Thuốc Dextromethorphan: Cơ chế tác dụng, tác dụng, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 11:46 UTC+7

5/5 - (2 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Dextromethorphan tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Dextromethorphan là gì? Dextromethorphan có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Dextromethorphan là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Dextromethorphan là 1 thuốc giảm ho có cấu trúc gần giống opioid, tuy nhiên nó không có tác dụng như như các opioid: không giảm đau và không gây nghiện. Đây là thuốc giảm ho rất an toàn hiện nay.
Hợp chất mẹ racemic là racemorphan lần đầu tiên được mô tả trong đơn xin cấp bằng sáng chế tại Thụy Sĩ và Hoa Kỳ của Hoffmann-La Roche tương ứng vào các năm 1946 và 1947. 1 bằng sáng chế đã được cấp năm 1950. Giải công thức hóa học 2 đồng phân của racemorphan với acid tartaric đã được công bố năm 1952, và dextromethorphan đã được thử nghiệm thành công năm 1954 như một phần của nghiên cứu do Hải quân Hoa Kỳ và CIA tài trợ về các chất không gây nghiện thay thế codeine. Dextromethorphan đã được FDA phê duyệt năm 1958 là 1 loại thuốc chống ho không kê đơn (OTC). Như đã được kì vọng ban đầu, dextromethorphan là giải pháp điều trị ho trong một vài vấn đề thay thế cho codeine, ví dụ như an thần hay phụ thuộc opiate, nhưng giống những chất gây ảo giác phân ly phencyclidine và ketamine, dextromethorphan sau đó có liên quan đến các sử dụng phi y tế.

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học dextromethorphan

Trong suốt những năm 1960 và 1970, dextromethorphan có sẵn ở dạng viên nén OTC dưới tên thương mại Romilar. Năm 1973, Romilar đã bị rút khỏi kệ sau khi bùng nổ doanh số vì thường xuyên bị lạm dụng. Vài năm sau, các sản phẩm có mùi vị khó chịu đã được giới thiệu (như Robitussin, Vicks-44 và Dextrotussion), nhưng sau đó, các nhà sản xuất tương tự đã bắt đầu sản xuất các sản phẩm có mùi vị dễ chịu hơn. Sự ra đời của truy cập internet rộng rãi vào những năm 1990 cho phép người dùng phổ biến nhanh chóng thông tin về dextromethorphan và các nhóm thảo luận trực tuyến được hình thành xung quanh việc sử dụng và mua lại thuốc. Đầu năm 1996, bột dextromethorphan hydrobromide có thể được mua với số lượng lớn từ các nhà bán lẻ trực tuyến, cho phép người dùng tránh tiêu thụ dextromethorphan trong các chế phẩm siro. Kể từ ngày 1/1/2012, dextromethorphan bị cấm bán cho trẻ vị thành niên ở bang California và Oregon, trừ có đơn của bác sĩ. Một số bang khác cũng đã bắt đầu điều chỉnh việc bán dextromethorphan cho trẻ vị thành niên.

Tại Indonesia, Cơ quan Kiểm soát Thực phẩm và Dược phẩm Quốc gia (BPOM-RI) đã cấm bán dextromethorphan 1 thành phần có hoặc không có đơn của bác sĩ. Indonesia là quốc gia duy nhất trên thế giới mà dextromethorphan là bất hợp pháp ngay cả khi được kê đơn và những người vi phạm có thể bị khởi tố theo luật. Cơ quan Chống Ma túy Quốc gia (BNN RI) thậm chí còn đe dọa sẽ thu hồi giấy phép của các nhà thuốc và cửa hàng thuốc nếu họ vẫn còn tồn kho dextromethorphan và sẽ thông báo cho cảnh sát để khởi tố hình sự. Do quy định này, 130 loại thuốc đã bị rút khỏi thị trường, nhưng các loại thuốc đa thành phần chứa dextromethorphan có thể được bán tại quầy. Trong thông cáo báo chí chính thức của mình, BPOM-RI cũng tuyên bố rằng dextromethorphan thường được sử dụng như 1 chất thay thế cho cần sa, amphetamine và heroin bởi những kẻ lạm dụng ma túy, và việc sử dụng nó để chống ho hiện nay ít đem lại lợi ích hơn.

