Ezetimibe là thuốc điều trị rối loạn Lipid máu với tên thương hiệu là Zetia. Thuốc Ezetimibe được các bác sĩ chỉ định trong các trường hợp tăng LDL-C đồng thời kết hợp với chế độ ăn ít chất béo và tập thể dục hợp lý để làm giảm cholesterol trong máu.
Bài viết này Heal Central xin chia sẻ tới các bạn thông tin chi tiết liên quan đến thuốc có hoạt chất là Ezetimibe.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển của Ezetimibe
Giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) là mục tiêu sơ cấp của điều trị phòng ngừa các biến cố tim mạch nguyên phát và thứ phát. Mặc dù statin là liệu pháp chính trong điều trị hạ LDL-C, tuy nhiên có một tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân không đạt được mục tiêu khi điều trị bằng statin đơn độc. Những bệnh nhân như vậy cần sử dụng liệu pháp bổ trợ trong giảm LDL-C. Ezetimibe chính là thuốc có thể sử dụng phối hợp trong hỗ trợ giảm LDL-C.
Ezetimibe là thuốc ức chế hấp thu cholesterol mà đích tác dụng của nó là các diềm bàn chải của tế bào biểu mô ruột. Đích tác dụng chính của nó là kênh vận chuyển cholesterol Nieman Pick C1 like 1 protein. Ezetimibe là một thuốc hạ LDL-C hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt.
Sự khám phá và nghiên cứu ezetimibe bắt đầu vào đầu những năm 1990. Biệt dược gốc của ezetimibe là Zetia của Merck Sharp & Dohme Corp.
Ezetimibe được phê duyệt tại Hoa Kỳ vào năm 2002. Hiện tại thuốc đã hết hạn bản quyền và có sẵn thuốc generic.
Tham khảo thêm:
Nhóm thuốc Fibrates: Lịch sử phát triển, tác dụng, lưu ý tác dụng phụ
Dược lực học
Nồng độ cholesterol trong huyết tương được lấy từ hai nguồn chính: Sinh tổng hợp cholesterol từ gan và các mô ngoại biên, và sự hấp thu cholesterol từ thức ăn và mật trong ống tiêu hóa (Hình dưới). Sinh tổng hợp cholesterol bắt đầu bằng việc chuyển acetyl-CoA thành mevalonate, phản ứng này được xúc tác bởi enzyme HMG-CoA reductase. Cholesterol được tổng hợp bởi các tế bào gan trải qua quá trình ester hóa nhờ acyl-CoA acyl transferase (ACAT) và được tích hợp vào các lipoprotein chứa apolipoprotein B (ApoB) như lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL) thông qua protein vận chuyển microsome. Sau đó VLDL được điều chỉnh bằng cách thủy phân các triglyceride bằng enzyme lipoprotein lipase và lipase gan tạo ra lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL) và LDL. Sự vận chuyển cholesterol từ các mô ngoại biên về gan là nhờ HDL. Những mẩu pre-β HDL mới sinh nhận cholesterol tự do từ các mô ngoại biên thông qua hệ vận chuyển cassette gắn ATP A1 (ABCA1). Cholesterol trải qua quá trình ester hóa sau đó bởi lecithin-cholesterol acetyltransferase. Cholesterol đã ester hóa di chuyển vào lõi kỵ nước của hạt HDL, và khi các hạt dần được lipid hóa, chúng trưởng thành, dần trở nên lớn hơn và cầu hơn. Các cholesteryl ester có thể được loại bỏ khỏi tuần hoàn nhờ thụ thể scavenger BI tại gan hoặc trải qua quá trình chuyển cholesterol thành các lipoprotein chứa apolipoprotein B như LDL và IDL thông qua hoạt động của protein chuyển cholesteryl ester. Gan loại bỏ các hạt LDL khỏi tuần hoàn nhờ thụ thể LDL và protein liên quan đến thụ thể LDL.
