Hiện nay nhóm thuốc chẹn kênh calci được dùng khá phổ biến trong điều trị tăng huyết áp và một số bệnh lý khác liên quan đến tim mạch. Bài viết này Healcentral.org sẽ phân tích cho các bạn các thông tin liên quan đến hoạt chất Amlodipine – một trong những hoạt chất hay dùng nhất trong lâm sàng thuộc nhóm thuốc chẹn kênh calci.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Amlodipine là một thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc nhóm thuốc chẹn kênh calci. Đây là một nhóm thuốc lớn trong điều trị tăng huyết áp. Nhóm này thường được phân loại theo cấu trúc hóa học gồm 2 loại: dihydropyridine và non-dihydropyridine, trong đó amlodipine có cấu trúc dihydropyridine, thuốc chọn lọc trên kênh calci của cơ trơn mạch máu.
Sự phát triển của amlodipine có công lao lớn của Burges và các cộng sự tại Pfizer. Amlodipine có sẵn dưới dạng amlodipine ambylate, được cấp bằng sáng chế năm 1982 và được phê duyệt vào năm 1987 bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), dưới tên thương mại Norvasc.
Để biết thêm thông tin chung về các thuốc chẹn kênh calci, mời bạn đọc đọc bài viết về Thuốc chẹn kênh calci.
Dược lực học
Cơ chế tác dụng lên huyết áp:
Amlodipine có cơ chế tác dụng giống các thuốc chẹn kênh calci khác trên mạch máu. Bình thường khi calci đi vào tế bào, nó tạo thành phức hợp Ca2+-Calmodulin nội bào. Phức hợp này hoạt hóa Myosin light chain kinase (MLCK) tăng cường phosphoryl hóa Myosin-LC thành Myosin-LC-PO43-, khi được hoạt hóa, sợi actin trượt trên myosin gây co cơ. Thuốc chẹn kênh calci như amlodipine tác động vào bước đầu tiên của quá trình này, đó là không cho ion Ca2+ vào trong tế bào, dẫn đến các phản ứng sau bị ức chế, làm cơ trơn mạch máu giãn, giảm sức cản ngoại biên gây hạ huyết áp.
Thuốc ít gây thay đổi nhịp tim.
Cơ chế tác dụng lên đau thắt ngực:
Cơ chế chính xác giải thích cho việc amlodipine làm giảm các triệu chứng đau thắt ngực cho đến nay vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, tuy nhiên, cơ chế hoạt động của nó có khả năng gồm 2 phần:
Amlodipine làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên, làm giảm tổng sức cản ngoại vi (hậu gánh) chống lại cơ tim. Vì nhịp tim vẫn ổn định khi dùng amlodipine, công của tim giảm làm giảm cả nhu cầu sử dụng năng lượng và oxy cơ tim.
Sự giãn nở của các động mạch vành chính và các tiểu động mạch vành, cả ở vùng khỏe mạnh và thiếu máu cục bộ, là một cơ chế có thể khác của amlodipine. Sự giãn nở gây ra tăng cung cấp oxy cơ tim ở những bệnh nhân bị co thắt động mạch vành (đau thắt ngực Prinzmetal hoặc biến thể).
Một số thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược với amlodipine trên trẻ em bị tăng huyết áp.
Các tác giả: Flynn JT, Newburger JW, Daniels SR, Sanders SP, Portman RJ, Hogg RJ và Saul JP.
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của amlodipine ở trẻ em tăng huyết áp.
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, nhóm song song, điều chỉnh phạm vi liều được thực hiện tại 49 trung tâm ở Bắc và Nam Mỹ. Điểm kết thúc chính là tác dụng của amlodipine đối với huyết áp tâm thu, điểm cuối thứ cấp bao gồm tác dụng của amlodipine đối với huyết áp tâm trương, đánh giá sự an toàn.
Kết quả: Có n = 268 trẻ tăng huyết áp (tuổi trung bình 12.1 +/- 3.3), 84 (31.3%) bị tăng huyết áp nguyên phát và 177 (66%) là trẻ nam. Amlodipine làm giảm đáng kể huyết áp tâm thu so với giả dược, cụ thể là -6.9 mmHg cho 2.5 mg/ngày (P = 0.045 so với giả dược) và -8.7 mmHg cho 5 mg/ngày (P = 0.005 so với giả dược). Tác dụng đáp ứng liều đáng kể của amlodipine trên cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương bắt đầu với liều ≥ 0.06 mg/kg/ngày. Huyết áp tâm thu ≤ 95 (th) phân vị đã đạt được ở 34.6% đối tượng bị tăng huyết áp tâm thu. Amlodipine được dung nạp tốt, chỉ có 6 trẻ rút khỏi điều trị vì các tác dụng phụ liên quan đến thuốc.
Kết luận: Amlodipine có hiệu quả làm giảm huyết áp tâm thu phụ thuộc liều ở trẻ tăng huyết áp cần điều trị bằng thuốc.
Nghiên cứu PRAISE hoàn thành đã đề cập đến sự an toàn của amlodipine ở bệnh nhân suy tim sung huyết (CHF).
