữa nếu các triệu chứng không khỏi hoàn toàn.
GERD có viêm thực quản bào mòn:
Uống 20-40 mg/ngày x 28-56 ngày.
Nếu không thể dùng đường miệng: Truyền tĩnh mạch 20-40 mg/ngày trong tối đa 10 ngày. Chuyển sang đường uống ngay khi bệnh nhân có thể nuốt.
Liều duy trì: 20 mg/ngày trong tối đa 6 tháng.

Hình ảnh: Bệnh trào ngược thực quản dạ dày

Diệt vi khuẩn H.pylori:
Sử dụng kết hợp trong các phác đồ điều trị H.pylori (có thể là amoxicilline và clarithromycin) trong loét dạ dày – tá tràng.
Ví dụ:
Uống esomeprazole 40 mg/ngày x 10 ngày cộng amoxicilline 1000 mg/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày cộng clarithromycin 500 mg/lần x 2 lần/ngàyx 10 ngày.
Giảm nguy cơ loét dạ dày do NSAIDs:
Uống 20-40 mg/ngày trong tối đa 6 tháng.
Loét dạ dày do NSAIDs:
Uống 20 mg/ngày x 28-56 ngày.
Hội chứng Zollinger-Ellison:
Liều khởi đầu: Uống 40 mg/lần x 2 lần/ngày. Chỉnh liều để đạt hiệu quả tối ưu, có thể lên tới 240 mg/ngày.
Hoặc: Uống 120 mg/lần x 2 lần/ngày.
Loét dạ đày – tá tràng sau điều trị nội soi:
Chỉ định đường tĩnh mạch giúp giảm nguy cơ tái xuất huyết dạ dày – tá tràng sau điều trị nội soi ở người trưởng thành.
Truyền tĩnh mạch 80 mg trong 30 phút, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 8 mg/giờ trong tổng thời gian điều trị 72 giờ.
Sau dùng thuốc đường tĩnh mạch là dùng thuốc đường uống.
Ợ nóng thường xuyên:
Không kê đơn: Uống 20 mg/ngày x 14 ngày.
Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan (Chỉ định mồ côi).
Chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan:
Đường uống:

Suy gan nhẹ đến trung bình (tiêu chuẩn Child-Pugh A, B): Không cần chỉnh liều.
Suy gan nặng (tiêu chuẩn Child-Pugh C): Không quá 20 mg/ngày.

GERD (tĩnh mạch):

Suy gan nhẹ đến trung bình (tiêu chuẩn Child-Pugh A, B): Không cần chỉnh liều.
Suy gan nặng (tiêu chuẩn Child-Pugh C): Không quá 20 mg/ngày.

Xuất huyết loét dạ dày – tá tràng:

Không cần chỉnh liều với liều khởi đầu truyền tĩnh mạch 80 mg trong 30 phút.
Chỉnh liều trong truyền tĩnh mạch liên tục.
Suy gan nhẹ đến trung bình (tiêu chuẩn Child-Pugh A, B): Không quá 6 mg/giờ.
Suy gan nặng (tiêu chuẩn Child-Pugh C): Không quá 4 mg/giờ.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%):

Đau đầu (2-11%).

Thường gặp (1-10%):

Rối loạn tiêu hóa: Đầy hơi (10%), khó tiêu (6%), buồn nôn (6%), đau bụng (1-6%), tiêu chảy (2-4%), khô miệng (3-4%), táo bón (2-3%).
Rối loạn thần kinh trung ương: Chóng mặt (2-3%), ngủ gà (1-2%).
Ngứa (1%).

Tác dụng phụ < 1%:

Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: Mất bạch cầu hạt, giảm cả 3 dòng tế bào máu ngoại vi.
Nhìn mờ.
Rối loạn đường tiêu hóa: Viêm tụy, viêm miệng, viêm đại tràng vi thể.
Rối loạn gan mật: Suy gan, viêm gan có hoặc không có vàng da.
Phản ứng phản vệ hoặc sốc.
Nhiễm nấm Candida đường tiêu hóa.
Hạ magie máu.
Rối loạn cơ xương: Yếu cơ, đau cơ, gãy xương.
Rối loạn hệ thần kinh: Bệnh não gan, rối loạn vị giác.
Rối loạn tâm thần: Hung hăng, kích động, trầm cảm, ảo giác.
Viêm thận kẽ.
Vú to ở nam giới.
Co thắt phế quản.
Rối loạn da và mô dưới da: Rụng tóc, tăng tiết mồ hôi, hồng ban đa dạng, nhạy cảm ánh sáng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc (đôi khi gây tử vong).

Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):

Lupus ban đỏ hệ thống hoặc trên da.
Thiếu cyanocobalamin (vitamin B12).
Tiêu chảy do Clostridium difficile.
Polyp tuyến đáy vị.