Hấp thu cholesterol tại ruột, xảy ra chủ yếu tại tá tràng và đoạn đầu hỗng tràng, cũng có thể góp phần vào nồng độ cholesterol huyết thanh. Chế độ ăn uống cung cấp khoảng một phần tư lượng cholesterol đi vào lòng ruột, trong khi ba phần tư còn lại có nguồn gốc từ sự bài tiết cholesterol qua đường mật từ gan. Một sự khác biệt phải được rút ra giữa sự xâm nhập của cholesterol vào tế bào ruột và sự hấp thu cholesterol toàn thân, trong đó đề cập đến sự xuất hiện của cholesterol trong các mạch bạch huyết, vì không phải tất cả cholesterol đi vào tế bào ruột sẽ được hấp thu vào huyết tương. Hấp thu cholesterol tại ruột là một quá trình phức tạp liên quan đến kết hợp cholesterol tự do, phần lớn có nguồn gốc từ mật, vào các micell mật hỗn hợp, và sau đó là sự delipid của micell thông qua các kênh vận chuyển sterol màng tế bào ruột đường tiêu hóa. Khi đã vào trong tế bào ruột, cholesterol tự do có thể được đưa vào ApoA-1, pre-β HDL hoặc ApoE, được ester hóa bởi ACAT thành cholesteryl ester để kết hợp với chylomicron chứa ApoB48, hoặc được đưa trở lại lòng ruột bởi các hệ vận chuyển ABC G5 và G8. Đột biến gen trong các protein ABCG5 và ABCG8 dẫn đến tình trạng sitosterol máu, có liên quan đến sự gia tăng tích lũy phytosterol và hấp thu cholesterol ở ruột, dẫn đến nồng độ cholesterol và sterol thực vật trong máu tăng cao và sự phát triển lâm sàng của bệnh tim mạch do vữa xơ động mạch sớm. Sau khi bài tiết vào hệ thống bạch huyết và dẫn lưu qua ống ngực, chylomicron và tàn dư của chúng sẽ bị loại bỏ khỏi tuần hoàn bởi gan. Các triglyceride và cholesterol ester có nguồn gốc từ chylomicron có thể được đóng gói lại trong VLDL và được bài tiết.
Vào năm 2004, Altmann và các cộng sự đã báo cáo về việc phát hiện ra Niemann–Pick C1-like 1 protein (NPC1L1) là protein vận chuyển sterol ở người được biểu hiện ở tế bào ruột / lòng ruột (ngọn) cũng như bề mặt ống gan (tiểu quản). NPC1L1 có miền cảm ứng sterol, là vùng bao gồm khoảng 180 amino acid tạo thành 5 chuỗi xoắn xuyên màng với những vòng lặp ở giữa ngắn. Bằng chứng hiện tại chỉ ra protein NPC1L1 hoạt động cùng với phức hợp adaptor protein 2 (AP2) và clathrin để tạo điều kiện cho sự hấp thu cholesterol tự do vào trong tế bào ruột (Hình dưới). AP2 là một AP cổ điển tạo điều kiện cho sự hấp thu các phân tử vào tế bào, chẳng hạn như cholesterol đi vào các hốc được phủ clathrin. Phức hợp AP2 bao gồm 4 protein tạo thành miền lõi và phần phụ. Lõi mang cholesterol và phần phụ hay “ear” gắn với clathrin, có hình dạng triskelion (3 xoắn ốc khớp nhau) bao gồm 3 chuỗi nặng và 3 chuỗi nhẹ, liên kết để tạo thành các túi nhỏ có khả năng hấp thu cholesterol. Cholesterol trong lòng ruột hoặc mật kết hợp với màng tế bào, nơi nó có thể liên kết với miền cảm ứng sterol của NPC1L1. Phức hợp NPC1L1/cholesterol được hấp thu hoặc nhập bào bằng cách tham gia vào AP2 clathrin, tạo ra một phức hợp túi mà sau đó dịch chuyển với sự hỗ trợ của myosin dọc theo các vi sợi trong chất nền đến bóng nhập bào dự trữ, được gọi là khoang tái chế nhập bào. Khi cholesterol nội bào thấp, NPC1L1 được giải phóng khỏi khoang tái chế nhập bào và quay trở lại dọc theo các vi sợi đến màng tế bào.
