Các chiến lược PEEP cao hơn so với PEEP thấp hơn cho bệnh nhân có hội chứng suy hô hấp cấp tính. Đánh giá hệ thống và phân tích gộp

Bài viết Các chiến lược PEEP cao hơn so với PEEP thấp hơn cho bệnh nhân có hội chứng suy hô hấp cấp tính. Đánh giá hệ thống và phân tích gộp được BS. Đặng Thanh Tuấn dịch từ bài viết gốc: Higher PEEP versus Lower PEEP Strategies for Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis

1.Tóm tắt

Lý do: Mức áp lực dương cuối thì thở ra (PEEP) cao hơn có thể làm giảm atelectrauma, nhưng làm tăng tổn thương phổi do căng quá mức (over-distention). Liệu PEEP cao hơn có cải thiện kết cục lâm sàng ở những bệnh nhân bị hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) vẫn còn không rõ ràng.

Mục tiêu: So sánh các kết quả lâm sàng của các chiến lược thông khí cơ học bằng cách sử dụng mức PEEP cao hơn so với các chiến lược PEEP thấp hơn ở bệnh nhân ARDS.
Phương pháp: Chúng tôi đã tiến hành tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng điều tra các chiến lược thông khí cơ học bằng cách sử dụng mức PEEP cao hơn so với thấp hơn. Chúng tôi đã sử dụng các mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên để đánh giá hiệu quả của PEEP cao hơn đối với tử vong trong 28 ngày, suy cơ quan, ngày không thở máy, chấn thương khí áp, oxy hóa và thông khí.

Kết quả: Chúng tôi xác định tám thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các chiến lược PEEP cao hơn so với thấp hơn, ghi nhận 2.728 bệnh nhân bị ARDS. Bệnh nhân có tuổi (trung bình ± SD) là 55 (± 16) và 61% là nam giới. PEEP trung bình ở nhóm PEEP cao hơn là
(± 3.6) cm H2O so với 9.1 (± 2.7) cm H2O ở nhóm PEEP thấp hơn. Phân tích ban đầu không bao gồm hai thử nghiệm không sử dụng thông khí Vt thấp hơn ở nhóm kiểm soát PEEP thấp hơn, đã không chứng minh tỷ lệ tử vong giảm đáng kể cho bệnh nhân có PEEP cao hơn so với PEEP thấp hơn (sáu thử nghiệm; 2.580 bệnh nhân; nguy cơ tương đối; 0,91; khoảng [CI] = 0,80–1,03). Một chiến lược PEEP cao hơn cũng không làm giảm đáng kể barotrauma, suy cơ quan mới, hoặc ngày không thở máy khi so sánh với chiến lược PEEP thấp hơn (bằng chứng mức độ vừa phải). Chất lượng của các bằng chứng cho phân tích chính được hạ cấp về độ chính xác, vì các kết quả đầu ra của CIs bao gồm các ước tính sẽ dẫn đến các khuyến nghị khác nhau để sử dụng PEEP cao hơn. Phân tích thứ cấp, bao gồm các thử nghiệm không sử dụng Vt thấp trong nhóm kiểm soát PEEP thấp, cho thấy giảm tử vong đáng kể cho các chiến lược PEEP cao (tám thử nghiệm; 2.728 bệnh nhân; nguy cơ tương đối; 0,84; CI 95% = 0,71– 0,99) lợi ích tử vong quan sát được đối với PEEP cao trong các thử nghiệm không sử dụng Vt thấp hơn trong nhóm kiểm soát PEEP thấp (P = 0,02). Phân tích phân tầng bằng cách sử dụng các thao tác huy động (P cho tương tác = 0,69), hoặc sử dụng các mục tiêu sinh lý để đặt PEEP so với bảng PEEP/FiO 2 (P cho tương tác = 0,13), không cho thấy hiệu chỉnh đáng kể.

Kết luận: Sử dụng PEEP cao hơn không có khả năng cải thiện kết cục lâm sàng ở
những bệnh nhân ARDS không chọn lọc.

