Thuốc Cimetidine: Cơ chế tác dụng, tác dụng, liều dùng – cách dùng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 11:42 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Cimetidine tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Cimetidine là gì? Cimetidine có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Cimetidine là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Cimetidine là thuốc ức chế thụ thể histamine H2 đầu tiên trong nhóm các thuốc này. Nó được phát triển dựa trên sự bắt chước cấu trúc của histamine.
Cimetidine là đỉnh cao của 1 dự án tại Phòng thí nghiệm Smith, Kline and French (SK & F) tại thành phố Welwyn Garden (nay là một phần của GlaxoSmithKline), được thực hiện bởi James W. Black, C. Robin Ganellin và những người khác để phát triển chất đối kháng thụ thể histamine để ức chế bài tiết acid dạ dày. Đây là 1 trong những loại thuốc đầu tiên được phát hiện bằng cách sử dụng cách tiếp cận thiết kế thuốc hợp lý. James W. Black đã được trao giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 1988 vì phát hiện ra propranolol và cũng được ghi nhận cho sự phát hiện ra cimetidine.

Vào thời điểm đó (năm 1964), histamine được biết có tác dụng kích thích tiết acid dạ dày, nhưng các thuốc kháng histamine truyền thống lại không có tác dụng lên quá trình sản xuất acid. Các nhà khoa học tại SK & F sau này đã chứng minh được sự tồn tại của thụ thể histamine H2.
Nhóm SK & F đã sử dụng histamine làm chất dẫn đường duy nhất, vì họ không biết gì về thụ thể H2 trong giả thuyết. Hàng trăm hợp chất biến đổi đã được tổng hợp trong một nỗ lực để phát triển mô hình thụ thể. Bước đột phá đầu tiên là Nα-guanylhistamine – chất đối kháng thụ thể H2 một phần. Mô hình thụ thể tiếp tục được tinh chế và cuối cùng dẫn đến sự phát triển burimamide, chất đối kháng thụ thể H2 đầu tiên. Burimamide là 1 chất đối kháng cạnh tranh ở thụ thể H2, mạnh hơn 100 lần so với Nα-guanylhistamine, nó đã chứng minh sự tồn tại của thụ thể H2.
Burimamide vẫn chưa đủ khả năng để sử dụng đường uống. Tiếp tục sửa đổi cấu trúc dựa trên việc sửa đổi pKa của hợp chất, metiamide ra đời. Metiamide đem lại hiệu quả, tuy nhiên nó có độc tính trên thận và mất bạch cầu hạt không thể chấp nhận được. Độc tính được đề xuất phát sinh từ nhóm thiourea, và các chất có cấu trúc guanidine đã được nghiên cứu cho đến khi phát hiện ra cimetidine. Hợp chất này được tổng hợp năm 1972 và được đánh giá độc tính năm 1973. Nó đã vượt qua tất cả các thử nghiệm.

Hình ảnh: Sự tương đồng về cấu trúc hóa học giữa histamine và các thuốc kháng histamine H2 khác.

Cimetidine được tiếp thị lần đầu ở Vương quốc Anh năm 1976 và Hoa Kỳ tháng 8/1977. Như vậy, phải mất đến 12 năm kể từ khi bắt đầu chương trình đối kháng thụ thể H2 đến khi thương mại hóa. Đến năm 1979, Tagamet đã được bán tại hơn 100 quốc gia và trở thành 1 trong những sản phẩm kê đơn bán chạy nhất ở Hoa Kỳ, Canada và một số quốc gia khác. Tháng 11/1997, Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ và Hiệp hội Hóa học Hoàng gia Anh đã cùng nhau công nhận công trình này là 1 cột mốc quan trọng trong khám phá dược phẩm.

Sau khi được giới thiệu vào thị trường thuốc Hoa Kỳ, 2 chất đối kháng thụ thể H2 khác đã được phê duyệt là ranitidine (Zantac, Glaxo Labs) và famotidine (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). Cimetidine trở thành thuốc đầu tiên đạt hơn 1 tỷ USD doanh thu mỗi năm, làm cho nó trở thành thuốc bom tấn đầu tiên.