Nồng độ cholesterol trong huyết thanh được điều hòa dựa trên mối tương quan giữa sản xuất cholesterol tại gan và hấp thu cholesterol tại ruột. Điều trị bằng statin làm giảm LDL-C huyết thanh bằng cách ức chế sinh tổng hợp cholesterol tại gan thông qua ức chế bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp cholesterol được xúc tác bởi HMG-CoA reductase. Để đáp ứng với sự giảm sản xuất cholesterol tại gan, các tế bào gan điều hòa lên các thụ thể LDL, dẫn đến tăng loại bỏ LDL-C khỏi máu. Ngoài ra, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng để đáp ứng với điều trị bằng statin, có sự bù đắp bằng cách tăng hấp thu cholesterol tại ruột, có thể thông qua cảm ứng biểu hiện gen của các protein như NPC1L1. Như một hệ quả, tăng hấp thu ở ruột có thể dẫn đến điều hòa xuống sản xuất cholesterol trong gan.
Ezetimibe, hay 1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-{4-fluorophenyl}-{3S}-hydroxyprophyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-(2-azetidinone), ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột bằng cách chẹn có chọn lọc protein NPC1L1 ở diềm bàn chải – không thể thiếu cho sự hấp thu các micell từ lòng ruột vào tế bào ruột. Cơ chế chính xác mà ezetimibe làm giảm sự xâm nhập của cholesterol vào cả tế bào ruột và tế bào gan chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Ge cùng các cộng sự đề xuất ezetimibe ngăn chặn phức hợp NPC1L1/sterol tương tác với AP2 trong các túi được phủ clathrin. Ezetimibe có thể thay đổi hình dạng của NPC1L1 để khiến nó không có khả năng liên kết với sterol hoặc có thể cản trở sự liên kết của cholesterol tự do với màng tế bào. Các giả thuyết khác cũng đã được đề xuất. Kramer và các cộng sự đã mô tả một ectoenzyme gắn màng tế bào không thể thiếu, có khối lượng 145 kDa được gọi là aminopeptidase N ([alanyl]-aminopeptidase) mà ezetimibe gắn vào. Các annexin là một họ các protein gắn calci và phospholipid làm trung gian cho hấp thu cholesterol. Caveolin-1 (CAV1) là một protein nhỏ, có khối lượng 22 kDa, tạo thành ít nhất 2 phức hợp chaperone riêng biệt điều hòa cả nồng độ cholesterol trong hốc cũng như toàn bộ tế bào. Một phức hợp bao gồm annexin 2, cyclophilin A và cyclophilin 40 mang cholesterol ngoại sinh từ các hốc đến mạng lưới nội chất. Phức hợp CAV1 khác bao gồm protein sốc nhiệt 56, cyclophilin A và cyclophilin 40 mang cholesterol mới được tổng hợp từ mạng lưới nội chất đến các hốc. Người ta đã chứng minh rằng ezetimibe phá vỡ một cách hiệu quả dị phức hệ CAV1 – annexin 2 in vivo và do đó giảm hấp thu sterol. Bằng cách làm giảm sự hấp thu cholesterol vào tế bào ruột, sự hình thành và bài tiết chylomicron, cũng như dòng cholesterol trở lại từ mật, ezetimibe làm cạn kiệt cholesterol trong gan và làm tăng biểu hiện của thụ thể LDL trên bề mặt tế bào gan, từ đó làm giảm nồng độ LDL-C trong huyết thanh. Ezetimibe dường như không ảnh hưởng đến sự hấp thu triglyceride trong chế độ ăn, vitamin tan trong dầu hoặc các loại thuốc như warfarin. Sau khi được chuyển hóa qua liên hợp glucuronide ở ruột non và gan, ezetimibe được bài tiết qua mật trở lại vào lòng ruột, và nó lại có thể tiếp tục ức chế protein NPC1L1. Cuối cùng nó được bài xuất chủ yếu qua phân, và chỉ một lượng nhỏ (10%) được bài tiết qua nước tiểu. Chu kỳ gan – ruột này cho phép ezetimibe có thời gian bán thải dài, lên tới 22 giờ. Ezetimibe không bị chuyển hóa theo con đường cytochrome P450, nên do đó nó không có tương tác đáng kể với các thuốc khác được chuyển hóa theo con đường này, như các statins, fibrates, amiodarone và amlodipine. Tuy vậy, các loại thuốc như fibrates và cyclosporine đã được chứng minh là làm tăng sinh khả dụng của ezetimibe. Ngoài ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột, ezetimibe còn tương tác với NPC1L1 ở gan, nhờ đó có thể làm giảm hấp thu cholesterol ở mật và làm giảm thêm nồng độ cholesterol trong huyết thanh.