Một vai trò cho áp lực dương cuối kỳ thở ra (PEEP) trong quản lý bệnh nhân bị hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) đã được rõ ràng kể từ khi mô tả ban đầu của ARDS bởi Ashbaugh và các đồng nghiệp năm 1967 (1). PEEP có thể cải thiện việc huy động phế nang, giảm tác động của stress và strain phổi, và giảm tổn thương do atelectrauma (2-6). Các lợi ích tiềm năng của PEEP cao có thể bị phủ nhận, tuy nhiên, do chấn thương do căng phế nang quá mức cuối thì hít vào, làm xấu đi tình trạng shunt trong phổi, khoảng chết, kháng lực mạch máu phổi và suy giảm huyết động (7, 8). Do:

(1) các thử nghiệm bổ sung về các chiến lược PEEP (9, 10) đã có sẵn kể từ khi công bố các đánh giá có hệ thống trước khi điều tra các chiến lược của PEEP (11, 12);

(2) các đánh giá hệ thống trước đây không tính đến các điều trị phối hợp, chẳng hạn như thủ thuật huy động hoặc các thử nghiệm không đạt được sự tách biệt ở mức PEEP giữa các nhóm can thiệp (13); và

(3) hiệu quả ròng của việc sử dụng chiến lược PEEP cao ở bệnh nhân ARDS vẫn chưa rõ ràng.

Chúng tôi đã tiến hành tổng quan hệ thống và phân tích gộp để giải quyết câu hỏi: “Nên sử dụng PEEP cao so với PEEP thấp ở bệnh nhân người lớn với ARDS? ”

2. Phương pháp

2.1 Chiến lược tìm kiếm

Đối với đánh giá này, “PEEP cao” bao gồm bất kỳ chiến lược nào dẫn đến mức PEEP cao hơn so với chiến lược so sánh được sử dụng để xác định PEEP. Chúng tôi đã xác định hai đánh giá hệ thống gần đây nhất về các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh chiến lược thông khí cao so với thấp hơn ở bệnh nhân ARDS và cập nhật tìm kiếm để xác định các thử nghiệm bổ sung. Hai đánh giá này được báo cáo bởi Santa Cruz và các đồng nghiệp (11) và Briel và các đồng nghiệp (12); sau đó là phân tích gộp dữ liệu của từng bệnh nhân. Tìm kiếm của chúng tôi kết hợp các đề tài y tế (hoặc từ vựng được kiểm soát thích hợp) và từ khóa để xác định các thử nghiệm ngẫu nhiên ở những bệnh nhân bị chấn thương phổi cấp tính và ARDS. Chúng tôi đã không áp dụng các hạn chế về ngôn ngữ.

2.2 Tiêu chí nghiên cứu đưa vào

Chúng tôi bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các chiến lược để xác định mức PEEP ở bệnh nhân người lớn bị ALI hoặc ARDS. Chúng tôi đã loại trừ một thử nghiệm (13) trước đó được đưa vào tổng quan hệ thống trước đây (11), vì thử nghiệm so sánh hai phương pháp để xác định mức PEEP, nhưng không chứng minh sự khác biệt về mức PEEP đạt được giữa hai nhóm.

Để giảm thiểu sự nhầm lẫn giữa các thử nghiệm, chúng tôi cũng loại trừ khỏi phân tích chính hai thử nghiệm đồng thời sử dụng thông khí Vt thấp (LTV) và PEEP cao (ví dụ chiến lược “mở phổi”) so với nhóm chứng không sử dụng LTV hoặc PEEP cao (14, 15).

2.3 Kết quả

Tóm tắt về bệnh nhân, can thiệp, so sánh và kết quả được trình bày trong Bảng
1. Kết quả chính của chúng tôi là tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày, thay thế tử vong của bệnh viện khi cần thiết. Kết quả lâm sàng thứ phát bao gồm suy cơ quan mới, ngày không thở máy và barotrauma. Chúng tôi cũng đánh giá hiệu quả của PEEP cao hơn đối với oxy hóa (PaO2/FiO2) và thông khí (PaCO2) khoảng 24 giờ sau khi thực hiện giao thức nghiên cứu.

