Disulfiram

0
42
Thuốc Esperal có hoạt chất chính là Disulfiram
Hình ảnh: Thuốc Esperal có hoạt chất chính là Disulfiram

Hiện nay có rất nhiều người muốn cai rượu nhưng không tìm được cách nào thực sự có hiệu quả. Nắm bắt được vấn đề này rất nhiều công ty đã đổ tiền vào đầu tư và cho ra mắt các sản phẩm thuốc cai rượu như Esperal có hoạt chất chính là Disulfiram. Tuy nhiên rất ít người biết được thông tin liên quan đến các dữ liệu lâm sàng của hoạt chất này. Bài này https://healcentral.org xin được chia sẻ cho mọi người các thông tin về quá trình nghiên cứu hoạt chất Disulfiram.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Disulfiram (tetraethylthiuram disulfide) lần đầu được tổng hợp năm 1881, và nó nhanh chóng được sử dụng phổ biến trong công nghiệp lưu hóa cao su.

Công thức Disulfiram
Hình ảnh: Công thức Disulfiram

Vào những năm 1930, các tác dụng chống ethanol của disulfiram lần đầu tiên được quan sát khi người ta nhận thấy rằng các công nhân trong ngành cao su lưu hóa thường xuyên tiếp xúc với tetraethylthiuram disulfide bị bệnh sau khi uống rượu.

Năm 1947, tại Copenhaghen, các nhà khoa học nghiên cứu điều trị nhiễm kí sinh trùng dạ dày đã sử dụng một lượng nhỏ disulfiram để kiểm tra tác dụng phụ của nó. Sau đó các bệnh nhân đã mắc bệnh sau khi uống rượu. Các nhà khoa học kết luận rằng tương tác giữa disulfiram và rượu chịu trách nhiệm  cho chuyện này và tiến hành một nghiên cứu để xác nhận phát hiện này (Hald và Jacobsen, 1948).

Cuối những năm 1940, đầu những năm 1950, nhóm các nhà kho học Đan Mạch đã thực hiện các nghiên cứu bổ sung về sử dụng disulfiram cho điều trị nghiện rượu. Họ sử dụng liều cao disulfiram (1000-3000 mg/ngày) để tối đa hóa phản ứng của bệnh nhân. Sau đó, FDA đã phê duyệt cho disulfiram để điều trị nghiện rượu ở Hoa Kỳ. Biệt dược Antabuse đươc sản xuất bởi Wyeth-Ayerst Laboratories (hiện nay do PLIVA sản xuất và được phân phối tại Hoa Kỳ bởi Odyssey Pharmaceuticals).

Thuốc Antabuse
Hình ảnh: Thuốc Antabuse

Ruth Fox, chủ tịch sáng lập Hiệp hội Thuốc gây nghiện Hoa Kỳ, là người Mỹ đầu tiên sử dụng disulfiram để điều trị nghiện rượu, bắt đầu từ năm 1949. Khi bệnh nhân của bà báo cáo các tác dụng phụ nghiêm trọng, Fox đã giảm liều và tư vấn cho họ về các phản ứng nghiêm trọng có thể xảy ra khi uống rượu. Bà kết luận rằng disulfiram có hiệu quả trong ngăn ngừa uống rượu ở những bệnh nhân nghiện rượu và đã điều trị cho khoảng 2500 bệnh nhân bằng disulfiram.

Từ cuối những năm 1950 cho đến hiện nay, đã có một số báo cáo về các phản ứng nghiêm trọng, bao gồm một số trường hợp tử vong. Disulfiram được chuyển sang sử dụng để hỗ trợ cai nghiện. Điều này đòi hỏi phải sử dụng liều thấp hơn để kiểm soát độc tính của disulfiram.

Dược lực học

Disulfiram là một thuốc điều trị nghiện rượu mạn tính. Thuốc làm tăng nhạy cảm của cơ thể người uống với ethanol – thành phần chính trong rượu.

Chuyển hóa ethanol trong cơ thể
Hình ảnh: Chuyển hóa ethanol trong cơ thể

Bình thường, ethanol vào trong cơ thể được chuyển hóa như hình trên. Ban đầu ethanol bị oxy hóa thành acetaldehyde nhờ tác dụng của enzym alcol dehydroganase (ADH) và một phần nhờ CYP2E1 ở gan. Đây là một chất độc với có thể, sau đó nó được oxy hóa tiếp thành acid acetic dưới tác dụng của một enzym khác có tên aldehyde dehydroganase (ALDH). Acid acetic không độc và dễ dàng được chuyển thành CO2 và H2O.

