Đặc điểm huyết học, cơ chế hình thành huyết khối và điều trị kháng đông ở bệnh nhân COVID-19

Bài viết Đặc điểm huyết học, cơ chế hình thành huyết khối và điều trị kháng đông ở bệnh nhân COVID-19 được dịch bởi Bác sĩ Đặng Thanh Tuấn từ bài viết gốc: Haematological manifestations, mechanisms of thrombosis and anti-coagulation in COVID-19 disease

Bệnh do Coronavirus-19 (COVID-19), là một bệnh lây truyền từ động vật, được báo cáo lần đầu tiên tại thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc vào tháng 12/2019. Căn bệnh này do SARS-CoV-2 gây ra. Tính đến ngày 12/5/2020, đã có 4.256.022 trường hợp mắc bệnh ở 212 quốc gia với 287.332 trường hợp tử vong đã được báo cáo. Các triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân COVID-19 là sốt, ho khan, khó thở và các triệu chứng tiêu hóa như nôn mửa và tiêu chảy. Những người tử vong thường bị chết do rối loạn đông máu nội mạch phổi lan rộng, huyết khối động mạch và tĩnh mạch, đông máu nội mạch rải rác (DIC), tăng bạch cầu lympho bào thứ phát (sHLH) và hội chứng suy đa phủ tạng (MODS). Tất cả bệnh nhân nhập viện cần được theo dõi chặt chẽ về các biến cố huyết khối. Bệnh nhân xuất hiện các đợt chảy máu nên được điều trị DIC theo các khuyến cáo. Các mục tiêu chính của bài đánh giá này là 1) cung cấp cơ sở lý thuyết ngắn gọn về căn bệnh mới lạ này 2) thảo luận về các đặc điểm huyết học và cơ chế hình thành huyết khối 3) nhấn mạnh vai trò của điều trị dự phòng huyết khối 4) cung cấp các phương pháp điều trị rối loạn đông máu 5) cung cấp thông tin chi tiết về điều trị bệnh nhân COVID-19 có các rối loạn chảy máu từ trước.

1. Giới thiệu: dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và các phương thức chẩn đoán

Bệnh do Coronavirus-19 (COVID-19), là một bệnh lây truyền từ động vật, đã được báo cáo lần đầu tiên tại thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc vào tháng 12/2019. Căn bệnh này được cho là bắt nguồn từ chợ bán buôn hải sản Huanan ở Vũ Hán và do SARS-CoV-2 gây ra [1]. Dơi và chim được biết đến là những ổ chứa virus tự nhiên có thể lây truyền từ động vật sang động vật và từ động vật sang người được, do đó hình thành thuật ngữ bệnh truyền từ động vật [2]. COVID-19 đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) tuyên bố là đại dịch vào ngày 11/3/2020 khi 118.000 trường hợp mắc bệnh được báo cáo, liên quan đến 114 quốc gia trên toàn thế giới với khoảng 4291 trường hợp tử vong. Tính đến ngày 12/5/2020, 4.256.022 trường hợp mắc bệnh ở 212 quốc gia với 287.332 trường hợp tử vong đã được báo cáo. Nhiễm SARS-CoV-2 có thể biểu hiện lâm sàng ở mức độ nhẹ, trung bình hoặc nặng. Các biểu hiện phổ biến được báo cáo ở bệnh nhân COVID-19 là sốt (triệu chứng phổ biến nhất), ho khan, khó thở, tiết đờm, mệt mỏi, đau cơ, đau khớp, đau họng, đau đầu và các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy. Cơn bão cytokine ở dạng hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), suy hô hấp, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là những thể lâm sàng nặng được mô tả.

Đại dịch này lây truyền từ người sang người (trong vòng bán kính 1m) thông qua các giọt bắn đường hô hấp như ho và hắt hơi, và do tiếp xúc gián tiếp với các bề mặt của đồ vật dính virus bao gồm nhiệt kế và ống nghe [3]. Các nghiên cứu sau đó cũng chỉ ra rằng virus cũng được tìm thấy trong nước bọt, phân, nước tiểu và tinh dịch [4].

