Thuốc Diclofenac: tác dụng, chống chỉ định, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 10:52 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc có hoạt chất là Diclofenac tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Diclofenac là gì? Thuốc Diclofenac có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Levofloxacin là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Diclofenac là 1 thuốc thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs). Đây là thuốc ức chế COX không chọn lọc.
Phenylbutazone, được giới thiệu năm 1952, là thuốc chống viêm không steroid đầu tiên sau acid salicylic. Các hợp chất cạnh tranh như acid mefenmic, ibuprofen và indomethacin ra đời 10 năm sau đó. Vào thời điểm đó người ta quyết định phát triển 1 loại thuốc chống viêm mới có hoạt tính cao và khả năng dung nạp vượt trội.
Các yếu tố được xem xét đến là khả năng vận chuyển thuốc qua màng, cấu trúc nguyên tử và không gian của phân tử và cấu trúc điện tử. Dựa trên phân tích của các thuốc chống viêm không steroid khác, người ta đã đặt ra giả định rằng một chất chống thấp khớp hiệu quả nên có các đặc điểm sau: pKa từ 4 đến 5, hệ số phân bố xấp xỉ 10 và 2 vòng thơm xoắn với nhau. Kết quả là cho ra đời diclofenac, pKa = 4 và hệ số phân bố 13.4. Các thành phần cấu trúc bao gồm 1 nhóm acid phenylacetic, 1 nhóm amin bậc hai và 1 vòng phenyl có chứa các nguyên tử chlor – gây ra sự xoắn tối đa của vòng.
Những phát hiện thực nghiệm và lâm sàng thu được cho đến nay đã chỉ ra rằng diclofenac natri đã được tổng hợp theo các nguyên tắc có cơ sở.

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của diclofenac.

Dược lực học

Diclofenac là 1 thuốc NSAIDs có 4 tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm và chống kết tập tiểu cầu.
Trong sinh lý quá trình viêm bình thường, phospholipid màng tế bào sẽ được chuyển thành acid arachidonic nội bào nhờ phospholipase A2. Sau đó dưới tác dụng của các enzyme cyclooxygenase (COX) và lipoxygenase (LOX) mà chuyển acid arachidonic thành các chất khác nhau tạo đáp ứng cho quá trình viêm.
COX có 2 đồng phân là COX-1 và COX-2. COX-1 được gọi là COX sinh lý, nó chịu trách nhiệm cho việc tạo ra thromboxan A2 (TXA2) và các prostaglandin sinh lý. TXA2 chịu trách nhiệm cho quá trình kết tập tiểu cầu. Còn prostaglandin sinh lý lại xuất hiện trong nhiều cơ quan như thận, dạ dày làm tăng sức lọc cầu thận và tăng bài tiết chất nhầy dạ dày (yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày chống lại sự tấn công của acid và dịch vị dạ dày). COX-2 chịu trách nhiệm cho sản xuất các prostaglandin gây viêm. LOX thì chịu trách nhiệm tạo ra leukotrien đóng vai trò trong quá trình viêm và gây co thắt phế quản.

Hình ảnh: Sinh lý quá trình viêm và vị trí tác dụng của NSAIDs.

Diclofenac là 1 thuốc ức chế cả COX-1 và COX-2. Tuy nhiên không giống các NSAIDs truyền thống, nó ưu tiên ức chế trên COX-2 hơn. Mức độ chọn lọc cho COX-2 của diclofenac được chứng minh in vitro là gần tương đương celecoxib. Do đó nó gây ra các tác dụng:
Hạ sốt: Do thuốc làm giảm tổng hợp các prostaglandin, trong đó có prostaglandin E1 và E2 nên ức chế sinh nhiệt, tăng thải nhiệt, hạ sốt. Thuốc chỉ có tác dụng hạ sốt ở người không sốt, chứ không có tác dụng này trên người thân nhiệt bình thường.
Giảm đau: Thuốc làm giảm đau do viêm hiệu quả do làm giảm cảm thụ dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau như serotonin, bradykinin… và giảm tổng hợp prostagladin F2. Thuốc chỉ giảm đau nhẹ và vừa, không có tác dụng giảm đau nội tạng, chỉ giảm đau ngoại vi là chính và không gây ức chế hô hấp, không gây lệ thuộc thuốc như các opioid.
Chống viêm: Hiển nhiên do thuốc ức chế COX-2 dẫn đến ức chế tổng hợp các prostaglandin gây viêm.
Chống kết tập tiểu cầu: Thuốc ức chế COX-1 nên ức chế hình thành TXA2 nên chống kết tập tiểu cầu.
Do thuốc ức chế COX nên acid arachidonic tăng cường chuyển háo theo con đường LOX dẫn đến tăng leucotrien, bệnh nhân dùng thuốc có thể bị co thắt phế quản (cơn hen giả). Ngoài ra, do ức chế các prostaglandin sinh lý trong thận và tiêu hóa nên thuốc gây các tác dụng phụ loét đường tiêu hóa, giảm sức lọc cầu thận, ức nước, viêm thận kẽ, tăng kali máu…
Xem thêm: Thuốc Ibuprofen: Tác dụng, chỉ định, tác dụng phụ, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm ngắn hạn so sánh Voltaren (diclofenac natri) với với naproxen trong thấp khớp mô mềm.