Một số nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật đã cho thấy sự giảm nồng độ LDL-C thích hợp và lợi ích trên mạch máu khi điều trị bằng ezetimibe. Các nghiên cứu sử dụng động vật được cho ăn chế độ ăn giàu cholesterol cho thấy ezetimibe làm giảm hiệu quả nồng độ cholesterol trong huyết thanh. Ở chuột “double-knockout” ApoE, đặc trưng bởi nồng độ cholesterol tăng nghiêm trọng và sự phát triển sớm của chứng vữa xơ động mạch, ezetimibe với liều 10 mg/kg mỗi ngày đã ức chế sự hấp thu cholesterol qua đường ruột tới hơn 90%, với nồng độ chylomicron và VLDL giảm đáng kể đến 87%. Tác dụng hiệp đồng của giảm cholesterol đã được phát hiện ở những con chó được điều trị bằng kết hợp ezetimibe với statin. Ngoài tác dụng hạ lipid máu, ezetimibe đã được chứng minh là ức chế sự tiến triển của vữa xơ động mạch chủ và động mạch cảnh ở chuột bị loại bỏ ApoE được điều trị bằng các chế độ ăn khác nhau.
Ezetimibe dường như có báo cáo sự thay đổi rõ rệt về hấp thu cholesterol ở ruột và nồng độ cholesterol trong huyết thanh. Các nghiên cứu về bộ gen đã xác định được hơn 140 đa hình trong gen NPC1L1 và chỉ ra rằng các biến thể phổ biến trong gen này có liên quan đến các đáp ứng điều trị khác nhau. Ví dụ: Một biến thể gen được xác định, đa hình đơn nucleotide g. − 18C > A, một biến thể gen được xác định, đa hình đơn nucleotide g. – 18C> A, có liên quan đến sự giảm thêm 15% LDL-C so với các allele phổ biến nhất sau 6 tuần ezetimibe được bổ sung cho các bệnh nhân đã được điều trị nền bằng statin.
Điều trị bằng statin làm giảm đáng kể nồng độ LDL-C xuống 35-60%. Trong khi ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan bằng statin dẫn đến sự bù đắp bằng cách tăng sản xuất các thụ thể LDL tại gan và tăng hấp thu LDL-C huyết thanh vào gan, cũng có sự tăng hấp thu cholesterol ở ruột. Tương tự như vậy, trong các mô hình động vật, đơn trị liệu bằng ezetimibe đã được chứng minh là gây ra cảm ứng HMG-CoA reductase. Với các tác dụng bù đắp cho nhau này, việc điều trị bổ sung tăng cholesterol máu bằng cách sử dụng các thuốc ức chế hấp thu cholesterol như ezetimibe với statin tăng cường hiệu quả trong giảm nồng độ cholesterol trong huyết thanh.
Tham khảo thêm: Bệnh rối loạn chuyển hóa Lipoprotein: Nguyên nhân, triệu chứng và điều trị
Thử nghiệm lâm sàng liên quan đến Ezetimibe
Thử nghiệm đơn trị liệu bằng ezetimibe
Chỉ có một số lượng nhỏ các thử nghiệm lâm sàng so sánh ezetimibe đơn trị liệu với giả dược. Một phân tích tổng hợp 8 thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược bao gồm hơn 2700 bệnh nhân cho thấy đơn trị liệu với ezetimibe 10 mg mỗi ngày ở các bệnh nhân tăng cholesterol máu trong tối thiểu 12 tuần có liên quan đến sự giảm đáng kể 18.5% LDL-C so với giả dược. Ngoài ra, có sự gia tăng đáng kể 3% HDL-C, giảm đáng kể 8% triglyceride và giảm 13% cholesterol toàn phần ở những bệnh nhân sử dụng ezetimibe so với giả dược.