Virus mới này thuộc họ beta coronavirus, mang RNA chuỗi đơn dương với lớp vỏ lipid kép [5]. Việc giải trình tự toàn bộ bộ gen của virus đã cho thấy cấu trúc tương đồng với các coronavirus khác có liên quan đến các đợt bùng phát viêm đường hô hấp như SARS năm 2002-2003 và MERS vào năm 2012-2013 [6 ].

Có hai xét nghiệm chính được sử dụng để chẩn đoán COVID-19; phương pháp thứ nhất là phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase thời gian thực (RT-PCR) của các mẫu thu được từ tăm bông hoặc đờm mũi họng/ hầu họng và phương pháp thứ hai là xét nghiệm miễn dịch huyết thanh (IgM/IgG kết hợp) phân tích máu ngoại vi [7]. Tải lượng virus thường thấp trong giai đoạn đầu của bệnh (ngày 1- 4) và cả ở những bệnh nhân đang hồi phục sau nhiễm virus nhưng họ vẫn có thể lây nhiễm [8]. Tải lượng virus thấp này dẫn đến kết quả âm tính giả trên RT-PCR. Một lý do khác dẫn đến kết quả âm tính giả tương tự là mẫu được lấy được lưu trữ quá lâu (bảo quản kéo dài) trước khi được xử lý dẫn đến sự thoái hóa RNA của virus.

Mặt khác, việc nhiễm bẩn mẫu đàm từ các bề mặt chứa tải lượng virus cao như găng tay hoặc tiếp xúc với dịch tiết từ những bệnh nhân dương tính có thể tạo ra kết quả dương tính giả. Xét nghiệm dựa trên huyết thanh học (SBT) không hữu ích để chẩn đoán nhiễm virus mới đang hoạt động nhưng xác định những bệnh nhân đã bị nhiễm COVID-19 ít nhất 1-3 tuần trước đó vì nó được thiết kế để phát hiện các kháng thể được tạo ra để đáp ứng với SARS-CoV-2 [9]. Vì gần 30% người lớn và một số lượng lớn trẻ em bị nhiễm COVID-19 không có triệu chứng, nên SBT sẽ là một lựa chọn tiết kiệm để đáp ứng nhu cầu sàng lọc hàng loạt hoặc dựa trên quần thể [9].

Tại thời điểm viết bài này, không có bằng chứng sẵn có từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) đáng tin cậy về bất kỳ liệu pháp điều trị hoặc dự phòng tiềm năng nào có thể mang lại lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm COVID-19. Có nhiều thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trên toàn cầu. Hầu hết các bằng chứng lâm sàng đã chứng minh hoạt tính của invitro chống lại SARS-CoV-2 là thuốc chống sốt rét (hydroxychloroquine hoặc chloroquine) và thuốc kháng retrovirus (lopinavir/ritonavir) [10]. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng không xác định được hiệu lực rõ ràng với bất kỳ loại thuốc nào trong số này. Cũng rất thú vị khi lưu ý rằng huyết tương tách được từ những người đã khỏi bệnh COVID-19 có thể có triển vọng như một phương pháp điều trị [10]. Tính hiệu quả và an toàn của phương pháp điều trị này hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Bệnh nhân tử vong thường không chống chọi được với nhiễm COVID-19 do rối loạn đông máu nội mạch phổi lan rộng (PIC: widespread pulmonary intravascular coagulopathy)- huyết khối và xuất huyết vi mạch phổi, huyết khối động mạch và tĩnh mạch bao gồm nhồi máu não, đông máu nội mạch rải rác (DIC), tăng bạch cầu lympho bào thứ phát (sHLH: secondary hemophagocytic lympho histiocytosis), tổn thương thận cấp và hội chứng suy đa phủ tạng (MODS).

2. Biểu hiện huyết học

Có những thay đổi huyết học khác nhau gặp phải ở một bệnh nhân COVID-19. Bảng 1 minh họa các nghiên cứu khác nhau và kết quả của các thông số huyết học quan trọng trong bệnh COVID-19.

