Nhóm thuốc Biguanid là các hợp chất hữu cơ có công thức chung là HN(C(NH)NH2)2. Chúng có tác dụng hạ đường huyết do các cơ chế chưa được xác định rõ. Các Biguanid được chỉ định cho các bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Các thuốc trong nhóm bao gồm metformin, phenformin, burformin… Trong đó metformin là thuốc được sử dụng phổ biến hiện nay. Bài này Heal Central xin giới thiệu tới các bạn thông tin cơ bản về thuốc Biguanid.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Galega officinalis là cây thuộc họ đậu đã được sử dụng trong điều trị đái tháo đường trong nhiều thế kỉ qua. Trong những năm 1920, hợp chất guanid đã được khám phá khi chiết tách cây Galega. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy hợp chất này có tác dụng hạ glucose máu. Một số dẫn xuất ít độc hơn như synthalin A và synthalin B đã được sử dụng trong điều trị các bệnh tiểu đường. Tuy nhiên, khi khám phá ra insulin, việc sử dụng các thuốc trên đã giảm xuống.
Sau đó, biguanid đã được giới thiệu lại trong điều trị đái tháo đường typ 2 vào những năm cuối của thập niên 50. Ban đầu, phenformin được sử dụng rộng rãi, nhưng nguy cơ xảy ra nhiễm toan lactic nghiêm trọng dẫn đến nó bị rút khỏi thị trường (ở Mỹ vào năm 1978). Một biguanid khác là metformin (được phát hiện năm 1922) có hồ sơ an toàn tốt hơn nhiều và metformin trở thành biguanid được sử dụng chính trong điều trị đái tháo đường typ 2 trên thế giới.
Các thuốc thuộc nhóm biguanid bao gồm buformin, phenformin và metformin. Nhưng hiên nay chỉ có metformin là được sử dụng trong điều trị, còn các thuốc còn lại đều đã bị rút khỏi thị trường do các tác dụng phụ nghiêm trọng mà chúng gây ra.
Dược lực học
Cơ chế tác dụng của các biguanid chưa được hiểu biết đầy đủ, và nhiều cơ chế vừa được đề xuất cho nó.
Các biguanide không tác dụng trên bài tiết insulin, không giống như các tác nhân hạ đường huyết khác như sulfonylurea và meglitinide. Do đó, chúng có tác dụng trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1 khi sử dụng kết hợp với liệu pháp insulin.
Thuốc chính được sử dụng trong đái tháo đường typ 2, metformin được cho rằng làm tăng nhạy cảm insulin Invivo, kết quả làm giảm nồng độ glucose huyết tương, tăng thu nhập glucose vào tế bào và giảm tân tạo đường trong cơ thể.
Tuy nhiên, ở bệnh nhân có nồng độ insulin máu cao, biguanide có thể làm giảm nồng độ insulin lúc đói. Chỉ định điều trị của thuốc xuất phát từ nhu cầu giảm tân tạo đường ở gan và dẫn đến giảm nồng độ glucose trong máu. Biguanide còn kích thích các tế bào tăng cường hấp thu glucose dẫn đến giảm nồng độ glucose trong máu.
Một số thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng: sự phối hợp giữa linagliptin, metformin và thay đổi lối sống để ngăn ngừa đái tháo đường typ 2. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng.
Tác giả: RodolfoGuardado-Mendozaab, Sara StephaniaSalazar-López, bMildred Fátimade la Luz, Álvarez-Canalesb, Diana FarfánVázquezb, Yoscelina EstrellaMartínez-Lópezb, Lilia M.Jiménez-Cejab, Erick L.Suárez-Pérezc, FabiolaAngulo-Romerob, Maria LolaEvia-Viscarrad, María Luisa Montesde Oca-Loyolab, Edgar G.Durán-Pérezd, FrancoFolliee, AlbertoAguilar-García
Tổng quan: tiền đái tháo đường là một vấn đề sức khỏe hiện mắc rất cao với nguy cơ cao các biến chứng và tiến triển thành đái tháo đường typ 2. Mục tiêu của nghiên cứu này là để đo lường tác dụng của việc phối hợp linagliptin, metformin và lối sống trên dung nạp glucose, chức năng tế bào beta đảo tụy và diễn biến đái tháo đường typ 2 ở bệnh nhân có tiền đái tháo đường.