Dược lực học

Dextromethorphan có dược lực học đa dạng. Thuốc thân dầu và có 1 nhóm amin có thể ion hóa ở 1 đầu. Mặc dù có cấu trúc tương tự morphin nhưng nó không có tương tác với receptor µ. Cơ chế giảm ho của thuốc chưa thực sự được hiểu rõ. Cơ chế được đề xuất là dextromethorphan hoạt động trên nhân bó đơn độc, vị trí ước tính của các synap sợi thần kinh phế vị hướng tâm trong thần kinh trung ương. Vị trí này trong thân não có chức năng như 1 cánh cổng cho phản xạ ho. Dextromethorphan được biết là có nhiều tương tác với một số vị trí thụ thể khác nhau.
Dextromethorphan được biết đến là một chất đối kháng không cạnh tranh tại các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA). Tuy nhiên, các nghiên cứu đã tìm thấy nhiều vị trí hoạt động mà dextromethorphan và dextrorphan (chất chuyển hóa hoạt động của dextromethorphan) tương tác:

Chất chủ vận thụ thể Sigma-1.
Chất đối vận receptor nicotinic (a3b4, a4b2, a7).
Chất ức chế vận chuyển serotonin.
Chất ức chế vận chuyển noradrenaline.
Chất ức chế kênh calci cổng điện thế.

Hình ảnh:Các vị trí tác động của dextromethorphan và dextrorphan

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm sử dụng dextromethorphan / quinidine điều trị rối loạn vận động do levodopa trong bệnh Parkinson.

Các tác giả: Susan H. Fox, Leonard Verhagen Metman, John G. Nutt, Matthew Brodsky, Stewart A. Factor, Anthony E. Lang, Laura E. Pope, Nadine Knowles và João Siffert.
Con đường non-dopaminergic trình bày các mục tiêu tiềm năng điều trị rối loạn vận động do levodopa trong bệnh Parkinson (PD). Nghiên cứu sơ bộ này (NCT01767129) đã kiểm tra độ an toàn / hiệu quả của chất chủ vận thụ thể sigma ‐ 1 và tác nhân điều biến glutamatergic / monoaminergic, dextromethorphan kết hợp với quinidine (có tác dụng ức chế chuyển hóa dextromethorphan) điều trị rối loạn vận động do levodopa.
Phương pháp: Các bệnh nhân mắc PD được chọn ngẫu nhiên dùng dextromethorphan 45 mg / quinidine 10 mg 2 lần/ngày hoặc giả dược trong 2 tuần rưỡi mù đôi, thời gian điều trị chéo, với thời gian ngưng thuốc 2 tuần. Sau 14 ngày, truyền tĩnh mạch levodopa trong 2 giờ. Các cuộc kiểm tra bệnh nhân đã được ghi hình trước khi truyền (trạng thái “off”) và cứ mỗi 30 phút cho đến khi bệnh nhân trở về trạng thái “off”. Điểm kết thúc chính là rối loạn vận động ‐ mức độ nghiêm trọng trong quá trình truyền được đo bằng Unified Dyskinesia Rating Scale phần 3 diện tích dưới đường cong (AUC) (chuyên gia mù đánh giá). Các điểm cuối bổ sung bao gồm các đánh giá rối loạn vận động / vận động khác, các thang đo toàn cầu về thay đổi lâm sàng và các tác dụng phụ.

Hình ảnh: Dextromethorphan kết hợp Quinidine

Kết quả: Tổng cộng 13 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và hoàn thành nghiên cứu. Rối loạn vận động ‐ mức độ nghiêm trọng thấp hơn không đáng kể ở nhóm dùng dextromethorphan / quinidine so với giả dược khi truyền tĩnh mạch (AUC 966.5 so với 1048.8, P = 0.191 [bệnh nhân đánh giá hiệu quả]), và thấp hơn đáng kể trong phân tích độ nhạy hậu kiểm của những cá thể hoàn thành nghiên cứu (bệnh nhân đánh giá hiệu quả với ≥ 80% tuân thủ điều trị trong nghiên cứu, n = 12) được đo từ lúc bắt đầu truyền tĩnh mạch đến 4 giờ sau khi hoàn thành (AUC 1585.0 so với 1911.3, P = 0.024). Rối loạn vận động đỉnh trung bình giảm đáng kể từ khi bắt đầu truyền đến khi trở về trạng thái “off” (13.3 so với 14.9, P = 0.018 [bệnh nhân đánh giá hiệu quả]). Tổng cộng có 9 bệnh nhân đánh giá rối loạn vận động “được cải thiện nhiều / rất nhiều” với dextromethorphan / quinidine so với 1 bệnh nhân dùng giả dược. Dextromethorphan / quinidine không làm tệ hơn điểm số vận động PD, nhìn chung được dung nạp tốt và có liên quan đến các tác dụng phụ thường gặp hơn.
Kết luận: Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng sơ bộ về lợi ích lâm sàng của dextromethorphan / quinidine để điều trị rối loạn vận động do levodopa trong PD. Các nghiên cứu lớn hơn với thời gian điều trị dài hơn cần phải chứng thực những phát hiện ban đầu này.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Thời gian khởi phát tác dụng 15-30 phút. Thời gian tác dụng không quá 6 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 2-3 giờ.
Phân bố: Thuốc qua được hàng rào máu não.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa ở gan bởi isoenzyme CYP2D6 và CYP3A4, nhưng CYP2D6 là chính. Dextrorphan là chất chuyển hóa hoạt động.