Số lượng bạch cầu thường giảm hoặc bình thường, giảm bạch cầu lympho (số lượng tế bào lympho < 1.0 x 10 K/mL) và giảm tiểu cầu nhẹ đến trung bình (số lượng tiểu cầu > 50 x 10 K/mL) [11]. Giảm bạch cầu lympho và giảm tiểu cầu dự đoán độ nặng của bệnh. Đáp ứng miễn dịch khiếm khuyết đối với virus được cho là dẫn đến giảm bạch cầu lympho. SARS-CoV-2 có thể ức chế quá trình tạo máu của tủy xương thông qua một số thụ thể dẫn đến giảm bạch cầu lympho và giảm tiểu cầu [12]. Các cơ chế khác gây giảm tiểu cầu có thể được giải thích là do sự kích thích của các tự kháng thể chống tiểu cầu bởi SARS-Cov-2 gây ra sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch. Các kháng thể và phức hợp miễn dịch lắng đọng trên bề mặt của tiểu cầu khiến tiểu cầu dễ bị phá hủy bởi hệ thống lưới nội mô [12]. Cũng cần lưu ý rằng sự tăng bạch cầu lympho tương đối thường liên quan đến thể bệnh nhẹ hơn và hồi phục nhanh hơn. Những đặc điểm này đã được chứng minh trong một nghiên cứu trên 51 bệnh nhân COVID-19 tại một trung tâm ở Ấn Độ, những người đã chứng minh tỷ lệ tế bào lympho trung bình là 40,6% với tất cả bệnh nhân chỉ cần điều trị triệu chứng [13].

Các đặc điểm đông máu có liên quan đến mức độ nghiêm trọng hơn trong nhiễm COVID-19 là kéo dài thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT), tăng D-dimer, fibrinogen và các sản phẩm thoái giáng fibrin (FDP: fibrin degradation products) và giảm antithrombin III [14]. Khuyến cáo rằng mọi bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm COVID-19 nên xét nghiệm PT/aPTT, D-dimer và số lượng tiểu cầu ban đầu [14]. APTT có thể ít kéo dài hơn trong nhiễm COVID-19 so với nhiễm khuẩn huyết điển hình gây ra đông máu nội mạch rải rác (DIC) do tăng nồng độ của yếu tố VIII [14].

Nồng độ yếu tố Von Willebrand, cũng là một chất phản ứng pha cấp, được tăng lên. Một nghiên cứu bao gồm 216 bệnh nhân nhiễm COVID-19 cho thấy 91% bệnh nhân có aPTT kéo dài và dương tính với chất kháng đông lupus (LA: lupus anticoagulant) [15]. APTT kéo dài mặc dù yếu tố VIII không tăng đáng kể. Sự hiện diện của LA thường liên quan đến giảm yếu tố XII có thể xảy ra thứ phát sau sự hiện diện của chất ức chế yếu tố XII, đây cũng là một nguyên nhân khác làm kéo dài aPTT [15]. Điều thú vị là cả sự hiện diện của LA và thiếu hụt yếu tố XII đều không liên quan đến nguy cơ chảy máu. Hơn nữa, yếu tố XII cũng không cần thiết để cầm máu. Vai trò của LA trong cơ chế bệnh sinh huyết khối của bệnh là không rõ ràng, không giống như các khuynh hướng huyết khối đã được ghi nhận rõ ràng trong bệnh cảnh của hội chứng kháng phospholipid [16].