Tagamet hiện đã được thay thế phần lớn bằng các thuốc ức chế bơm proton (PPI) để điều trị loét dạ dày tá tràng, nhưng hiện đã có sẵn dưới dạng thuốc không kê đơn (OTC) để điều trị chứng ợ nóng ở nhiều quốc gia.

Dược lực học

Các thuốc kháng histamine H2 do cấu trúc tương tự histamine nên là các chất ức chế thụ thể H2 theo cơ chế cạnh tranh. Thụ thể này có trên các tế bào viền dạ dày, và khi histamine liên kết với các thụ thể này sẽ gây ra tăng tiết acid (Thông thường sau bữa ăn gastrin sẽ kích thích giải phóng histamine). Như vậy, các thuốc này liên kết với thụ thể H2, chiếm vị trí của histamine nhưng lại không gây ra đáp ứng nội bào như histamine nên không kích thích tăng tiết acid. Kết quả là lượng acid tiết ra lòng dạ dày giảm.

Hình ảnh: Hình ảnh cho thấy khi histamine không thể liên kết với các thụ thể H2, cAMP được tạo ra sẽ giảm, và do đó giảm hoạt hóa bơm proton, giảm đưa H+ vào lòng dạ dày, dẫn đến giảm acid dạ dày.

Ngoài ra, cimetidine còn có tác dụng kháng androgen yếu.

Thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm so sánh cimetidine 400 mg 2 lần/ngày với cimetidine 1000 mg/ngày trong điều trị ngắn hạn loét thực quản.
Các tác giả: Papadopoulos C, Kalantzis N, Rekoumis G và Kanaghinis T.
Hiệu quả điều trị của cimetidine 400 mg 2 lần/ngày được so sánh với cimetidine 1000 mg/ngày chia 4 liều (200 mg 3 lần/ngày cộng với 400 mg vào buổi tối trước khi đi ngủ) ở 2 nhóm 25 bệnh nhân (tổng cộng 50 bệnh nhân) với loét tá tràng hoạt động. Sau 4 tuần, tỉ lệ chữa lành được ghi nhận cho 2 chế độ dùng thuốc tương ứng lần lượt là 72% và 76%. Bệnh nhân vẫn chưa lành trong 4 tuần được điều trị thêm 4 tuần nữa, sau đó tỉ lệ chữa lành tích lũy (cộng dồn của cả 4 tuần điều trị đầu) tương ứng lần lượt là 84% và 92%. Không có sự khác biệt quan sát được trong tỉ lệ chữa lành có ý nghĩa thống kê. Sự cải thiện triệu chứng là tương đương nhau cho cả 2 chế độ dùng thuốc. Không có phản ứng bất lợi đáng kể nào đã được báo cáo.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống là 60-70% (trải qua chuyển hóa bước 1 tối thiểu). Thời gian khởi phát tác dụng với đường tĩnh mạch là 30 phút và đường uống là dưới 1 giờ. Thời gian tác dụng đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp là 4-5 giờ và đường uống là 4-8 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 15 phút với tiêm bắp và 45-90 phút với đường uống.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 15-20%. Thể tích phân bố ở người trưởng thành là 1 L/kg và ở trẻ em 1-12 tuổi là 2.13 L/kg.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa ở gan và ức chế nhiều enzyme gan. Các chất chuyển hóa cimetidine sulfoxide, dẫn xuất 5-hydroxymethyl (không hoạt động). Các enzyme gan bị ức chế: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2D6 và CYP3A4.

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 2 giờ ở người trưởng thành (có thể tăng lên 4-5 giờ ở bệnh nhân suy thận) và 2.1-3.6 giờ ở trẻ nhỏ. Độ thanh thải toàn cơ thể (ClT) là 30-48 L/h và thanh thải thận (ClR) là 13.8-30 L/h. Bài xuất ra phân 2-3% (< 2% trong mật) và nước tiểu 48-75%.

Chỉ định và liều dùng

Loét dạ dày lành tính:

800 mg PO mỗi buổi tối trước khi đi ngủ hoặc
400 mg PO mỗi 12 giờ hoặc
300 mg PO mỗi 6 giờ.