2.4 Phân tích độ nhạy và phân nhóm

Chúng tôi đã tiến hành ba phân tích độ nhạy của kết cục tử vong sơ cấp bằng cách sử dụng dữ liệu cấp độ nghiên cứu. Đầu tiên, chúng tôi bao gồm hai thử nghiệm đồng thời sử dụng LTV và PEEP cao so với nhóm đối chứng không sử dụng LTV hoặc PEEP cao (14, 15), trong đó ảnh hưởng của PEEP cao có thể bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng Vt thấp. Thứ hai, chúng tôi đã thực hiện phân tích phân nhóm theo các nghiên cứu đã sử dụng một sự kết hợp thủ thuật huy động với PEEP cao.

Cuộc thử nghiệm về hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDSNet) (21) đã sử dụng các thủ thuật huy động ở 80 bệnh nhân đầu tiên và báo cáo dữ liệu cho 85 bệnh nhân đầu tiên được chỉ định cho PEEP cao hơn tách biệt với những bệnh nhân còn lại tham gia thử nghiệm; chúng tôi bao gồm dữ liệu từ 85 bệnh nhân thử nghiệm ARDSNet ban đầu trong “nhóm thủ thuật huy động” và những người tham gia dùng thử ARDSNet còn lại trong nhóm “không huy động”. Thứ ba, chúng tôi đã tiến hành phân tích các nghiên cứu sử dụng các thang PEEP/FiO2 khác nhau để đặt PEEP (21, 22) so với các thử nghiệm đã sử dụng các mục tiêu sinh lý khác để đặt PEEP (tức là áp lực cao nguyên, áp lực xuyên phổi, oxy hóa hoặc cải thiện độ giãn nở) (9, 10, 23, 24).

3. Kết quả

Tám thử nghiệm ngẫu nhiên đáp ứng các tiêu chuẩn thu nhận cho tổng quan này, bao gồm 2.728 người lớn bị ARDS, trong đó 35% đã tử vong (Hình 1). Bảng 2 tóm tắt các đặc điểm bệnh nhân ban đầu và các giao thức PEEP khác nhau được sử dụng giữa các nghiên cứu.

Tuổi trung bình (trung bình ± SD) của bệnh nhân ghi nhận ở nhóm PEEP cao (55,3 ± 16,2 tuổi) tương tự như bệnh nhân ghi danh trong nhóm kiểm soát PEEP thấp (55,2 ± 16,0 tuổi) và trung bình 61% người tham gia thử nghiệm là đàn ông. PEEP trung bình trong nhóm PEEP cao hơn là 15,1 (± 3,6) cm H2O so với 9,1 (± 2,7) cm H2O ở nhóm PEEP thấp hơn. Rủi ro chung về tất cả các kết quả được coi là thấp (Bảng 3).

Ở những bệnh nhân người lớn bị ARDS, phân tích chính của chúng tôi không bao gồm hai thử nghiệm (Amato và cộng sự [14], Villar và cộng sự [15]) đã không sử dụng LTV trong nhóm kiểm soát PEEP thấp hơn, không cho thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong cho chiến lược PEEP cao so với chiến lược PEEP thấp hơn (sáu thử nghiệm, 2.580 bệnh nhân, 740 ca tử vong: RR, 0,91; KTC 95%, 0,80–1,03; Hình 2). Chiến lược PEEP cao đối với ARDS của bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào cũng không làm giảm đáng kể barotrauma, suy cơ quan mới hoặc ngày không thở máy khi so sánh với chiến lược PEEP thấp hơn (Bảng 4). Oxy hóa (PaO2/FiO2) được cải thiện cho ở nhóm bệnh nhân PEEP cao (PaO2/FiO2 trung bình cao hơn 61 mm Hg [95% CI, 46–77]; Hình 3); PaCO2 không thay đổi (cao hơn 1,5 mm Hg [KTC 95%, −0,48 đến 3,41]).