Lưu ý và thận trọng

Các PPIs có thể liên quan đến tăng tỉ lệ tiêu chảy do Clostridium difficile (CDAD), xem xét chẩn đoán CDAD cho bệnh nhân dùng PPIs bị tiêu chảy không cải thiện.
Thận trọng với bệnh nhân suy gan nặng.
Lupus ban đỏ ở da (CLE) và lupus ban đỏ hệ thống (SLE) được báo cáo với PPIs. Không nên sử dụng lâu hơn chỉ định. Ngưng dùng thuốc nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng quan sát được phù hợp với CLE hoặc SLE và đến gặp bác sĩ ngay lập tức. Hầu hết bệnh nhân sẽ cải thiện tình trạng sau khi ngừng PPIs 4-12 tuần. Xét nghiệm huyết thanh học (ví dụ: định lượng kháng thể kháng nhân ANA) có thể dương tính.
Các triệu chứng giảm cũng không thể loại trừ khả năng mắc bệnh dạ dày ác tính. Xem xét theo dõi thêm và xét nghiệm chẩn đoán ở những bệnh nhân trưởng thành có đáp ứng dưới mức tối ưu hoặc có tái phát triệu chứng sớm sau khi điều trị bằng PPIs.
Tăng nguy cơ nhiễm Salmonella, Campylobacter và các bệnh nhiễm trùng khác.
Thuốc chứa các hạt bao tan trong ruột (không ổn định trong môi trường acid): Không nhai hay nghiền nát. Dùng 1 giờ trước bữa ăn.
Các PPIs có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ gãy xương do loãng xương ở hông, cổ tay hoặc cột sống, đặc biệt khi dùng kéo dài (> 1 năm), liều cao.
Giảm acid dạ dày làm tăng nồng độ chromogranin A (CgA) trong huyết thanh và có thể gây ra dương tính giả với chẩn đoán các u thần kinh nội tiết. Tạm thời ngừng PPIs trước khi đánh giá CgA.
Hạ magie huyết có thể xảy ra khi sử dụng kéo dài (> 1 năm). Tác dụng phụ có thể xảy ra bao gồm tetany, rối loạn nhịp tim và co giật. Trong 25% trường hợp được quan sát, bổ sung magie đơn độc không cải thiện nồng độ magie huyết thanh mà PPIs phải được ngừng sử dụng, xem xét theo dõi nồng độ magiê trước khi bắt đầu điều trị PPIs và định kì trong khi điều trị.
Sử dụng kéo dài (> 3 năm) có thể dẫn đến kém hấp thu hoặc thiếu vitamin B12.
Nên hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ liệu có thể dùng đồng thời với các thuốc kháng acid dạ dày được hay không.
Viêm thận kẽ cấp đã được báo cáo.
Nếu có phát ban hoặc đau khớp, ngừng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ về vấn đề này.
PPIs có liên quan đến tăng nguy cơ polyp tuyến đáy vị, nguy cơ tăng khi sử dụng trên 1 năm. Bệnh nhân có thể không có triệu chứng và chỉ được phát hiện tình cờ khi nội soi. Sử dụng thuốc trong thời gian ngắn nhất phù hợp với tình trạng đang điều trị.
Phụ nữ mang thai: Sử dụng thận trọng. Không có nghiên cứu đối chứng tốt và đầy đủ ở phụ nữ mang thai. Esomeprazole là đồng phân S của omeprazole. Dữ liệu dịch tễ học hiện tại không chứng minh được tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh hoặc kết quả mang thai bất lợi khác khi sử dụng omeprazole trong 3 tháng đầu thai kì. Nghiên cứu về sinh sản trên chuột và thỏ gây chết phôi phụ thuộc liều ở liều omeprazole cao gấp khoảng 3.4-34 lần liều uống của người là 40 mg.
Phụ nữ đang chi con bú: Sử dụng thận trọng. Esomeprazole là đồng phân S của omeprazole và dữ liệu hạn chế cho thấy omeprazole có thể có trong sữa mẹ. Không có dữ liệu lâm sàng về ảnh hưởng của esomeprazole với trẻ bú mẹ hoặc sự sản xuất sữa của mẹ.

Tương tác thuốc

Dùng cùng methotrexate: Có thể làm tăng nồng độ huyết thanh và / hoặc chất chuyển hóa của methotrexate, nguy cơ độc tính cao. Xem xét ngừng PPIs tạm thời khi dùng methotrexate liều cao.

Dùng cùng cilostazol, digoxin, tacrolimus và saquinavir: Tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ với các thuốc này.
Dùng cùng clopidogrel: Giảm tác dụng của clopidogrel, có thể giảm tác dụng ngăn ngừa đau tim hoặc đột quỵ.
Thuốc chống đông máu (wafarin): Tăng nguy cơ chảy máu.
Dùng cùng các kháng nấm azole đường uống, atazanavir: Do ức chế tiết acid dạ dày nên giảm hòa tan các thuốc, dẫn đến giảm hấp thu.
Dùng cùng citalopram, diazepam: Làm tăng nồng độ citalopram, diazepam trong máu. Tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ.
Dùng cùng atorvastatin: Làm tăng nồng độ atorvastatin trong máu. Tăng nguy cơ tổn thương gan và 1 tình trạng hiếm gặp gọi là tiêu cơ vân.
Dùng cùng các thuốc ức chế CYP2C19 và CYP3A4: Làm tăng nồng độ esomeprazole trong máu.
Dùng cùng các thuốc cảm ứng CYP2C19 và CYP3A4: Làm giảm nồng độ esomeprazole trong máu.
Dùng cùng các thuốc bị chuyển hóa bởi CYP2C19: Làm tăng nồng độ thuốc đó trong máu.
Dùng cùng lợi tiểu quai hoặc thiazide: Tăng nguy cơ hạ magie máu nặng hơn.
Dùng cùng St. John’s wort và Ginkgo biloba: Làm giảm tác dụng của esomeprazole.