Tác giả: Valtonen EJ.
Trong 1 nghiên cứu mù đôi, diclofenac natri (Voltaren) – liều 25 mg/lần PO x 3 lần/ngày x 14 ngày – được so sánh với naproxen (250 mg/lần PO x 2 lần/ngày x 14 ngày) trong điều trị 120 bệnh nhna bị thấp khớp mô mềm. Đánh giá hiệu quả của 2 phương pháp điều trị dựa trên những thay đổi, được ghi lại 1 lần/tuần, theo các thông số sau: đau khi nghỉ ngơi và khi vận động, sưng, nhạy cảm tại chỗ, suy giảm chức năng, hạn chế vận động và rối loạn giấc ngủ. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn cũng được ghi lại và bản thân các hiệu ứng được phân loại theo xác suất chúng có liên quan đến nguyên nhân của các chế phẩm thử nghiệm. Tỉ lệ các tác dụng không mong muốn cũng được ghi lại và bản thân các hiệu ứng được phân loại theo xác suất chúng có liên quan đến nguyên nhân của các chế phẩm thử nghiệm.
Cả 2 loại thuốc này dường như đều có hiệu quả trong làm giảm các triệu chứng liên quan đến bệnh thấp khớp mô mềm. Trong hầu hết các chỉ định, hiệu quả điều trị của hai chế phẩm là tương đương. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân mắc các bệnh ảnh hưởng đến vùng vai, diclofenac natri có hiệu quả rõ rệt hơn. Tác dụng không mong muốn hiếm khi xảy ra với mỗi loại thuốc.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng (F) đạt 50-60%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 10-30 phút với hỗn dịch uống, 1 giờ với viêm giải phóng ngay và 2-3 giờ với viên giải phóng kéo dài. Nồng độ đình trong huyết tương (Cmax) sau khi dùng liều 50 mg là 1-1.5 µg/mL.Thời gian khởi phát tác dụng của dạng muối kali nhanh hơn dạng muối natri.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương rất cao (99-99.8%). Thể tích phân bố (Vd) là 1.3-1.4 L/kg.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa ở gan bằng hydroxyl hóa và liên hợp glucuronic, sulfuric, taurine amide và các chất liên hợp sinh học khác, và cả liên hợp thuốc dạng không đổi. Các chất chuyển hóa 3′-hydroxydiclofenac, 4′-hydroxydiclofenac (3′-hydroxy-4′-methoxydiclofenac), 5-hydroxydiclofenac, 4′,5-dihydroxydiclofenac.

Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 1.2-2 giờ. Độ thanh thải 263-350 mL/phút. Bài xuất qua nước tiểu (50-70%) và phân (30-35%).

Chỉ định và liều dùng

Viêm khớp dạng thấp:
Diclofenac kali: 50 mg/lần PO x 2-3 lần/ngày.
Diclofenac natri: 50 mg/lần PO x 3 lần/ngày hoặc 75 mg/lần PO x 2 lần/ngày.
Viên giải phóng kéo dài: 100 mg/ngày PO, có thể tăng đến 100 mg/lần PO x 2 lần/ngày.

Viêm xương khớp:
Diclofenac kali: 50 mg/lần PO x 2-3 lần/ngày.
Diclofenac natri: 50 mg/lần PO x 3 lần/ngày hoặc 75 mg/lần PO x 2 lần/ngày.
Viên giải phóng kéo dài: 100 mg/ngày PO, có thể tăng đến 100 mg/lần PO x 2 lần/ngày.
Zorvolex: 35 mg/lần PO x 3 lần/ngày.