Vị trí ức chế của disulfiram
Hình ảnh: Vị trí ức chế của disulfiram

Disulfiram hoạt động bằng cách ức chế enzym ALDH không hồi phục, ngăn chặn quá trình chuyển acetaldehyde thành acid acetic, dẫn đến tăng tích tụ acetaldehyde trong cơ thể. Sự tăng tích tụ acetaldehyde trong cơ thể gây ra các phản ứng khó chịu cho cơ thể người nghiện rượu sau khi uống rượu: mặt đỏ bừng, đổ mồ hôi, nhức đầu, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, khó thở, huyết áp hạ, buồn nôn và nôn. Ngay cả khi uống ít rượu hoăc sử dụng một số sản phẩm khác chứa một lượng nhỏ rượu cũng gây ra những phản ứng khó chịu trên, và nó có thể diễn ra nhiều ngày sau đó. Do vậy bệnh nhân sợ và không dám dùng rượu nữa.

Disulfiram ức chế hoạt tính của enzym ALDH bằng cách liên kết với nhóm sulfuhydril tự do (-SH) của cystein trong enzym này, dẫn đến tạo thành một hợp chất mới và bất hoạt ALDH (hình dưới).

Disulfiram liên kết với cystein
Hình ảnh: Disulfiram liên kết với cystein

Hoạt tính chống kí sinh trùng: Disulfiram đã chứng minh được tác dụng in vitro chống lại thể tư dưỡng của kí sinh trùng Giardia lamblia và hiệu quả in vivo trên mô hình chuột thí nghiệm. Cơ chế được đề xuất là disulfiram ức chế carbamat kinase (enzym cuối cùng trong con đường arginine dihydrolase) bằng cách gắn với cystein ở trung tâm hoạt động như trên, và ức chế triosephosphate isomerase của kí sinh trùng, một enzym chủ chốt trong quá trình đường phân ở ty thể kí sinh trùng.

Bắt đầu từ những năm 2000, nhiều nghiên cứu đã báo cáo các đặc tính chống ung thư của disulfiram. Điều này có thể sẽ cung cấp một loại thuốc hiệu quả mới, tránh được các giai đoạn phát triển đắt tiền trước khi thương mại hóa. Disulfiram có hiệu quả khá rộng trên các dòng khối u khác nhau trong các mô hình tiền lâm sàng.

Năm 2003, nhóm Cassidy đã nhận thấy rằng DSF có thể ức chế yếu tố hạt nhân-kappa B (NF-κB), một loại protein có liên quan đến phản ứng miễn dịch, do đó ngăn chặn sự kháng thuốc của tế bào ung thư đối với 5-fluorouracil (5-FU). Các dữ liệu khác cho thấy rằng disulfiram gây ra cái chết theo chương trình của các dòng tế bào ung thư vú bằng cách ức chế bộ máy proteasome. Skrott và các cộng sự đã chứng minh chất chuyển hóa in vivo của disulfiram hoạt động như một chất ức chế NLP4, một chất chuyển đổi của segregase p97 (còn gọi là VCP), cần thiết cho việc tái chế các protein tham gia vào nhiều con đường nội bào. Trong cơ thể, disulfiram được chuyển hóa thành diethyldithiocarbamate (DTC) và các chất chuyển hóa khác. Người ta cũng biết rằng disulfiram tạo phức chelate với kim loại hóa trị hai và tạo thành phức với đồng (Cu), giúp tăng cường hoạt tính chống khối u của nó. Nhóm của Bartek đã thực sự chứng minh rằng phức hợp DTC – đồng hay dạng bis(diethyldithiocarbamate) – đồng (CuET) in vivo, cung cấp chất chuyển hóa chống ung thư của disulfiram.

Năm 2016, phòng thí nghiệm Cantley đã chứng minh rằng disulfiram cũng là một chất ức chế mạnh phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), bước đầu tiên và hạn chế của cái gọi là con đường tổng hợp serine (SSP). Trên thực tế, vào năm 2011, nhóm của Possemato và các cộng sự đã chứng minh rằng ức chế PHGDH dẫn đến giảm đáng kể sự tăng sinh khối u trong một số tế bào biểu hiện quá mức PHGDH. Do tầm quan trọng của PHGDH trong chuyển hóa ung thư và mối quan tâm ngày càng tăng trong việc tái sử dụng disulfiram trong điều trị ung thư, các tác giả đã bắt đầu kiểm tra liên quan cấu trức – tác dụng (SAR) của một loạt các chất tương tự disulfiram và làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của nó.