Khi bệnh tiến triển, nồng độ fibrinogen có thể giảm dẫn đến tình trạng máu khó đông, do đó làm tăng nguy cơ chảy máu. DIC (thang điểm của hội huyết khối và xuất huyết quốc tế- ISTH từ 5 trở lên) thường gặp ở bệnh nhân tử vong [17]. Cũng rất thú vị khi lưu ý rằng sự gia tăng gấp 4 lần D-dimer dự đoán tăng tỷ lệ tử vong trong nhiễm COVID-19 do nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và bão cytokine [18]. D-dimer là một protein tổng hợp, sản phẩm phân hủy fibrin chứa hai đoạn D của protein fibrin. Các xét nghiệm đông máu bao gồm đo độ đàn hồi cục máu (ROTEM: rotational thromboelastometry/TEG: thromboelastography) và xét nghiệm tạo thrombin (TGA: thrombin generation assay) đã được sử dụng để cung cấp thông tin về đông máu và tiêu sợi huyết nhưng việc sử dụng để hướng dẫn bác sĩ lâm sàng điều trị chống đông máu vẫn đang được nghiên cứu.

Các dấu ấn sinh học khác có ý nghĩa tiên lượng là tăng lactate dehydrogenase (LDH), ferritin, protein C phản ứng (CRP), procalcitonin, Troponin T, creatinin và men gan. LDH được sản xuất bởi hầu hết các tế bào và mức độ tăng lên của nó biểu thị sự tổn thương đối với bất kỳ loại tế bào nào biểu hiện LDH. Protein C phản ứng là một chất phản ứng viêm cấp tính do gan sản xuất.

3. Cơ chế hình thành huyết khối và cơn bão cytokine

Có một số cơ chế có thể giải thích tình trạng tăng đông ở COVID-19. Các tế bào nội mô đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình cầm máu, tiêu sợi huyết và tính toàn vẹn của thành mạch. Tổn thương tế bào nội mô kích hoạt một loạt các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6, và yếu tố hoại tử u (TNF-alpha) [19]. Sự gia tăng đáp ứng viêm này góp phần vào hình thành huyết khối vi mạch bao gồm tắc nghẽn vi mạch phổi và thuyên tắc phổi. Sự điều hòa của yếu tố mô (TF: tissue factor) cùng với hoạt động của yếu tố VII hoạt hóa (phức hợp TF- yếu tố VIIa) của con đường đông máu ngoại sinh dẫn đến tạo thrombin và hình thành fibrin trong các hệ cơ quan bao gồm cả hệ thống phế quản phế nang [20]. Mặt khác, tăng quá trình tiêu sợi huyết dẫn đến tăng nồng độ plasminogen và plasmin trong huyết tương [21]. Hoạt động phân cắt của plasmin làm tiêu fibrin, gia tăng đáng kể nồng độ D-dimers, tương quan tuyến tính với mức độ nghiêm trọng của bệnh [21]. Các cơ chế này có thể giải thích các đặc điểm mô bệnh học của phổi khi khám nghiệm tử thi, thường cho thấy rối loạn đông máu nội mạch phổi và thuyên tắc phổi.

Nồng độ ferritin huyết thanh có liên quan đáng kể đến mức độ nghiêm trọng và kết cục của bệnh. Những bệnh nhân này chứng tỏ sự hoạt hóa chức năng của tế bào Th1 do sự gia tăng nồng độ của các chất trung gian tiền viêm như IL-1B, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, CXCL10, CCL2 và TNF- alpha [22]. Tuy nhiên, IL-6 đóng một vai trò quan trọng thông qua hai con đường tín hiệu: cis và trans. Tín hiệu cis, IL-6 liên kết với receptor IL-6 liên kết màng và gp130 mà kích hoạt dòng thác Janus kinase, chuyển tín hiệu và hoạt hóa protein 3 phiên mã (JAK-STAT3: Janus kinases and signal transducer and activator of transcription 3 proteins) [23].

Tín hiệu trans, IL-6 hòa tan trong huyết tương làm tăng tiết yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF: vascular endothelial growth factor) và IL-8 nhưng làm giảm biểu hiện E-cadherin trên tế bào nội mô [23]. Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) là hậu quả cuối cùng của cơn bão cytokine. Sự kết hợp của nhiều phân tử có hoạt tính miễn dịch bao gồm các cytokine tiền viêm như đã đề cập ở trên, chemokine, interleukin, cấu trúc virus và interferon góp phần đáng kể vào cơn bão cytokine và ARDS.