Hình ảnh: Con đường chuyển hóa dextromethorphan.

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 2-4 giờ (kiểu hình chuyển hóa rộng) và 24 giờ (kiểu hình chuyển hóa kém). Bài xuất qua nước tiểu.
Hệ gen dược lý:
Dextromethorphan là cơ chất của CYP2D6.
Khoảng 7-10% người da trắng và 3-8% người Mỹ gốc Phi thiếu khả năng chuyển hóa cơ chất CYP2D6 và được phân loại là nhóm chuyển hóa kém.

Chỉ định và liều dùng

Ho:
Dung dịch và siro:
10-20 mg PO mỗi 4 giờ hoặc 30 mg mỗi 6-8 giờ.
Gel:
30 mg PO mỗi 6-8 giờ. Không quá 120 mg/24 giờ.
Viên giải phóng kéo dài:
60 mg PO mỗi 12 giờ. Không quá 120 mg/24 giờ.
Viên ngậm:
5-15 mg PO mỗi 1-4 giờ. Không quá 120 mg/ngày.

Chú thích: PO: đường uống.
Khả năng lạm dụng thuốc thấp hơn nhiều codeine.
Khoảng 15-30 mg dextromethorphan tương đương với 8-15 mg codeine trong tác dụng chống ho.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ xảy ra phổ biến là:
Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, táo bón.
Rối loạn thần kinh trung ương: Buồn ngủ, chóng mặt, an thần, lú lẫn, lo lắng.

Lưu ý và thận trọng

Thận trọng với bệnh nhân phenylketone niệu với một số chế phẩm có chứa aspartame.
Các triệu chứng sau có thể xảy ra: Ảo giác, lú lẫn, kích động, tăng phản xạ, run rẩy, rung giật cơ và nhịp tim nhanh có thể xảy ra.
Thận trọng với trẻ dưới 6 tuổi.
Không dùng cho trẻ dưới 4 tuổi.
Thận trọng với những bệnh nhân bị an thần, suy nhược hoặc hạn chế nằm ngửa.
Phụ nữ có thai: Sử dụng thận trọng. Phân loại thai kì: C.
Phụ nữ đang cho con bú: Không rõ thuốc có được bài tiết vào sữa hay không. Sử dụng thận trọng.

Tương tác thuốc

Dùng cùng IMAO (isocarboxazid, phenelzine, rasagiline, selegiline, safinamide, tranylcypromine), procarbazine: Hiệp đồng tác dụng làm tăng nồng độ serotonin. Nguy cơ hội chứng serotonin. Sử dụng đồng thời IMAO và dextromethorphan có thể gây ra loạn thần hoặc hành vi kì quái.

Dùng cùng các thuốc chống trầm cảm khác (TCA, SSRI), thuốc điều trị rối loạn lo âu…: Hiệp đồng tác dụng làm tăng nồng độ serotonin. Nguy cơ hội chứng serotonin. Tránh phối hợp này.
Dùng cùng các thuốc ức chế CYP3A4 và CYP2D6 (fluoxetine, paroxetine, venlafaxine…): Làm tăng nồng độ và nguy cơ gặp tác dụng phụ với dextromethorphan.
Dùng cùng các thuốc cảm ứng CYP3A4 và CYP2D6 (rifampicin, phenobarbital…): Làm giảm nồng độ và tác dụng của dextromethorphan.
Dùng cùng memantine: Tăng độc tính của mỗi thuốc do tương tác dược lực học.