Thử nghiệm điều trị kết hợp statin với ezetimibe
Các thử nghiệm điều trị kết hợp sử dụng ezetimibe với statin đã cho thấy hiệu quả cao hơn trong giảm LDL-C so với đơn trị liệu bằng ezetimibe hoặc statin. Một phân tích tổng hợp gần đây đã được hoàn thành với 27 nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược hoặc so sánh với thuốc khác ở hơn 21,000 bệnh nhân sử dụng ngẫu nhiên ezetimibe 10 mg mỗi ngày cộng với statin hoặc statin đơn độc trong thời gian điều trị trung bình 9 tuần. Nhìn chung, đã quan sát thấy sự giảm đáng kể LDL-C 15.1% trong liệu pháp phối hợp với ezetimibe so với đơn trị liệu bằng statin. Ngoài ra, có sự giảm đáng kể hơn 13.5% với non-HDL-C và giảm 8.6% với protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP). Với tác dụng tốt hơn trên các giá trị cholesterol, nghiên cứu cho thấy phần trăm cao hơn các bệnh nhân có thể đạt được mục tiêu điều trị ATP III khi bổ sung ezetimibe vào điều trị. Ở các bệnh nhân mắc bệnh mạch vành (CHD), chỉ có 10.3% bệnh nhân sử dụng đơn trị liệu bằng statin có thể đạt được mục tiêu LDL-C < 70 mg/dL, trong khi 32.1% bệnh nhân điều trị kết hợp với ezetimibe có thể đạt được mục tiêu này.
Thử nghiệm điều trị kết hợp statin với ezetimibe trên bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình
Hiệu quả của ezetimibe trong giảm cholesterol đã được thử nghiệm ở các quần thể rối loạn lipid máu khác nhau, bao gồm cả tăng cholesterol máu gia đình (FH). FH là một rối loạn di truyền tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường gây ra chủ yếu do đột biến gen quy định thụ thể LDL dẫn đến thụ thể LDL gan ít chức năng hơn và sau đó làm giảm hấp thu LDL-C từ máu. Nó có tỷ lệ 1:500 với kiểu gen dị hợp tử và 1:1,000,000 với kiểu gen đồng hợp tử, mất gần như hoàn toàn hoạt động của thụ thể LDL tại gan. Bệnh nhân mắc FH thường đặc trưng bởi tăng LDL-C nghiêm trọng, phát hiện da có u vàng và khởi phát sớm vữa xơ động mạch. Trong khi điều trị bằng statin là lựa chọn ban đầu được khuyến nghị cùng với can thiệp lối sống, nhiều đối tượng mắc FH thường không thể đạt được mục tiêu LDL-C ngay cả khi dùng statin liều cao. Do đó, tác dụng của việc bổ sung ezetimibe vào liệu pháp statin làm cho ezetimibe trở thành một lựa chọn bổ sung hấp dẫn cho các bệnh nhân mắc FH đang được điều trị. Trong ENHANCE, 720 bệnh nhân mắc FH dị hợp tử được sử dụng ngẫu nhiên simvastatin 80 mg cộng với ezetimibe 10 mg mỗi ngày hoặc giả dược. Sau 24 tháng điều trị, nhóm sử dụng simvastatin và ezetimibe đã giảm LDL-C lớn hơn đáng kể so với nhóm chỉ dùng statin (-55.6% vs. -39.1%, P < 0.01). Với tỷ lệ hiện mắc thấp các bệnh nhân mắc FH đồng hợp tử, chỉ có một số lượng nhỏ các thử nghiệm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thử nghiệm ezetimibe trong quần thể này. Một thử nghiệm đã chọn ngẫu nhiên 50 bệnh nhân mắc FH đồng hợp tử, họ được điều trị nền bằng 40 mg simvastatin hoặc atorvastatin mỗi ngày để tăng liều statin lên 80 mg mỗi ngày, 40 mg statin cộng với ezetimibe 10 mg mỗi ngày, hoặc 80 mg statin cộng với ezetimibe 10 mg mỗi ngày. Sau 12 tuần điều trị, LDL-C đã giảm nhiều hơn khi bổ sung ezetimibe vào 40 hoặc 80 mg statin so với tăng gấp đôi statin từ 40 mg lên 80 mg mỗi ngày mà không thêm ezetimibe (21-27% vs. 7%).