Phương pháp: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi song song trung tâm đơn với 24 tháng theo dõi bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose cộng với 2 yếu tố nguy cơ đái tháo đường typ 2 được ngẫu nhiên chia thành 2 nhóm: một nhóm sử dụng linagliptin 5mg + metformin 1700mg một ngày + thay đổi lối sống (LM) và nhóm kia sử dụng metformin 1700mg một ngày + thay đổi lối sống (M). Kết quả chính thu được là sự hồi quy đối với glucose máu bình thường và tiến triển đái tháo đường typ 2; nồng độ glucose máu và chức năng tế bào beta đảo tụy là các kết quả thứ cấp.
Kết quả: các đối tượng nghiên cứu được sàng lọc thích hợp bởi OGTT và 144 bệnh nhân với tiền đái tháo đường được ngẫu nhiên chia thành 2 nhóm LM (n=74) và M (n=70). Số người đã hoàn thành nghiên cứu 12 và 24 tháng điều trị tương ứng là: 52 và 36 người ở nhóm LM, 52 và 27 người ở nhóm M. Thời gian theo dõi trung bình là 17+/- 6 và 18 +/- 7 tháng ở nhóm M và LM. Nồng độ glucose máu theo OGTT đã cải thiện nhiều hơn ở nhóm LM. Chỉ số sắp xếp OGTT (DI) được cải thiện đáng kể trong những tháng đầu tiên ở nhóm LM: tăng từ 1.31 (95% Cl: 1.14-1.49) lên 2.41 (95% Cl: 2.10-2.71) sau 6 tháng và đến 2.07 (95%CL: 1.82-2.31) sau 24 tháng ở nhóm LM; từ 1.21 (95% Cl : 0.98-1.34) lên 1.56 (95% Cl: 1.17-1.95) sau 6 tháng và đến 1.72 (95% Cl: 1.45-1.98) sau 24 tháng ở nhóm M (P< 0.05). Tiến triển đái tháo đường là cao hơn ở nhón M so với LM (HR 4.0; 95% Cl: 1.24-13.04, p=0.02). Xác suất của đạt được nồng độ glucose máu bình thường là cao hơn ở nhóm LM ( OR 3.26, Cl 95% 1.55-6.84). Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được phát hiện giữa nghiên cứu.
Kết luận: việc phối hợp linagliptin, metformin và thay đổi lối sống đã cải thiện đáng kể chuyển hóa glucose và chức năng tế bào beta đảo tụy và giảm đái tháo đường ở những cá thể có tiền đái tháo đường khi so với liệu pháp chỉ có metformin và thay đổi lối sống.
Các từ khóa: phòng tránh đái tháo đường typ 2, tiền đái tháo đường, linagliptin và metformin
Dược động học
Hấp thu
Thuốc hấp thu trung bình qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 50%; nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2-3 giờ sau uống.
Phân bố
Thuốc ít liên kết với protein huyết tương; thuốc phân bố rộng khắp vào các mô và các dịch trong cơ thể.
Chuyển hóa
Không được chuyển hóa bởi gan.
Bài xuất
Thời gian bán thải từ 4 đến 9 giờ. Bài xuất chủ yếu qua nước tiểu, chủ yếu bài tiết qua ống thận.
Chỉ định của các Biguanid
Đơn trị liệu hoặc phối hợp với sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường typ 2.
Tham khảo: Nhóm thuốc Sulfonylurea: Công thức cấu tạo, cơ chế tác dụng, chỉ định
Tác dụng phụ của Biguanid
Cũng như các thuốc hạ đường huyết khác các biguanid có thể gây hạ đường huyết nặng.
Tác dụng phụ phổ biến nhất là tiêu chảy và khó tiêu, xảy ra với khoảng 30% bệnh nhân.
Tác dụng phụ quan trọng và nguy hiểm nhất là nhiễm acid lactic, gây toan chuyển hóa máu. Phenformin và buformin có nguy cơ nhiễm toan cao hơn metformin.
Một số tác dụng không mong muốn khác như vị kim loại ở miệng, ợ nóng, ớn lạnh, chóng mặt…
Lưu ý và thận trọng
Nhiễm acid lactic hiếm khi xảy ra, nhưng đây là tác dụng phụ nghiêm trọng, có thể dẫn đến tử vong.