Phân tích phân nhóm các thử nghiệm dựa trên việc sử dụng các thao tác huy động được giao thức trong nhóm PEEP cao (năm thử nghiệm; n = 1,435; RR, 0,89; CI 95%, 0,70–1,12) (9, 10, 21–23) hoặc không có huy động (hai thử nghiệm; n = 1,145; RR, 0,94; KTC 95%, 0,79–1,12) (21, 24) không cho thấy tác dụng phụ đối với tử vong (P = 0,69).
Ngoài ra, các thử nghiệm sử dụng bảng PEEP/FiO2 cao so với thấp (hai thử nghiệm; n = 1,532; RR, 0,96; CI 95%, 0,77–1,20) không cho thấy kết quả tử vong khác biệt đáng kể so với thử nghiệm so sánh PEEP sinh lý với bảng PEEP/FiO 2 (bốn thử nghiệm; n = 1,048; RR, 0,86; KTC 95%, 0,71–1,05; P = 0,13).

Cuối cùng, phân tích thứ hai bao gồm hai thử nghiệm (14, 15) so sánh mức Vt thấp hơn và PEEP cao hơn với chiến lược không sử dụng Vt thấp và cũng không sử dụng PEEP cao cho thấy giảm đáng kể tỷ lệ tử vong cho các chiến lược PEEP cao (tám thử nghiệm; 2.728 bệnh nhân; RR, 0,84 95% CI, 0,71–0,99; I2, 83%), với lợi ích về tử vong cao hơn (RR, 0,58; KTC 95%, 0,41–0,82) quan sát thấy trong nhóm PEEP cao trong các thử nghiệm không sử dụng Vt thấp hơn trong nhóm kiểm soát PEEP thấp (P
= 0,02).

Bảng 4 cho thấy các phát hiện về kết cục tử vong, barotrauma, suy cơ quan mới, và ngày không thở máy đều bị hạn chế do không dự đoán được, và được coi là bằng chứng ở mức trung bình khi được đánh giá bằng khuôn khổ GRADE. Bằng chứng về cải thiện oxy hóa với PEEP cao hơn có độ chính xác cao hơn so với các kết cục khác (Hình 3), và chất lượng bằng chứng cải thiện oxy hóa với PEEP cao hơn được đánh giá cao bằng cách sử dụng khuôn khổ GRADE.

4. Bàn luận

Chúng tôi đã thực hiện một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên điều tra việc sử dụng PEEP cao so với các chiến lược PEEP thấp hơn để quản lý bệnh nhân ARDS. Trong số những bệnh nhân ARDS nhận Vt thấp hơn, chúng tôi không xác định được lợi ích đáng kể khi sử dụng PEEP cao so với chiến lược PEEP thấp hơn để cải thiện tử vong, barotrauma, suy cơ quan mới hoặc ngày không thở máy. Tuy nhiên, việc sử dụng các chiến lược Vt thấp + PEEP cao có liên quan đến tỷ lệ tử vong được cải thiện khi so sánh với các chiến lược thông khí Vt cao + PEEP thấp hơn. Kết quả không thay đổi khi sử dụng các thủ thuật huy động + PEEP cao hơn hoặc bằng các phương pháp chọn mức PEEP. Mức PEEP cao hơn kết hợp với cải thiện oxy hóa, được đo bằng tỷ lệ PaO2/FiO2.