Thử nghiệm điều trị kết hợp statin với ezetimibe trên bệnh nhân sitosterol máu
Ezetimibe có hiệu quả làm giảm nồng độ sterol ở những người bị sitosterol máu bằng cách ức chế sự hấp thu sterol thực vật ở đường ruột. Một rối loạn tính trạng lặn trên nhiễm sắc thể thường, sitosterol máu là một tình trạng gây ra bởi đột biến gen vận chuyển ABC, ABCG5 và ABCG8, làm giảm khả năng của các tế bào ruột vận chuyển cholesterol tự do trở lại vào lòng ruột và từ gan vào mật. Sự giảm này dẫn đến tăng nồng độ sterol trong huyết thanh của sitosterol và campesterol và dẫn đến sự phát triển của xơ vữa động mạch sớm. Do các statin không có khả năng làm giảm nồng độ sterol thực vật và giảm nồng độ sterol không hoàn toàn với các phương pháp điều trị khác như chế độ ăn ít sterol và nhựa gắn acid mật, ezetimibe đã nổi lên như một chiến lược thay thế hiệu quả. Trong các đối tượng tăng cholesterol máu mà không có chẩn đoán sitosterol máu, liệu pháp ezetimibe trong 2 tuần đã được chứng minh là làm giảm nồng độ sitosterol và campesterol tương ứng là 41% và 48%. Trong một nghiên cứu đa trung tâm nhỏ, 37 bệnh nhân mắc sitosterol máu được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc ezetimibe 10 mg mỗi ngày. Sau 8 tuần điều trị, nồng độ sterol đã giảm 21% ở nhóm ezetimibe và tăng 4% ở nhóm giả dược. Sự giảm sterol với ezetimibe đã được quan sát thấy mặc dù các bệnh nhân dùng đồng nhựa gắn acid mật hoặc statin.
Thử nghiệm điều trị kết hợp statin với ezetimibe trên đái tháo đường hoặc có hội chứng chuyển hóa
Một số thử nghiệm đã đánh giá việc sử dụng ezetimibe ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường hoặc hội chứng chuyển hóa, những người thường có các thành phần lipid máu bất thường bao gồm LDL-C, triglyceride cao và HDL-C thấp. Chẩn đoán đái tháo đường được coi là tương đương với nguy cơ CHD và các hướng dẫn NCEP hiện tại đề xuất nồng độ LDL-C mục tiêu tương tự cho bệnh nhân mắc CHD hoặc đái tháo đường. Hội chứng chuyển hóa đặc trưng bởi sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ, bao gồm rối loạn lipid máu với triglyceride cao và HDL-C thấp, tăng huyết áp, béo phì dựa trên chu vi vòng eo và kháng insulin với nồng độ glucose lúc đói tăng. Tương tự như đái tháo đường, sự hiện diện của hội chứng chuyển hóa có liên quan đến nguy cơ biến cố tim mạch cao. Trong thử nghiệm Vytorin vs Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Hypercholesterolemia (VYTAL), 1229 đối tượng mắc đái tháo đường và rối loạn lipid máu được chọn ngẫu nhiên để điều trị kết hợp với ezetimibe 10 mg cộng simvastatin 20 mg mỗi ngày so với atorvastatin 10-20 mg mỗi ngày hoặc ezetimibe 10 mg cộng simvastatin 40 mg mỗi ngày so với atorvastatin 40 mg mỗi ngày. Sau 6 tuần điều trị, liệu pháp phối hợp ezetimibe cộng simvastatin đã làm giảm LDL-C nhiều hơn so với atorvastatin cả ở liều thấp (lần lượt là -53.6% vs. -38.3%) và liều cao (lần lượt là -57.6% vs. -50.9%). Ngoài khả năng hạ LDL-C nhiều hơn, liệu pháp phối hợp với ezetimibe còn tốt hơn trong giảm cholesterol toàn phần, non-HDL-C và tăng HDL-C. So với liều atorvastatin 10 mg, liều ezetimibe 10 mg cộng simvastatin 20 mg liên quan đến giảm nồng độ triglyceride nhiều hơn. Trong một nghiên cứu khác thử nghiệm một giao thức giống hệt như VYTAL trên các bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa, kết quả tương tự đã được ghi nhận với liệu pháp phối hợp, ezetimibe và simvastatin đạt được sự giảm LDL-C và non-HDL-C nhiều hơn cũng như tăng HDL-C nhiều hơn so với đơn trị liệu bằng atorvastatin.
Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng thay đổi. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 4-12 giờ với thuốc mẹ và 1-2 giờ với chất chuyển hóa.
Phân bố
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là trên 90%.
Chuyển hóa
Chuyển hóa bằng phản ứng liên hợp glucuronide. Chất chuyển hóa là ezetimibe-glucuronide (80-90%).
Thải trừ
Thời gian bán thải (t1/2) dài, lên tới 22 giờ do thuốc có chu kỳ gan – ruột. Thuốc được bài xuất chủ yếu qua mật và một phần nhỏ qua nước tiểu.