4. Liệu pháp kháng đông

Bệnh nhân COVID-19 thường có huyết khối động mạch và tĩnh mạch, tất cả các bệnh nhân nhập viện không có bằng chứng chảy máu nghiêm trọng nên được dùng kháng đông dự phòng [24]. Dự phòng huyết khối cơ học như thiết bị nén khí ngắt quãng (IPD: intermittent pneumatic devices) chỉ nên được sử dụng nếu có chống chỉ định dùng thuốc kháng đông. Nên tránh sử dụng đồng thời cả thuốc kháng đông và thiết bị dự phòng huyết khối cơ học [24]. PT và aPTT kéo dài mà không có bằng chứng chảy máu không nên loại trừ việc sử dụng kháng đông. Những bệnh nhân đang tiến hành oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) và/hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT) được cho là có nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao hơn do gia tăng đáp ứng tiền viêm [25]. Thuốc kháng đông được lựa chọn là heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), heparin không phân đoạn (UFH) hoặc fondaprinux tiêm dưới da [26]. Heparin không phân đoạn là một glycosaminoglycan tự nhiên có hoạt tính kháng thrombin và kháng viêm ít tương tác với các thuốc dùng để điều trị COVID-19 [27]. Tuy nhiên, việc sử dụng nó như là thuốc dự phòng huyết khối thường không khả thi ở điều kiện cách ly do yêu cầu theo dõi aPTT huyết tương thường xuyên. Thời gian bán hủy ngắn của nó cho phép sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao hoặc suy thận. Heparin trọng lượng phân tử thấp như enoxaparin 0,5 mg/kg dùng một lần mỗi ngày là lựa chọn tốt hơn vì chúng không yêu cầu lấy mẫu máu thường xuyên [28]. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút /1.73 m2), LMWH yêu cầu theo dõi xét nghiệm anti-factor Xa đã được phân tích kỹ lưỡng để đảm bảo hiệu quả và tránh độc tính của thuốc [29]. Chống chỉ định dùng fondaparinux tiêm dưới da trong trường hợp đợt cấp suy thận. Một số tác giả ủng hộ việc sử dụng kháng đông liều điều trị hoặc cường độ kháng đông trung bình như enoxaparin tiêm dưới da 0,5 mg/kg x 2 lần/ngày để dự phòng cho những bệnh nhân không có bằng chứng về huyết khối, đặc biệt là những bệnh nhân đang điều trị tại ICU với D-dimers, fibrinogen và yếu tố VIII cao [30].

Bệnh nhân rung nhĩ, van tim cơ học và huyết khối tĩnh mạch từ trước hiện đang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K (warfarin) hoặc thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới (DOAC: direct oral anticoagulant), điều quan trọng cần lưu ý là những thuốc này có thể gây trở ngại cho liệu pháp kháng virus được sử dụng trong COVID-19 . Trong bối cảnh như vậy, phương pháp tiếp cận cá nhân hóa sẽ được áp dụng và có thể đưa ra quyết định thay đổi phương pháp điều trị hiện tại của bệnh nhân sang LMWH đường tiêm tiện lợi hơn trong giai đoạn bệnh nặng [31].

Các chuyên gia điều trị COVID-19 của Hội Huyết học Hoa Kỳ khuyến cáo rằng chỉ nên ngừng sử dụng thuốc kháng đông dự phòng khi có chảy máu nghiêm trọng hoặc có số lượng tiểu cầu < 25 x 10 K/mL. Trong khi đó, những bệnh nhân rung nhĩ, van tim cơ học và các huyết khối đã có trước đó nên tiếp tục kháng đông đủ liều và chỉ được khuyến cáo ngừng điều trị với số lượng tiểu cầu < 30 x 10 K/mL. Ngoài ra, một số tác giả đã đề nghị sử dụng chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (r-tPA) ở những bệnh nhân giảm oxy máu nặng không đáp ứng với thuốc kháng đông liều điều trị do vi mạch phổi và thuyên tắc phổi [32].