Kết quả của chúng tôi được đánh giá dựa trên kết quả phân tích gộp của từng dữ liệu bệnh nhân trong bốn thử nghiệm về PEEP cao hơn so với thấp hơn được thực hiện bởi Briel và cộng sự. (12) Tóm lại, Briel và các đồng nghiệp phát hiện ra bệnh nhân ARDS vừa đến nặng (PaO 2/FiO2 ≤ 200) được phân ngẫu nhiên vào nhóm PEEP cao hơn có tỷ lệ tử vong thấp hơn (34,9 so với 39,1%; RR điều chỉnh, 0,90; KTC 95%, 0,81–1,00) và bệnh nhân ARDS nhẹ ngẫu nhiên với dùng PEEP cao hơn dường như không được hưởng lợi từ PEEP cao hơn (26,5 so với 19,4%; RR điều chỉnh, 1,29; KTC 95%, 0,91–1,83) khi so sánh với các bệnh nhân có PEEP thấp. Những phát hiện này cho thấy ảnh hưởng của sự khác biệt của PEEP cao hơn dựa trên định nghĩa đồng thuận của Berlin về mức độ nghiêm trọng của ARDS được đo bằng PaO 2/FiO2 (26). Nghiên cứu này cho biết thêm dữ liệu từ hai thử nghiệm bổ sung và thực hiện phân tích phân nhóm để tiếp tục khám phá các yếu tố thay đổi tiềm năng cho ảnh hưởng của PEEP cao hơn trong ARDS. Kết quả của chúng tôi cho thấy tương tự, ước tính hiệu quả khiêm tốn đối với Briel và các đồng nghiệp, và gợi ý rằng cho đến khi có thêm bằng chứng, PEEP cao hơn dường như không có lợi cho bệnh nhân ARDS không chọn lọc. Tuy nhiên, hướng dẫn thực hành lâm sàng về lựa chọn mức PEEP cho bệnh nhân ARDS nên xem xét theo mức độ nghiêm trọng ARDS (27).

Quan sát cho rằng đáp ứng lâm sàng với PEEP cao hơn có thể khác nhau dựa trên đặc điểm tổn thương phổi được hỗ trợ bởi các nghiên cứu quan sát và tiền lâm sàng. Gattinoni và cộng sự (4) đã mô tả một sự thay đổi lớn về số lượng phổi có khả năng được huy động với PEEP ở những bệnh nhân ARDS. Bệnh nhân có số lượng phổi có khả năng huy động cao hơn có PaO 2/FiO2 thấp hơn, độ giãn nở hệ thống hô hấp thấp hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn, cho thấy chấn thương phổi nặng hơn, so với nhóm bệnh nhân có có số lượng phổi có khả năng huy động ít hơn. Gattinoni và cộng sự (4) đã chỉ ra rằng một PaO2/FiO2 nhỏ hơn 150 ở PEEP 5 cm H2O có giá trị tiên đoán dương tính là 76% để ước tính khả năng huy động phổi với PEEP tăng từ 5 đến 15 cm H2O. Hơn nữa, Goligher và cộng sự (28) đã xác định mối liên hệ giữa PaO2/FiO2 đáp ứng với PEEP cao hơn và tỷ lệ tử vong thấp hơn trong phân tích thứ cấp thử nghiệm lâm sàng so sánh các chiến lược PEEP cao hơn và thấp hơn. Kết hợp với nhau, các biện pháp oxy hóa có thể đại diện đầy hứa hẹn để dự đoán đáp ứng lâm sàng đối với PEEP cao hơn. Tuy nhiên, các phân tích của chúng tôi không xác định rõ ràng các lợi ích khác biệt cho các phương pháp lựa chọn mức PEEP khác nhau; nghiên cứu thêm là cần thiết để so sánh các chiến lược có sẵn để xác định các đặc điểm có thể dự đoán lợi ích từ các mức PEEP cao hơn.