Tác dụng của thuốc Ezetimibe
Ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol tại ruột. Sự giảm hấp thu cholesterol dẫn đến giảm cung cấp cholesterol cho gan, tăng độ thanh thải cholesterol trong máu và giảm dự trữ cholesterol trong gan.
Giảm hấp thu cholesterol dẫn đến giảm cholesterol toàn phần, triglyceride, cholesterol LDL và tăng cholesterol HDL. Ezetimibe không có tác dụng đáng kể với các vitamin tan trong dầu, bao gồm vitamin A, D, E và K. Ezetimibe làm giảm LDL khoảng 20%.
Tham khảo thêm: Nhóm thuốc Statin: Lịch sử nghiên cứu, cơ chế tác dụng, chỉ định
Chỉ định của thuốc Ezetimibe
Ezetimibe được chỉ định cho tăng lipid máu nguyên phát, tăng lipid máu hỗn hợp, tăng cholesterol máu gia đình và sitosterol đồng hợp tử.
American College of Cardiology đề xuất sử dụng bổ sung ezetimibe ngoài sử dụng statin ở liều tối đa dung nạp cho cả dự phòng nguyên phát và thứ phát ở bệnh nhân không đạt được nồng độ LDL-C mục tiêu sau khi đã sử dụng liều statin tối đa dung nạp.
Ezetimibe có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với fibrates hoặc statins.
Cách dùng – Liều dùng của thuốc Ezetimibe
Cách dùng
Do có nửa đời thải trừ dài, thuốc chỉ cần dùng 1 lần mỗi ngày. Dùng cùng hay không cùng thức ăn đều được. Phối hợp với chế độ ăn giảm cholesterol.
Liều dùng
Liều: 10 mg/ngày.
Thuốc có thể được phối hợp cùng với các statins, fibrates hoặc nhựa gắn acid mật (resins). Nếu dùng cùng resins, nên dùng ezetimibe ít nhất 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau khi dùng resins.
Nếu sử dụng ezetimibe trong đơn trị liệu, không cần thiết phải chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Không khuyến cáo sử dụng ezetimibe đơn trị liệu cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan từ trung bình đến nặng.
Tác dụng không mong muốn khi sử dụng Ezetimibe
Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất bao gồm đau đầu, sổ mũi và đau họng (triệu chứng như cúm).
Các phản ứng bất lợi ít phổ biến hơn bao gồm đau nhức cơ thể, đau lưng, đau ngực, tiêu chảy, đau khớp, mệt mỏi và suy nhược.
Đã có các báo cáo tiêu cơ vân khi sử dụng kết hợp ezetimibe với statin và cả khi sử dụng ezetimibe đơn độc (nhưng hiếm hơn).
Thuốc có thể làm tăng transaminase gan trên 3 lần giới hạn trên bình thường (ULN).
Thử nghiệm IMPROVE-IT đã chứng minh việc bổ sung ezetimibe vào simvastatin không làm tăng tỷ suất tăng men gan lên hơn 3 lần so với ULN. Tương tự, thử nghiệm đã chứng minh rằng việc bổ sung ezetimibe vào liệu pháp statin không ảnh hưởng đến số lượng bệnh nhân gặp phải các biến cố liên quan đến cơ (tiêu cơ vân, bệnh cơ, đau cơ hoặc tăng nồng độ creatine kinase).
Không có bằng chứng về bất kỳ mối liên quan nào giữa sử dụng ezetimibe với ung thư hoặc tử vong do ung thư (Cannon và các cộng sự, 2015).
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc Ezetimibe
Nguyên nhân thứ phát của tăng lipid máu cần được điều trị trước khi sử dụng ezetimibe.
Kết hợp điều trị bằng thuốc với thay đổi lối sống: Áp dụng chế độ ăn uống lành mạnh, rèn luyện thể lực và giảm cân.
Xét nghiệm nồng độ các loại lipid máu trước và định kỳ trong quá trình điều trị. Các xét nghiệm chức năng gan từ đầu cũng cần được thực hiện nếu phối hợp với statin.
Nếu transaminase gan tăng liên tục (AST hoặc ALT > 3 x ULN), xem xét ngừng điều trị bằng ezetimibe và / hoặc statin.