Những bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao (điểm Padua dự đoán về nguy cơ hình thành huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nội viện) như: trên 70 tuổi, hạn chế vận động, điều trị tại ICU, chỉ số khối cơ thể (BMI > 30 kg/m2) và tiền sử ung thư tiến triển nên được dùng kháng đông dự phòng kéo dài khi xuất viện trong thời gian 35- 42 ngày [ 33].

Thuốc kháng đông máu đường uống thế hệ mới (DOAC) như betrixaban 60 mg/ngày hoặc rivaroxaban 10 mg/ngày sẽ là thuốc kháng đông được lựa chọn. Mặt khác, những người có nguy cơ thấp chỉ được điều trị dự phòng bằng aspirin liều thấp (aspirin 81 mg x 2 lần/ngày) trong thời gian không dưới 4 tuần kể từ khi xuất viện [33].

5. Điều trị rối loạn đông máu

Rối loạn đông máu mà không có chảy máu nghiêm trọng thì không nên truyền bất kỳ sản phẩm máu nào vì truyền máu có thể dẫn đến biến chứng hô hấp và các tác dụng phụ [34]. Những bệnh nhân COVID-19 với các đợt chảy máu thứ phát sau DIC nên được điều trị như DIC do nhiễm khuẩn huyết khác. Họ phải được truyền hồng cầu khối, tiểu cầu cô đặc, kết tủa lạnh (1 đơn vị/10 kg trọng lượng cơ thể) và huyết tương tươi để duy trì số lượng tiểu cầu > 50 x 10 K/mL và nồng độ fibrinogen huyết tương là 1,5 g/L [34]. Nên tránh sử dụng các thuốc chống tiêu sợi huyết như axit tranexamic trong những trường hợp như vậy vì các sợi fibrin dư thừa cần được thoái giáng. Phức hợp yếu tố 4 (prothrombin) cô đặc (4F- PCC: 4-factor prothrombin complex concentrate) và fibrinogen cô đặc sẽ là sản phẩm được lựa chọn trong rối loạn đông máu liên quan đến suy gan [35].

6. Rối loạn chảy máu và COVID-19

Các chuyên gia của Liên đoàn Hemophilia thế giới (WFH) khuyến cáo những bệnh nhân bị rối loạn chảy máu bao gồm hemophilia nặng và bệnh von Willebrand nhập viện vì nhiễm COVID-19 nên dùng liều cao hơn liều thông thường của các yếu tố đông máu thay thế để đạt được nồng độ nền thích hợp [36]. Họ cũng nên được dùng đồng thời với thuốc kháng đông dự phòng trong suốt thời gian nhập viện. Những người không dùng các yếu tố đông máu để điều trị dự phòng như emicizumab, thuốc ức chế con đường kháng yếu tố mô (anti-TFPI: anti-tissue factor pathway inhibitor) và fitusiran, nên tiếp tục liệu pháp hiện có trong suốt thời gian bị bệnh [36]. Các chuyên gia của WFH đã cảnh báo việc sử dụng phức hợp prothrombin hoạt hóa cô đặc (aPCC) ở những bệnh nhân đang chảy máu nghiêm trọng đang điều trị emicizumab vì sự kết hợp này làm tăng nguy cơ huyết khối vi mạch [36].

7. Kết luận

Tóm lại, đại dịch COVID-19 đã đặt ra nhiều thách thức đối với nền tảng kiến thức y khoa, hệ thống cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và phòng thí nghiệm hiện nay trên toàn thế giới. Bài tổng quan này đã nhấn mạnh về các cơ chế hình thành huyết khối, các đặc điểm huyết học và điều trị dự phòng kháng đông bắt buộc ở bệnh nhân COVID-19, kể cả những bệnh nhân có rối loạn chảy máu từ trước. Các nhà nghiên cứu đang nỗ lực tìm kiếm các phương pháp điều trị thích hợp để cải thiện tiên lượng sống. Tất cả bệnh nhân nhập viện cần được theo dõi chặt chẽ về các biến cố huyết khối. Bệnh nhân xuất hiện các đợt chảy máu nên được điều trị theo các khuyến cáo về DIC.