Nghiên cứu của chúng tôi có những hạn chế. Các thử nghiệm bao gồm sử dụng các phương pháp khác nhau để đặt mức PEEP cao hơn, bao gồm bảng PEEP/FiO 2 (21, 22), tăng PEEP để đạt được áp lực cao nguyên (24), ước lượng áp lực thực quản của áp lực xuyên phổi (23), oxy hóa (9) hoặc độ giãn nở (10) với điều chỉnh PEEP giảm dần sau khi một thủ thuật huy động, hoặc đường cong áp lực-thể tích (14, 15). Do đó, tính không đồng nhất trong kết quả nghiên cứu có thể không chỉ do sự phân bố khác nhau về mức độ nghiêm trọng của ARDS và khả năng huy động phổi giữa các nghiên cứu, mà còn khác biệt về hiệu quả trong các chiến lược được sử dụng để chọn PEEP. Các nghiên cứu sâu hơn so sánh các phương pháp chọn mức PEEP ở những bệnh nhân có ARDS là cần thiết.

Tóm lại, chúng tôi đã thực hiện một phân tích gộp cập nhật các thử nghiệm lâm sàng so sánh PEEP cao hơn với các chiến lược PEEP thấp hơn ở những bệnh nhân có ARDS. Việc so sánh các thử nghiệm so sánh các chiến lược PEEP cao hơn so với thấp hơn trong các ARDS bị giới hạn bởi các phương pháp khác nhau được sử dụng để chọn PEEP, không đồng nhất trong đáp ứng với PEEP dựa trên đặc điểm tổn thương phổi và bao gồm các ước tính sẽ dẫn đến các khuyến nghị khác nhau để sử dụng PEEP cao hơn. Dựa trên những phát hiện của chúng tôi, cũng như các nghiên cứu trước đây có thể cho thấy lợi ích và tác hại của PEEP cao hơn theo mức độ nghiêm trọng của ARDS, chúng tôi đề nghị không sử dụng PEEP cao hơn ở những bệnh nhân ARDS không được chọn lọc, có bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào (bằng chứng vừa phải). Thay vào đó, chúng tôi đề xuất các chiến lược PEEP cao hơn cho các bệnh nhân được lựa chọn, là nhóm số lượng phổi có khả năng huy động cao hơn (ví dụ: ARDS vừa đến nặng). Hơn nữa, chúng tôi sẽ không khuyến khích sử dụng PEEP cao cho bệnh nhân không có khả năng huy động phổi với PEEP cao (ví dụ: ARDS nhẹ), dựa trên bằng chứng ở mức trung bình. Các nghiên cứu tiếp theo đánh giá sự tương tác giữa các đặc điểm của bệnh nhân và các chiến lược lựa chọn PEEP có khả năng ảnh hưởng đáng kể đến các khuyến nghị trong tương lai về mức PEEP đối với bệnh nhân ARDS.

5. References

1 . Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults.
Lancet 1967;2:319–323.

2 . Gattinoni L, Mascheroni D, Torresin A, Marcolin R, Fumagalli R, Vesconi S, Rossi GP, Rossi F, Baglioni S, Bassi F, et al. Morphological response to positive end expiratory pressure in acute respiratory failure. Computerized tomography study. Intensive Care Med 1986;12:137–142.

3 . Gattinoni L, Pelosi P, Crotti S, Valenza F. Effects of positive end-expiratory pressure on regional distribution of tidal volume and recruitment in adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1807–1814.

4 . Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, Chiumello D, Ranieri VM, Quintel M, Russo S, Patroniti N, Cornejo R, Bugedo G. Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006;354:1775–1786.

5 . Webb HH, Tierney DF. Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures: protection by positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1974;110:556–565.

6 . Muscedere JG, Mullen JB, Gan K, Slutsky AS. Tidal ventilation at low airway pressures can augment lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1327–1334.

7 . Rouby JJ, Brochard L. Tidal recruitment and overinflation in acute respiratory distress syndrome: yin and yang. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:104–106.

8 . Hubmayr RD. Perspective on lung injury and recruitment: a skeptical look at the opening and collapse story. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1647–1653.

9 . Hodgson CL, Tuxen DV, Davies AR, Bailey MJ, Higgins AM, Holland AE, Keating JL, Pilcher DV, Westbrook AJ, Cooper DJ, et al. A randomised controlled trial of an open lung strategy with staircase recruitment, titrated PEEP and targeted low airway pressures in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2011;15:R133.