Nguy cơ nhiễm độc cơ vân khi phối hợp với các statins hoặc fibrates. Nguy cơ tăng lên trên nền bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi), suy giáp hoặc suy thận. Nếu nghi ngờ hoặc đã chẩn đoán xác định bệnh cơ (bệnh nhân có triệu chứng với creatine kinase > 10 x ULN), dừng ezetimibe và / hoặc statin và / hoặc fibrate ngay lập tức.
Khi phối hợp ezetimibe với cyclosporine, có thể cần phải giảm liều ezetimibe xuống 5 mg/ngày.
Thận trọng với bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ (Child-Pugh A), không sử dụng cho bệnh nhân suy giảm chức năng từ trung bình đến nặng (Child-Pugh B hoặc C).
Thận trọng với bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng (CrCl ≤ 30 mL/phút/1.73m2). Nếu phối hợp ezetimibe với simvastatin ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận từ trung bình đến nặng (CrCl < 60 mL/phút/1.73m2), nên thận trọng với liều simvastatin vượt quá 20 mg/ngày, theo dõi các biến cố bất lợi.
Có báo cáo sỏi mật khi dùng chung với dẫn xuất của acid fibric.
Phụ nữ có thai: Sử dụng thận trọng nếu lợi ích lớn hơn rủi ro. Phân loại thai kỳ: C.
Phụ nữ đang cho con bú: Không rõ thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Sử dụng thận trọng.
Tương tác thuốc
Phối hợp ezetimibe với cyclosporine có thể làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn và độc tính của ezetimibe do phơi nhiễm ezetimibe tăng từ 2.3 đến 12 lần.
Phối hợp ezetimibe với nhựa gắn acid mật (cholestyramine, colestipol): Các nhựa này sẽ hấp phụ ezetimibe và có thể làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Nên dùng ezetimibe 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau khi sử dụng các nhựa gắn acid mật này.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với ezetimibe hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Phối hợp với statin trên bệnh nhân có bệnh gan hoạt động hoặc tăng transaminase huyết thanh dai dẳng không giải thích được.
Phối hợp với statin trên bệnh nhân là phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
Phối hợp với statin trên nền bệnh nhân suy giảm chức năng gan.
Một số chế phẩm trên thị trường có hoạt chất Ezetimibe – Giá bán
Zetia
Nhà sản xuất: MSD.
Các dạng hàm lượng: 10 mg.
Ezetrol 10mg
Nhà sản xuất: Schering-Plough Products L.L.C.
Các dạng hàm lượng: 10 mg.
Giá bán: 450,000 VNĐ/hộp 30 viên.
Ezetimibe 10mg
Nhà sản xuất: TEVA.
Các dạng hàm lượng: 10 mg.
Atozet ( ezetimibe/atorvastatin )
Nhà sản xuất: MSD.
Các dạng hàm lượng: ezetimibe/atorvastatin 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg và 10 mg/80 mg.
SĐK: VN-21207-18.
Ezvasten (ezetimibe/atorvastatin)
Nhà sản xuất: DAVIPHARM.
Các dạng hàm lượng: 10 mg/20 mg (ezetimibe/atorvastatin).
Giá bán: 265,000 VNĐ/hộp 28 viên.
Nasrix (ezetimibe/simvastatin)
Nhà sản xuất: DAVIPHARM.
Các dạng hàm lượng: 10 mg/20 mg (ezetimibe/simvastatin).
SĐK: VD-28475-17.
Giá bán: 238,000 VND/hộp 28 viên.
Vytorin (ezetimibe/simvastatin)
Nhà sản xuất: MSD.
Các dạng hàm lượng: ezetimibe/simvastatin 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg hoặc 10 mg/40 mg.
SĐK: VN-19266-15 (Vytorin 10 mg/10 mg).
Giá bán:
530,000 VNĐ/hộp 30 viên Vytorin 10 mg/10 mg.
615,000 VNĐ/hộp 30 viên Vytorin 10 mg/20 mg.
830,000 VNĐ/hộp 30 viên Vytorin 10 mg/40 mg.
Tài liệu tham khảo
Binh An P Phan, Thomas D Dayspring, and Peter P Toth, Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402055/
Daniel Hammersley and Mark Signy, Ezetimibe: an update on its clinical usefulness in specific patient groups,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5298356/
Omeed Sizar, Raja Talati, Ezetimibe,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532879/