Cơ chế đề xuất tương tác với PHGDH của disulfiram và 4-acetamido-4′-maleimidylstilbene-2,2′-disulfonic acid
Hình ảnh: Cơ chế đề xuất tương tác với PHGDH của disulfiram và 4-acetamido-4′-maleimidylstilbene-2,2′-disulfonic acid

Một số thử nghiệm lâm sàng

Phân tích tổng hợp đánh giá hiệu quả của disulfiram trong điều trị nghiện rượu của các tác giả Marilyn D. Skinner, Pierre Lahmek, Héloïse Pham và Henri-Jean Aubin.

Mặc dù thành công với các bệnh nhân được giám sát hoặc tuân thủ, nhưng disulfiram vẫn là một loại thuốc gây tranh cãi trong điều trị nghiện rượu. Các tác giả đã tìm kiếm dữ liệu trên PubMed, EMBASE và Trung tâm đăng kí các thử nghiệm đối chứng Cochrane về việc sử dụng disulfiram ở người nghiện rượu so với bất kỳ nhóm đối chứng sử dụng rượu nào.

Tổng cộng, 22 nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thành công với disulfiram cao hơn so với nhóm Hedges’g  đối chứng (0.58, 95% CI = 0.35 – 0.82). Khi so sánh giữa các thử nghiệm đối chứng mù với nhãn mở, chỉ các thử nghiệm nhãn mở cho thấy sự vượt trội đáng kể so với các nhóm chứng g = 0.70 (95% CI = 0.46-0.93). Các thử nghiệm đối chứng với thiết kế mù không cho thấy hiệu quả của disulfiram so với các nhóm chứng. Disulfiram cũng hiệu quả hơn điều kiện chứng khi so sánh với naltrexone g = 0 .77 (95% CI = 0.52-1.02), với acamprosate g = 0.76 (95% CI = 0.04-1.18), và với nhóm không sử dụng disulfiram g = 0.43 (95% CI = 0.17-0.69).

Nghiên cứu tác dụng của 2 thuốc
Hình ảnh minh họa: Nghiên cứu tác dụng của 2 thuốc disulfiram và naltrexone

Kết luận: Các thử nghiệm không mù không phân biệt được sự khác biệt giữa các nhóm điều trị và do đó không tương thích vói nghiên cứu về disulfiram. Dựa trên kết quả của các nghiên cứu nhãn mở, disulfiram là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả so với các phương pháp điều trị dược lý hỗ trợ cai nghiện khác hoặc không dùng disulfiram trong các nghiên cứu được giám sát về các vấn đề lạm dụng hoặc nghiện rượu.

Ngoài ra còn nhiều thử nghiệm lâm sàng khác liên quan đến sử dụng disulfiram trong điều trị một số bệnh khác (đặc biệt là ung thư). Bạn đọc xem phần Tài liệu tham khảo.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 4 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) là 2.4 µg/mL. Thời gian khởi phát tác dụng từ 2 đến 12 giờ. Thời gian tác dụng kéo dài đến 2 tuần. 5-20% thuốc không được hấp thu và loại bỏ qua phân.

Phân bố: Thuốc tan nhiều trong lipid và thấy xuất hiện trong mô mỡ.

Chuyển hóa: Chuyển hoa qua gan 80-90%. Chất chuyển hóa là diethyldithiocarbamate. Thuốc ức chế hệ enzym gan các isozym là CYP2C9 và CYP2E1.

Chuyển hóa disulfiram thành diethyldithiocarbamate
Hình ảnh: Chuyển hóa disulfiram thành diethyldithiocarbamate

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc từ 60 đến 120 giờ. Thuốc được bài xuất qua phân và khí thở. 

Chỉ định và liều dùng

Điều trị nghiện rượu:

Chỉ sử dụng thuốc khi đã ngừng sử dụng rượu hoặc bất kì chế phẩm nào chứa ethanol trong tối thiểu 12 giờ.

Đây chỉ nên là thuốc điều trị tâm lí và hỗ trợ, sử dụng ở bệnh nhân có động lực cai rượu.

Liều dùng: Uống 500 mg 1 liều duy nhất vào buổi sáng đầu tiên trong 1-2 tuần.

Nếu buồn ngủ có thể uống vào buổi tối.