Thử nghiệm cho thấy amlodipine không làm tăng tỷ lệ mắc và bệnh tử vong ở bệnh nhân CHF và làm giảm đáng kể nguy cơ cho những điểm cuối này ở những bệnh nhân CHF có nguyên nhân không do thiếu máu cục bộ. Nghiên cứu PRAISE-2 hiện đang được tiến hành để đánh giá thêm lợi ích của amlodipine ở bệnh nhân CHF không thiếu máu cục bộ.
Thử nghiệm ALLHAT so sánh hiệu quả của điều trị lợi tiểu tiêu chuẩn với ba phương pháp điều trị thay thế (amlodipine, lisinopril và doxazosin) về tỉ lệ mắc bệnh mạch vành gây tử vong và nhồi máu cơ tim không gây tử vong trên 40,000 bệnh nhân tăng huyết áp.
Thử nghiệm ASCOT so sánh tác dụng của amlodipine +/- perindopril với atenolol +/- bendrofluazide về tỉ lệ mắc bệnh mạch vành gây tử vong và nhồi máu cơ tim không gây tử vong trên 18,000 bệnh nhân nguy cơ cao.
Thử nghiệm PREVENT kiểm tra một giả thuyết tương tự, xem xét tác dụng của amlodipine đối với các tổn thương xơ vữa động mạch và thử nghiệm AASK đang đánh giá tác dụng của amlodipine đối với bệnh thận.
Thử nghiệm PRAISE đã cung cấp thông tin có giá trị về sự an toàn và hiệu quả của amlodipine trong việc ngăn ngừa tử vong và tàn tật ở bệnh nhân CHF.
6 thử nghiệm đang diễn ra sẽ cung cấp thông tin bổ sung quan trọng về tác dụng của amlodipine ở bệnh nhân mắc bệnh tim do các nguyên nhân khác.
Dược động học
Hấp thu: Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng (F) của thuốc khoảng 64-90%. Thời gian khởi phát tác dụng 24-96 giờ. Thời gian kéo dài tác dụng hạ huyết áp là 24 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 6-12 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau 7-8 ngày dùng thuốc liên tục.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 93-98%. Thể tích phân bố (Vd) là 21 L/kg. Thuốc vào được sữa mẹ.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa rộng ở gan nhờ hệ enzyme CYP450, cụ thể là CYP3A4. Các chất chuyển hóa là dẫn chất pyridine (không hoạt động).
Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 30-50 giờ. Bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (10% chất mẹ, 60% chất chuyển hóa không hoạt động). Tổng thanh thải toàn cơ thể ở các tình nguyện viên khỏe mạnh là 7 ± 1.3 ml/phút/kg (0.42 ± 0.078 L/h/kg).
Chỉ định và liều dùng
Tăng huyết áp:
Thuốc giúp giảm nguy cơ các yếu tố tim mạch và tử vong, chủ yếu là do đột quỵ và nhồi máu cơ tim.
Liều khởi đầu: Uống 5 mg/ngày.
Sau đó có thể tăng thêm 2.5 mg/ngày sau mỗi 7-14 ngày. Không dùng quá 10 mg/ngày.
Liều duy trì: Uống 5-10 mg/ngày.
Chỉnh liều theo mục tiêu hạ huyết áp.
Bệnh mạch vành:
Thuốc giúp điều trị đau thắt ngực ổn định mạn tính, đau thắt ngực Prinzmetal (do co thắt mạch vành) hoặc bệnh mạch vành được xác nhận bằng X-quang mạch máu ở bệnh nhân không suy tim hoặc có phân suất tống máu (EF) dưới 40%.
Liều khởi đầu: Uống 5-10 mg/ngày.
Liều duy trì: Uống 10 mg/ngày.
Đau thắt ngực:
Liều khởi đầu: Uống 5-10 mg/ngày.
Liều duy trì: Uống 10 mg/ngày.
Lưu ý: Các liều ở trên là dành cho bệnh nhân trưởng thành. Với người già hoặc trẻ em sẽ có chỉnh liều cho phù hợp.
Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:
Không cần chỉnh liều do dược động học của amlodipine bị ảnh hưởng không đáng kể.
Chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan:
Nên sử dụng liều khởi đầu thấp hơn cho bệnh nhân suy gan.
Cân nhắc bắt đầu với liều 2.5 mg/ngày.
Tác dụng phụ
Rất thường gặp (> 10%):
- Phù (1.8-10.8%).
- Phù phổi (7-15%).
Thường gặp (1-10%):
- Đau đầu (7.3%), mệt mỏi (4.5%), chóng mặt (1.1-3.4%), ngủ gà (1.4%).
- Đánh trống ngực (0.7-4.5%).
- Buồn nôn (2.9%).
- Đỏ bừng (0.7-2.6%).
- Đau bụng (1.6%).
- Rối loạn tình dục nam (1-2%).
- Ngứa (1-2%), phát ban da (1-2%).
- Chuột rút cơ (1-2%), yếu cơ (1-2%).