Loét tá tràng:

800 mg PO mỗi buổi tối trước khi đi ngủ hoặc
400 mg PO mỗi 12 giờ hoặc
300 mg PO mỗi 6 giờ.

Bệnh trào ngược dạ dày – thực quản:

800 mg PO mỗi 12 giờ hoặc
400 mg PO mỗi 6 giờ.

Ợ nóng (OTC):

Giảm triệu chứng: 200 mg PO lên đến mỗi 12 giờ.
Ngăn ngừa triệu chứng: 200 mg PO với nước ngay trước hoặc bất cứ lúc nào tối đa 30 phút trước khi sử dụng thực phẩm hoặc đồ uống có thể gây ợ nóng.

Tình trạng tăng tiết acid bệnh lý:

300 mg PO mỗi 6 giờ cùng bữa ăn và trước khi đi ngủ.

Chỉ định và sử dụng khác:

Viêm loét đường tiêu hóa (điều trị, duy trì), điều trị loét dạ dày, phòng ngừa xuất huyết máu tiêu hóa ở bệnh nhân nguy kịch, tình trạng tăng tiết acid dạ dày (ví dụ: hội chứng Zollinger-Ellison).

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:

CrCl < 30 mL/phút: 300 mg IV/IO mỗi 12 giờ.
Ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa trên: Truyền IV liên tục 25 mg/giờ.

Chú thích:

PO: đường uống.
IV: đường tĩnh mạch.

Tác dụng phụ

Thường gặp (1-10%):

Đau đầu (2.1%).
Chóng mặt (1%).
Ngủ gà (1%).
Vú to ở nam giới (0.4-3%).

Tỉ lệ không xác định:

Lú lẫn (người cao tuổi).
Bất lực.
Tiêu chảy.
Buồn nôn, nôn.

Lưu ý và thận trọng

Tác dụng kháng androgen: Có thể gây nữ hóa và rối loạn tình dục ở nam giới.
Nếu bệnh nhân có dùng thuốc khác, bệnh nhân nên hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ liệu có thể dùng đồng thời cimetidine với thuốc đó hay không. Cimetidine có thể tương tác với một số lượng thuốc rất lớn.
Phụ nữ có thai: Có thể sử dụng. Thận trọng. Phân loại thai kì: B.
Phụ nữ đang cho con bú: Không khuyến cáo sử dụng do cimetidine có thể vào được sữa mẹ.

Tương tác thuốc

Dùng cùng cisapride, dofetilide: Làm tăng nồng độ thuốc dùng cùng, nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính. Nguy cơ kéo dài khoảng QT. Chống chỉ định.

Dùng cùng eliglustat, lomitapide, pimozide: Làm tăng nồng độ thuốc dùng cùng do ức chế enzyme gan, nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính. Dùng cùng pimozide còn có nguy cơ gây QT kéo dài. Chống chỉ định.
Dùng cùng các thuốc ức chế BCRP: Làm tăng nồng độ và tác dụng của cimetidine, nguy cơ gặp tác dụng phụ của thuốc. Tránh phối hợp.
Dùng cùng các thuốc mà hấp thu phụ thuộc vào pH thấp của dạ dày (kháng nấm azole, delavirdine, pazopanib…): Làm giảm hấp thu các thuốc dùng cùng.
Dùng cùng các thuốc ức chế P-gp (ivacaftor, erythromycin, ketoconazole…): Làm tăng nồng độ và nguy cơ gặp tác dụng phụ với cimetidine.
Dùng cùng các thuốc cảm ứng P-gp (rifampin, carbamazepine…): Làm giảm nồng độ và tác dụng của cimetidine.
Cimetidine có khả năng tương tác với rất nhiều thuốc do ức chế mạnh CYP450 của gan, bao gồm CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2D6 và CYP3A4. Dùng cùng các thuốc là cơ chất của các enzyme này sẽ làm tăng nồng độ và tác dụng phụ của thuốc dùng cùng, đặc biệt là các thuốc có khoảng điều trị hẹp như wafarin.