Lưu ý: Liều không vượt quá 500 mg.

U nguyên bào thần kinh đệm đa dạng (chỉ định mồ côi):

Kết hợp disulfiram với đồng gluconate.

Tác dụng phụ

Tần số các tác dụng phụ không xác định được:

Rối loạn thần kinh: Mệt mỏi, đau đầu, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm dây thần kinh thị giác, rối loạn tâm thần.

Rối loạn tình dục: Bất lực.

Rối loạn tiêu hóa: Lưỡi vị kim loại.

Rối loạn chức năng gan mật: Viêm gan, nhiễm độc gan, viêm đường mật…

Dị ứng: Bùng phát mụn trứng cá, viêm da dị ứng, phát ban… 

Lưu ý và thận trọng

Không sử dụng ở bệnh nhân ngộ độc rượu hoặc không có kiến thức đầy đủ về bệnh nhân.

Giáo dục người thân của bệnh nhân, không được sử dụng thuốc cho bệnh nhân mà bệnh nhân không biết.

Khi bệnh nhân dùng disulfiram mà có sử dụng ethanol, sẽ xảy ra các triệu chứng: đỏ bừng, tim đập nhanh, buồn nôn và nôn, đổ mồ hôi, khát nước, khó thở, ngất, chóng mặt, nhìn mờ, lú lẫn; nghiêm trọng hơn là suy hô hấp, rối loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim hoặc suy gan có thể xảy ra.

Không sử dụng ethanol
Hình ảnh: Không sử dụng ethanol

Thận trọng với bệnh nhân mắc các bệnh đái tháo đường, suy giáp, động kinh, viêm thận, suy gan.

Viêm gan nặng và / hoặc suy gan liên quan đến điều trị bằng disulfiram có thể xảy ra ngay cả khi bệnh nhân không có tiền sử chức năng gan bất thường.

Phụ nữ có thai: Sử dụng thận trọng nếu lợi ích lớn hơn rủi ro.

Phụ nữ đang cho con bú: Sử dụng thận trọng do không rõ có bài tiết qua sữa hay không. 

Tương tác thuốc

Phối hợp cùng bacampicillin: Gây phản ứng tủa nên không uống đồng thời 2 thuốc này.

Phối hợp cùng thuốc chống đông máu nhóm coumarin (wafarin): Nguy cơ xuất huyết tăng lên. Cần chỉnh liều phù hợp.

Phối hợp cùng metronidazole: Tăng nguy cơ rối loạn tâm thần.

Tương tác thuốc Disulfiram
Hình ảnh: Tương tác thuốc Disulfiram

Phối hợp cùng thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs): Nguy cơ gây mê sảng.

Phối hợp cùng thuốc chống lao isoniazid: Tăng nguy cơ thay đổi hành vi, hành vi bất thường, mất điều hòa… Xem xét dừng thuốc cai rượu khác.

Phối hợp cùng thuốc ức chế thần kinh trung ương (barbiturate, benzodiazepine…): Gây tăng nồng độ các thuốc này trong máu, nguy cơ xảy ra độc tính.

Dùng cùng thực phẩm, thuốc, dược liệu… có chứa ethanol (cả sản phẩm ăn uống hoặc bôi ngoài da): Gây phản ứng disulfiram. 

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với disulfiram hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân mắc bệnh tâm thần.

Bệnh nhân mắc bệnh tim nặng hoặc có tắc mạch vành.

Sử dụng cùng với ethanol, metronidazole, paraldehyde, bất kì sản phẩm nào có chứa ethanol (ví dụ: một số loại nước súc miệng, siro, thực phẩm).

Tài liệu tham khảo:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03323346

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03891667

https://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment

Bài trướcGintana 120
Bài tiếp theoOseltamivir
Tên tôi là Kiều Tuấn Bình (biệt danh Bình Mực). Tôi tốt nghiệp Dược sĩ Đại học Dược Hà Nội năm 2017, là khóa 67 của trường, sở thích đá bóng. Tôi là Founder của Pharma360 - Thông tin tuyển dụng nhân sự ngành Dược là kênh tuyển dụng nhân sự ngành dược lớn nhất Việt Nam. Tôi viết thông tin thuốc, bệnh học,... lên website Heal Central với mong muốn được chia sẻ thông tin khoa học về y tế đến người dùng rộng rãi hơn, đẩy xa thông tin giả mạo và phản khoa học về y tế.

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây