Thuốc Captopril: Cơ chế tác dụng, tác dụng, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Captopril tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Captopril là gì? Captopril có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Captopril là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Captopril là thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) đầu tiên được phê suyệt trên thế giới. Nó được sử dụng trong các trường hợp tăng huyết áp, suy tim sung huyết, rối loạn chức năng thất trái và bệnh thận đái tháo đường.
Captopril được cấp bằng sáng chế năm 1976 và chấp thuận trong y tế năm 1980. Captopril được khám phá và phát triển tại E. R. Squibb & Sons Pharmaceuticals và hiện nay được tiếp thị bởi Bristol-Myers Squibb.
Captopril được phát triển năm 1975 bởi 3 nhà nghiên cứu tại công ty dược phẩm Hoa Kỳ Squibb (nay là Bristol-Myers Squibb): Miguel Ondetti, Bernard Rubin và David Cushman. Squibb đã nộp đơn xin bảo hộ bằng sáng chế tháng 2/1976 và Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 4,046,889 đã được cấp tháng 9/1977.

Captopril đã được Cơ quan Quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận ngày 6/4/1981. Thuốc đã trở thành thuốc generic ở Hoa Kỳ tháng 2/1996, khi bản quyền do Bristol-Myers Squibb nắm giữ về captopril hết hạn.

Dược lực học

Captopril nói riêng và các ACEIs nói chung ức chế hệ RAA (renin – angiotensin – aldosterone) thông qua ức chế 1 enzyme ở phổi có tên là ACE. Enzyme này chịu trách nhiệm chuyển angiotesin I thành angiotensin II, từ đó thực hiện các tác dụng sinh học của nó. Khi men ACE bị ức chế bởi captopril, angiotensin II bị hạn chế hình thành và do đó các tác dụng của angiotensin II cũng không được thể hiện. Các tác dụng của nó giống như các ARBs, chỉ khác nhau một chút về cơ chế:

• Giảm xơ hóa và phì đại thất trái do ức chế yếu tố tăng trưởng: Tốt cho bệnh nhân suy tim, đặc biệt là suy tim trái.
• Giãn mạch nên hạ huyết áp.
• Giảm tác dụng của aldosterone, giảm giữ muối nước, giảm thể tích tuần hoàn và giảm huyết áp.

Do men ACE cũng chịu tránh nhiệm giáng hóa bradykinin, nên ức chế men ACE gây tích lũy bradykinin gây giãn mạch, cũng góp phần hạ huyết áp nhưng đồng thời lại gây ho.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu hiệu quả và an toàn của captopril (Tensiomin) trên bệnh nhăn tăng huyết áp.

Các tác giả: Török E, Biro V, Wagner M, Kosa E, Podmaniczky M và Cseh K tới từ Viện Tim mạch Hungarian, Budapest.
20 bệnh nhân bị tăng huyết áp từ trung bình (4) đến nặng (16), không thể kiểm soát được huyết áp (HA) trong liệu pháp chống tăng huyết áp kết hợp trước đó đã được điều tra.
Trong các nghiên cứu cấp tính, liều captopril đầu tiên 25 và 50 mg đã làm giảm đáng kể HA sau 30 phút dùng thuốc. Sự giảm HA tối đa được ghi nhận ở thời điểm 90-120 phút và hiệu ứng này được duy trì trong suốt toàn bộ thời gian quan sát (8 giờ). Sự giảm HA cũng xảy ra tương tự ở tư thế nằm ngửa hoặc đứng và không có thay đổi về nhịp tim. Trong suốt thời gian điều trị dài hạn (14.5 tháng), chỉ có 2 trong số 20 bệnh nhân có biểu hiện tiếp tục kiểm soát tốt HA với đơn trị liệu bằng captopril, liều tối đa hàng ngày là 150 mg.
Một so sánh về tác dụng hạ huyết áp cấp và mạn tính của captopril cho thấy liều captopril đầu tiên gây ra sự giảm HA lớn hơn đáng kể so với đơn trị liệu mạn tính. Tuy nhiên, kết hợp captopril với thuốc lợi tiểu hoặc thuốc chẹn kênh calci hoặc thuốc chẹn β đã kiểm soát HA bền vững và tốt hơn đáng kể so với các liệu pháp kết hợp điều tị tăng huyết áp được sử dụng trước đó (182 ± 27/115 ± 11 mmHg so với 164 ± 20/104 ± 11 mmHg, P < 0.05).
Chế phẩm captopril của Hungary (Tensiomin) tương tự như các sản phẩm captopril khác, thông qua ức chế men ACE, gây ra tăng hoạt động renin và nồng độ angiotensin I huyết tương, giảm nồng độ angiotensin II huyết tương. 8 trong số 20 bệnh nhân phát triển các tác dụng phụ, tự biến mất ở 4 bệnh nhân trong vòng 2-14 ngày. Captopril đã bị rút ở 3 bệnh nhân vì không đạt được sự kiểm soát HA thỏa đáng và / hoặc do các tác dụng phụ.
Người ta kết luận rằng captopril là an toàn và hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp lâu dài, tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân bị các dạng tăng huyết áp nặng cần phải kết hợp 2 hoặc nhiều loại thuốc.

Dược động học

Hấp thu: Thời gian khởi phát tác dụng là 15-30 phút (PO). Thời gian đạt đáp ứng cực đại là 60-90 phút. Thời gian tác dụng là 8-12 giờ (đa liều, PO). Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 0.5-1.5 giờ. Khoảng điều trị là 0.05-0.5 µg/mL. Sinh khả dụng (F) là 70-75%.
Phân bố: Tỉ lệ gắn protein huyết tương là 25-30%. Thể tích phân bố (Vd) là 0.7 L/kg.
Chuyển hóa: Captopril được chuyển hóa tại gan (50%). Chất chuyển hóa không hoạt động là captopril-cysteine disulfide.

Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 1.9 giờ (người trưởng thành), 2.06 giờ (suy tim), 20-40 giờ (vô niệu) và tăng đáng kể trong trường hợp CrCl < 20 mL/phút. Thanh thải toàn cơ thể (ClT) là 0.8 L/kg/h. Thanh thải thận (ClR) là 0.4 L/kg/h. Bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (95%).
Chú thích:   PO: đường uống.

Chỉ định và liều dùng

Tăng huyết áp cấp tính:
12.5-25 mg PO, lặp lại liều nếu cần thiết.
Tăng huyết áp (đơn độc hoặc phối hợp với thiazide):
Khởi đầu: 25 mg PO mỗi 8-12 giờ, tăng liều dần dựa trên đáp ứng (có thể bắt đầu với liều thấp hơn ở một số bệnh nhân).
Duy trì: 25-150 mg PO mỗi 8-12 giờ.
Tối đa 450 mg/ngày.

Suy tim sung huyết (phối hợp với lợi tiểu và digitalis):
Khởi đầu: 6.25-12.5 mg PO mỗi 8 giờ, phối hợp với glycoside tim và lợi tiểu.
Mục tiêu: 50 mg mỗi 8 giờ.
Tối đa 450 mg/ngày.
Rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim:
Khởi đầu 6.25 mg PO, sau đó 12.5 mg mỗi 8 giờ.
Tăng lên 25 mg PO mỗi 8 giờ vài ngày sau đó.
Liều mục tiêu: 50 mg PO mỗi 8 giờ.
Bệnh thận đái tháo đường:
25 mg mỗi 8 giờ.
Chú ý: Dùng thuốc khi dạ dày trống.

Captopril có lợi cho nhiều bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim, giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bệnh thận đái tháo đường, microalbumin, đái tháo đường khởi phát mới.
Cân nhắc bắt đầu dùng ACEIs ở bệnh nhân có nguy cơ cao, ngay cả khi không có tăng huyết áp hoặc suy tim sung huyết.
Captopril có thể tăng tỉ lệ sống sót trong suy tim sung huyết, bảo tồn chức năng thận trong đái tháo đường.
Captopril là lựa chọn tốt ở bệnh nhân có lipid máu cao.
Cần sử dụng trong nhiều tuần để đạt được hiệu lực đầy đủ, bắt đầu với liều thấp và chuẩn độ mỗi 1-2 tuần.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%):

• Tăng kali máu (1-11%).

Thường gặp (1-10%):

• Phản ứng dị ứng: Quá mẫn cảm (4-7%), phát ban da (4-7%), ngứa (2%).
• Rối loạn tiêu hóa: Rối loạn vị giác (2-4%)
• Rối loạn tim mạch: Hạ huyết áp (1-2.5%), đánh trống ngực (1%), nhịp tim nhanh (1%).
• Ho (0.5-2%).
• Đau ngực (1%).
• Protein niệu (1%).

Tỉ lệ không xác định:

• Rối loạn tim mạch: Ngừng tim, hạ huyết áp thế đứng
• Rối loạn thần kinh trung ương: Mất điều hòa, lú lẫn, trầm cảm, ngủ gà
• Phù mạch, nhạy cảm ánh sáng.
• Giảm bạch cầu trung tính.
• Suy thận, suy thận cấp nếu hẹp động mạch thận.
• Bất lực.

Lưu ý và thận trọng

Cảnh báo hộp đen:
Không dùng cho phụ nữ có thai do gây chứng ít dịch ối, nguy hiểm cho thai nhi.

Thận trọng:
Thận trọng với bệnh nhân có hẹp động mạch chủ hoặc bệnh cơ tim phì đại, hạ huyết áp, xơ gan hoặc tắc nghẽn đường mật, suy tủy, mất cân bằng điện giải, tăng acid uric máu hoặc gout, lupus ban đỏ hệ thống, suy gan hoặc thận.
Tránh phối hợp với lithium.
Captopril ít hiệu quả hơn ở người Mỹ gốc Phi.
Có thể hạ huyết áp quá mức nếu dùng cùng thuốc lợi tiểu đồng thời hoặc giảm thể tích tuần hoàn. Bắt đầu với liều 6.25 mg mỗi 8 giờ.
Nguy cơ tăng kali máu, đặc biệt là với thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali.
Ức chế kép hệ RAA bằng phối hợp với ARBs, ACEIs khác hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng thận (có suy thận cấp) so với trị liệu đơn độc.
Nồng độ thuốc trong máu không tương quan với đáp ứng huyết áp.
Thức ăn giảm hấp thu thuốc.
ACEIs cũng làm tăng nồng độ bradykinin, được cho là trung gian phù mạch.
Phù mạch ruột kèm theo đau bụng đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng ACEIs.
Giảm bạch cầu trung tính (< 1000/mm³) với giảm sản tủy đã được báo cáo với captopril. Nguy cơ phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
Gây acetone niệu dương tính giả.
Phụ nữ mang thai: Không nên sử dụng khi mang thai. Nếu phát hiện có thai cần ngừng thuốc ngay lập tức. Phân loại thai kì: C trong tam cá nguyệt đầu tiên và D trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Bằng chứng rất tích cực về nguy cơ trên thai nhi.
Phụ nữ đang cho con bú: Captopril vào được sữa mẹ. Không nên dùng thuốc trong thời kì cho con bú (hoặc nếu phải dùng thuốc thì ngừng cho con bú).

Tương tác thuốc

Phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác (chẹn kênh calci, lợi tiểu…): Tăng tác dụng hạ huyết áp. Cần giảm liều. Ưu tiên phối hợp với lợi tiểu thiazide vì chúng bù trừ tác dụng phụ cho nhau.
Phối hợp với thuốc ức chế hệ RAA khác (ARBs, ACEIs khác hoặc aliskiren): Xem phần Thận trọng.
Dùng cùng thuốc gây giữ kali máu (thuốc kháng viêm không steroid NSAIDs, thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali…): Có thể gây tăng kali máu nguy hiểm. Giám sát thận trọng.
Với bệnh nhân suy tim nên dùng lợi tiểu spironolactone ngay từ đầu do các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của spironolactone làm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim. Phối hợp thêm với thuốc tăng thải kali do spironolactone gây giữ kali.
Dùng đồng thời với các thuốc ức chế mTOR (ví dụ: temsirolimus, everolimus, sirolimus) có thể làm tăng nguy cơ phù mạch.

Dùng cùng lithium: Tăng nồng độ lithium huyết thanh, gây ngộ độc.
Phối hợp với các thuốc ức chế neprilysin (ví dụ: sacubitril): Xem phần 9. Chống chỉ định.
Dùng cùng allopurinol: Tăng độc tính của allopurinol. Nguy cơ sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson.
Dùng cùng các NSAIDs: Giảm đáng kể chức năng thận và giảm tác dụng hạ huyết áp.
Dùng cùng thuốc ức chế CYP2D6 (dacomitinib, abiraterone…): Tăng nồng độ captopril trong huyết tương, tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ, đặc biệt là hạ huyết áp quá mức.
Dùng cùng thuốc cảm ứng CYP2D6: Giảm nồng độ captopril trong huyết tương, tăng nguy cơ không kiểm soát được huyết áp và các bệnh lý khác.
Dùng cùng phức hợp dextran sắt: Tăng độc tính của thuốc dùng cùng. ACEIs có thể tăng cường tác dụng bất lợi hoặc độc tính của phức hợp dextran sắt, đặc biệt là phản ứng kiểu phản vệ.
Phối hợp với pregabalin: Kết hợp đồng thời dẫn đến tăng nguy cơ phù mạch ở mặt, miệng và cổ, có thể dẫn đến tổn thương hô hấp.

Dùng cùng sodium phosphates: ACEIs có thể tăng độc tính trên thận của sodium phosphates.
Dùng cùng thuốc là cơ chất của P-gp (topotecan, venetoclax…): Tăng hấp thu thuốc dùng cùng, tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ và độc tính của thuốc dùng cùng.
Dùng cùng các thuốc hạ đường huyết (metformin, dapagliflozin, glibenclamide…): Tăng cường tác dụng hạ đường huyết do làm tăng độ nhạy cảm với insulin.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với captopril, ACEIs khác hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Vô niệu.
Tiền sử phù mạch do ACEI.
Phù mạch di truyền hoặc vô căn.
Phối hợp các thuốc ức chế neprilysin (ví dụ: sacubitril) với ACEIs có thể làm tăng nguy cơ phù mạch. Không dùng ACEIs trong vòng 36 giờ sau khi cdùng sacubitril / valsartan.
Hẹp động mạch thận hai bên.
Không dùng chung với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 mL/min/1.73m²).
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535386/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4414389/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1905724/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1427525/