Viêm cột sống dính khớp:
Diclofenac kali: 25 mg/lần PO x 4-5 lần/ngày.
Diclofenac natri: 50 mg/lần PO x 2 lần/ngày.
Đau bụng kinh:
Viên giải phóng ngay: 100 mg PO 1 lần, sau đó 50 mg/lần PO x 3 lần/ngày khi cần thiết.
Đau cấp từ nhẹ đến trung bình:
Viên giải phóng ngay: 100 mg PO 1 lần, sau đó 50 mg/lần PO x 3 lần/ngày khi cần thiết.
Zipsor: 25 mg/lần PO x 4 lần/ngày khi cần thiết.
Zorvolex: 18 mg hoặc 35 mg/lần PO x 3 lần/ngày.
Đau (IV):
Được chỉ định để kiểm soát cơn đau từ nhẹ đến trung bình và đau từ trung bình đến nặng đơn độc hoặc kết hợp với thuốc giảm đau opioid.
Sử dụng trong thời gian ngắn nhất phù hợp với mục đích điều trị của từng bệnh nhân.
Tiêm 37.5 mg IV bolus trong 15 giây mỗi 6 giờ khi cần thiết, không quá 150 mg/ngày.
Đau nửa đầu cấp:
Dung dịch uống: 50 mg (1 gói) trong 30-60 mL nước, pha đều và uống ngay. Không dùng điều trị dự phòng.
Chú thích:

PO: đường uống.
IV: đường tĩnh mạch.

Lưu ý:
Uống cùng thức ăn hoặc 8-12 oz nước để tránh tác dụng phụ đường tiêu hóa.
Zorvolex: Uống khi dạ dày rỗng, thức ăn làm giảm AUC 11% và nồng độ đỉnh (Cmax) 60%.

Dung dịch uống: Chỉ sử dụng nước, không sử dụng bất kì dung môi nào khác để hòa tan.
Có thể kết hợp với misoprostol.

Tác dụng phụ

Rối loạn tiêu hóa: Trướng bụng, đầy hơi, đau bụng, táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, buồn nôn, loét dạ dày hoặc chảy máu đường tiêu hóa.
Rối loạn chức năng gan mật: Viêm gan cấp, viêm gan không triệu chứng, viêm gan mạn tính hoạt động, ứ mật, viêm gan tối cấp gây tử vong, hoại tử tế bào gan, vàng da.
Rối loạn thần kinh trung ương: Chóng mặt, đau đầu, ù tai.
Chuột rút.
Phù, giũ nước.
Rối loạn da và mô dưới da: Ngứa, phát ban, ban xuất huyết.
Rối loạn máu và hệ tạo máu: Mất bạch cầu hạt, thiếu máu không tái tạo, giảm hemoglobin, thiếu máu tan máu (có thể tự miễn), giảm bạch cầu, giảm tiều cầu.
Rối loạn hô hấp: Hen phế quản, chảy máu cam.
Rối loạn tim mạch: Suy tim sung huyết, tăng huyết áp.
Rối loạn chức năng thận: Nhiễm độc thận.
Urea nitrogen máu (BUN) > 40 mg/dL (> 14.3 mmol/L).
Creatinine huyết thanh > 2 mg/dL (> 177 μmol/L).