10 . Kacmarek RM, Villar J, Sulemanji D, Montiel R, Ferrando C, Blanco J, Koh Y, Soler JA, Martínez D, Hernández M, et al.; Open Lung Approach Network. Open lung approach for the acute respiratory distress syndrome: a pilot, randomized controlled trial. Crit Care Med 2016;44:32–42.

11 . Santa Cruz R, Rojas JI, Nervi R, Heredia R, Ciapponi A. High versus low positive end- expiratory pressure (PEEP) levels for mechanically ventilated adult patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD009098.

12 . Briel M, Meade M, Mercat A, Brower RG, Talmor D, Walter SD, Slutsky AS, Pullenayegum E, Zhou Q, Cook D, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303:865–873.

13 . Huh JW, Jung H, Choi HS, Hong SB, Lim CM, Koh Y. Efficacy of positive end-expiratory pressure titration after the alveolar recruitment manoeuvre in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2009;13:R22.

14 . Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP, Lorenzi-Filho G, Kairalla RA, Deheinzelin D, Munoz C, Oliveira R, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338:347–354.

15 . Villar J, Kacmarek RM, Pérez-Méndez L, Aguirre-Jaime A. A high positive end-expiratory pressure, low tidal volume ventilatory strategy improves outcome in persistent acute respiratory distress syndrome: a randomized, controlled trial. Crit Care Med 2006;34:1311– 1318.

16 . Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, Savovic J, Schulz KF, Weeks L, Sterne JA; Cochrane Bias Methods Group; Cochrane Statistical Methods Group. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011;343:d5928.

17 . Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, Porter AC, Tugwell P, Moher D, Bouter LM. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.

18 . Shea BJ, Bouter LM, Peterson J, Boers M, Andersson N, Ortiz Z, Ramsay T, Bai A, Shukla VK, Grimshaw JM. External validation of a measurement tool to assess systematic reviews (AMSTAR). PLoS One 2007;2:e1350.

19 . Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, Tugwell P, Knottnerus A. GRADE guidelines: a new series of articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol 2011;64:380–382.

20 . Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, Devereaux PJ, Montori VM, Freyschuss B, Vist G, et al. GRADE guidelines 6: rating the quality of evidence—imprecision. J Clin Epidemiol 2011;64:1283–1293.

21 . Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, Schoenfeld D, Thompson BT; National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351:327–336.

22 . Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, Slutsky AS, Arabi YM, Cooper DJ, Davies AR, Hand LE, Zhou Q, Thabane L, et al.; Lung Open Ventilation Study Investigators. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:637–645.

23 . Talmor D, Sarge T, Malhotra A, O’Donnell CR, Ritz R, Lisbon A, Novack V, Loring SH. Mechanical ventilation guided by esophageal pressure in acute lung injury. N Engl J Med 2008;359:2095–2104.

24 . Mercat A, Richard JC, Vielle B, Jaber S, Osman D, Diehl JL, Lefrant JY, Prat G, Richecoeur J, Nieszkowska A, et al.; Expiratory Pressure (Express) Study Group. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:646–655.

25 . Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629–634.

26 . Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, Fan E, Camporota L, Slutsky AS. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012;307:2526–2533.

27 . Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, Alonso-Coello P, Glasziou P, Jaeschke R, Akl EA, et al.; GRADE Working Group. GRADE guidelines: 7. Rating the quality of evidence—inconsistency. J Clin Epidemiol 2011;64:1294–1302.

28 . Goligher EC, Kavanagh BP, Rubenfeld GD, Adhikari NK, Pinto R, Fan E, Brochard LJ, Granton JT, Mercat A, Marie Richard JC, et al. Oxygenation response to positive end- expiratory pressure predicts mortality in acute respiratory distress syndrome: a secondary analysis of the LOVS and ExPress trials. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:70–76.