Dưới 1%:
- Rối loạn tim mạch: Loạn nhịp tim, nhịp nhanh trên thất, rung nhĩ, nhịp tim chậm, đau ngực, thiếu máu cục bộ ngoại biên, ngất, nhịp tim nhanh, viêm mạch…
- Rối loạn thần kinh trung ương và ngoại biên: Bệnh lý thấn kinh ngoại biên, giảm cảm giác, dị cảm, run, chóng mặt.
- Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, tiêu chảy, chán ăn, khó nuốt, đầy hơi, nôn, viêm tụy, tăng sản lợi.
- Rối loạn chung: Đau lưng, suy nhược, phản ứng dị ứng, bốc hỏa, khó chịu, đau, rùng mình, tăng hoặc giảm cân.
- Rối loạn cơ – xương – khớp: Đau khớp, viêm khớp, chuột rút cơ, đau cơ.
- Rối loạn tâm thần: Rối loạn chức năng tình dục (nam và nữ), mất ngủ, lo lắng, trầm cảm, giấc mơ bất thường, hội chứng giải thể nhân cách.
- Rối loạn hô hấp: Khó thở, chảy máu cam.
- Rối loạn da và phần phụ: Phù mạch, hồng ban đa dạng, ngứa, phát ban, ban đỏ, ban sần.
- Rối loạn các giác quan đặc biệt: Thị lực bất thường, viêm kết mạc, chứng song thị, đau mắt, ù tai.
- Rối loạn tiết niệu: Rối loạn tiểu tiện, tiểu đêm.
- Rối loạn thần kinh thực vật: Khô miệng, tăng đổ mồ hôi.
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng đường huyết, khát nước.
- Rối loạn hệ tạo máu: Giảm bạch cầu, xuất huyết, giảm tiểu cầu.
- Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):
- Rối loạn ngoại tháp.
- Vàng da và men gan tăng (hầu hết là ứ mật hoặc viêm gan).
- Vú to ở nam giới.
Lưu ý và thận trọng
Hạ huyết áp triệu chứng có thể xảy ra, đặc biệt với bệnh nhân hẹp động mạch chủ nặng. Nên bắt đầu với liều thấp và tăng liều dần dần, hạ huyết áp cấp tính không có khả năng xảy ra.
Làm nặng thêm tình trạng đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim cấp sau khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều, đặc biệt là bệnh mạch vành bị tắc nghẽn nghiêm trọng.
Thận trọng với bệnh nhân suy gan do thuốc được chuyển hóa nhiều ở gan. Chuẩn độ liều chậm cho bệnh nhân bị suy gan nặng.
Phụ nữ mang thai: Sử dụng thận trọng. Dữ liệu hạn chế dựa trên các báo cáo sau khi đưa ra thị trường là không đủ để thông báo nguy cơ các khuyết tật bẩm sinh lớn và sảy thai trong thai kỳ liên quan đến thuốc.
Phụ nữ đang cho con bú: Sử dụng thận trọng. Dữ liệu hạn chế từ một nghiên cứu cho con bú trên lâm sàng được công bố báo cáo rằng amlodipine có trong sữa mẹ với liều trung bình. Không có tác dụng phụ của amlodipine đối với trẻ sơ sinh. Không có thông tin về ảnh hưởng của amlodipine lên sản xuất sữa của mẹ.
Tương tác thuốc
Dùng cùng thuốc ức chế men chuyển (ACEIs), ức chế thụ thể (ARBs), lợi tiểu: Hiệp đồng tác dụng hạ huyết áp. Thường phối hợp trên lâm sàng.
Dùng cùng sildenafil và các thuốc ức chế phosphodiesterase-5: Có thể gây hạ huyết áp mạnh. Theo dõi bệnh nhân thường xuyên.
Thuốc ức chế CYP3A4 (thuốc kháng nấm azole, thuốc ức chế protease HIV, eryhtromycin, clarithromycin, nước bưởi…): Làm tăng nồng độ amlodipine huyết tương, nguy cơ ngộ độc và hạ huyết áp quá mức, có thể cần giảm liều.
Thuốc cảm ứng CYP3A4 (barbiturate, phenytoin, sulfonylurea điều trị đái tháo đường…): Không có thông tin về ảnh hưởng của thuốc gây cảm ứng CYP3A4 với amlodipine. Theo dõi chặt chẽ huyết áp khi amlodipine được dùng cùng với thuốc gây cảm ứng CYP3A4.
Dùng cùng simvastatin: Tăng nồng độ huyết tương của simvastatin. Giới hạn liều simvastatin ở bệnh nhân dùng amlodipine là 20 mg/ngày.
Dùng cùng các thuốc ức chế miễn dịch: Tăng nồng độ huyết tương của cyclosporine hoặc tacrolimus. Cần theo dõi thường xuyên và chỉnh liều cho phù hợp.
Dùng cùng thuốc chống đông máu (wafarin): Làm giảm chuyển hóa wafarin, tăng nguy cơ xuất huyết.
Chống chỉ định
Chống chỉ định tuyệt đối:
Quá mẫn cảm với amlodipine hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Chống chỉ định tương đối:
Hạ huyết áp nặng, hẹp động mạch chủ nặng, sốc tim, suy tim, đau thắt ngực không ổn định.
Suy gan.
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278207/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519508/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5051471/