Lưu ý và thận trọng

Cảnh báo hộp đen:
Diclofenac cũng như các NSAIDs khác có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng trên đường tiêu hóa bao gồm loét và thủng đường tiêu hóa. Nguy cơ tăng cao ở người già hoặc người có tiền sử đã từng loét, thủng đường tiêu hóa.
Diclofenac cùng các NSAIDs khác có thể gây nên nhưng biến cố tim mạch nghiêm trọng bao gồm huyết khối, nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Càng dùng lâu nguy cơ càng cao. Nguy cơ tăng cao hơn ở người có bệnh tim mạch hoặc tiền sử bệnh tim mạch.
Thận trọng:
Thận trọng với bệnh nhân co thắt phế quản, bệnh tim, suy tim sung huyết, rối loạn chuyển hóa porphyrin gan, tăng huyết áp, giữ nước, suy thận nặng, hút thuốc, lupus ban đỏ hệ thống.
Tránh sử dụng diclofenac ở bệnh nhân suy tim do thuốc ức chế prostaglandin gây giữ muối và nước, tăng thể tích tuần hoàn và tăng sức cản ngoại vi, làm nặng hơn tình trạng suy tim.
Có thể kéo dài thời gian chảy máu do ức chế kết tập tiểu cầu.
Thận trọng với bệnh nhân loạn tạo máu, suy tủy xương, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt và thiếu máu bất sản.
Hoại tử nhú thận và tổn thương thận khi sử dụng lâu dài. Thận trọng với bệnh nhân suy thận, người già, hạ kali máu, rối loạn chức năng gan, suy tim, bệnh nhân đang dùng lợi tiểu, ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs) hoặc chẹn thụ thể angiotensin (ARBs).
Thận trọng với bệnh nhân có bệnh thận, đái tháo đường, người cao tuổi hoặc sử dụng các thuốc có thể gây tăng kali máu (ACEIs, ARBs, lợi tiểu giữ kali). Theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu.
Tác dụng phụ chóng mặt, nhìn mờ và các tác dụng khác trên thần kinh có thể làm giảm khả năng hoạt động thể chất và tinh thần.
Các phản ứng da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và viêm ruột hoại tử đã được báo cáo.
Ngừng điều trị khi gặp các tác dụng phụ đau bàng quang, bí tiểu, đái máu hoặc viêm bàng quang.
Tăng transaminase huyết thanh đã được báo cáo trong 2 tháng điều trị. Theo dõi định kì nồng độ transaminase sau 4-8 tuần trị liệu.
Tăng nguy cơ viêm màng não vô khuẩn (hiếm gặp), đặc biệt ở những bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống và rối loạn mô liên kết hỗn hợp.
Thận trọng với bệnh nhân mất nước. Bù nước cho bệnh nhân trước khi điều trị và theo dõi chặt chẽ chức năng thận.
Dạng thuốc tiêm không được khuyến nghị sử dụng lâu dài.
Lạm dụng thuốc điều trị đau nửa đầu cấp tính (ergotamine, triptans, opioids, NSAIDs hoặc kết hợp các loại thuốc này trong 10 ngày trở lên mỗi tháng) có thể dẫn đến tình trạng đau đầu trầm trọng hơn.
Các dạng bào chế dù có công thức tương tự nhau cũng không thể thay thế cho nhau do không tương đương sinh học.
Phụ nữ mang thai: Sử dụng NSAIDs từ tuần thứ 30 của thai kì trở đi có nguy cơ gây đóng ống động mạch sớm thai nhi. Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát về nguy cơ trên phôi thai tiềm ẩn khi sử dụng NSAIDs ở phụ nữ trong 3 tháng đầu hoặc thứ hai của thai kỳ là không thuyết phục. Tránh sử dụng NSAIDs ở phụ nữ mang thai từ tuần thứ 30 của thai kì trở đi (tam cá nguyệt thứ ba).
Phụ nữ đang cho con bú: Diclofenac được bài tiết một lượng nhỏ vào sữa mẹ. Không có dữ liệu về tác dụng của thuốc với trẻ bú mẹ hoặc sự sản xuất sữa của người mẹ. Sử dụng thận trọng. Xem xét lợi ích phát triển và sức khỏe của việc cho con bú với nhu cầu điều trị lâm sàng của mẹ và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú mẹ hoặc người mẹ khi đang điều trị.

Tương tác thuốc

Phối hợp với các NSAIDs khác: Tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, thận, gan, tim mạch.
Phối hợp với aspirin: Tăng nguy cơ loét tiêu hóa.

Phối hợp với các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu: Tăng tác dụng chống đông máu, tăng nguy cơ chảy máu.
Phối hợp với các corticoid, rượu: Tăng nguy cơ loét và thủng đường tiêu hóa.
Dùng cùng các thuốc độc thận (amphotericin B, aminoside, cidofovir…): tăng nguy cơ gây tổn thương thận.
Dùng cùng duloxetine: Tăng nguy cơ chảy máu.
Dùng cùng lisinopril: Giảm tác dụng hạ huyết áp của lisinopril.
Dùng cùng các thuốc chống đông máu (rivaroxaban, apixaban, edoxaban… wafarin, dabigatran): Tăng nguy cơ chảy máu.
Dùng cùng các chất ức chế BRCP (talazoparib): Tăng nồng độ các thuốc này trong máu, tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ.
Dùng cùng mifamurtide: Ngăn chặn khả năng kích thích miễn dịch của mifamurtide.
Dùng cùng methotrexate, pralatrexate: Tăng nguy cơ chảy máu, sốt hoặc đau họng kéo dài, mệt mỏi.

Hình ảnh: Tương tác thuốc diclofenac và methotrexate

Dùng cùng lithium: Tăng nồng độ lithium trong máu gây độc tính.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với diclofenac, aspirin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Đau trong phẫu thuật bắc cầu động mạch vành.
Xuất huyết tiêu hóa hoạt động.
IV: Suy thận từ trung bình đến nặng trong thời gian phẫu thuật và bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn.
Viên nang Zipsor: Chống chỉ định với những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với protein bò.