Hạ đường huyết không thường xảy ra ở bệnh nhân điều trị bằng các phác đồ đơn trị liệu. Các bệnh nhân suy nhược cơ thể, người già, bệnh nhân suy gan thận và suy tuyến thượng thận hoặc tuyến yên tăng nguy cơ xảy ra tác dụng phụ này. Các trường hợp vận động thể lực mạnh, uống rượu bia, ăn uống không đủ calo hoặc sử dụng cùng các thuốc hạ đường huyết khác cũng có thể làm tăng nguy cơ. Hạ đường huyết khó có thể nhận biết ở người già hoặc những người dùng các thuốc chẹn beta giao cảm.
Các tác dụng trên huyết học: các Biguanid làm giảm nồng độ vitamin B12 có hoặc không có các biểu hiện lâm sàng (như thiếu máu). Các triệu chứng trên có thể hồi phục nhanh khi ngừng sử dụng hoặc bổ sung vitamin B12. Cần thường xuyên theo dõi các thông số huyết học (như hemoglobin, nồng độ vitamin B12) trước khi bắt đầu điều trị và ít nhất một năm một lần trong thời gian điều trị và bất kì các triệu chứng bất thường nào. Cân nhắc bổ sung vitamin B12 định kỳ ở bệnh nhân có nguy cơ hạ vitamin B12 cao (như người nghiện rượu, canxi máu thấp hoặc hấp thu kém vitamin B12)
Các tác dụng phụ trên tim mạch: có thể làm tăng tỉ lệ tử vong do các biến cố tim mạch (đặc biệt phenformin). Sử dụng metformin phối hợp với rosiglitazone và insulin là không được khuyến cáo; các biến cố tim mạch bất lợi (như phù, thiếu máu cơ tim) có thể diễn ra khi điều trị bằng liệu pháp phối hợp với rosiglitazone và insulin.
Các bệnh mắc kèm: đánh giá nồng độ các chất điện giải, keton, glucose máu, PH, lactate, pyruvate và nồng độ metformin để tìm các bằng chứng nhiễm toan keton hoặc nhiễm acid lactic.
Tác động lên các đối tượng đặc biệt
- Phụ nữ có thai: cảnh báo mức độ B. Phần lớn các nhà lâm sàng khuyến cáo sử dụng insulin cho bệnh nhân đái tháo đường trong thời kỳ mang thai để duy trì kiểm soát tối ưu nồng độ glucose máu.
- Phụ nữ cho con bú: các thí nghiệm trên động vật cho thấy thuốc bài tiết qua sữa ở chuột; một lượng nhỏ thuốc đã được chứng minh phân bố vào sữa người. Ngừng điều trị bằng biguanide hoặc ngừng cho con bú.
- Trẻ em: an toàn và hiệu quả chưa được xác định.
- Người cao tuổi: sử dụng thận trong ở những bệnh nhân này do chức thận suy giảm. Cần giám sát chức năng thận định kỳ. Người cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với hạ đường huyết, các dấu hiệu khó có thể nhận biệt ở đối tượng này.
- Suy gan: tránh sử sử dụng ở bệnh nhân có các bằng chứng lâm sàng của bệnh gan. Thải trừ của acid lactic ở bệnh nhân suy gan bị giảm đáng kể và tăng nguy cơ nhiễm acid lactic máu.
- Suy thận: không sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc rối loạn chức năng. Đo lường chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ ít nhất 1 năm 1 lần. Giám sát thường xuyên hơn nữa nếu phát triển tình trạng suy thận được dự đoán trước.
Tương tác thuốc
Tương tác dược động học với cimetidine do cimetidine giảm bài xuất metformin
Các tương tác dược động học tiềm tàng với các thuốc cation, trải qua quá trình bài tiết ở ống thận như aminosid, digoxin, morphin, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, vancomycin.
Acarbose: giảm mạnh sinh khả dụng đường uống metformin ở nghiên cứu đơn liều
ACEI: tăng nguy cơ hạ đường huyết/ tăng đường huyết khi ACEI bắt đầu hoặc ngừng điều trị. Cần kiểm soát nồng độ đường huyết giữa lúc hiệu chỉnh liều 1 trong 2 thuốc.
Rượu, bia: tăng nguy cơ hạ đường huyết và nhiễm acid lactic. Tránh sử dụng rượu, bia khi đang dùng thuốc.
Các thuốc hạ đường huyết khác như sulfonylurea, meglitinide, insulin: tăng nguy cơ hạ đường huyết quá mức. Cần giảm liều khi phối hợp với các thuốc này.
Chẹn beta giao cảm: có thể giảm dung nạp glucose, có thể tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết và tăng các biến chứng hạ đường huyết. Nếu liệu pháp phối hợp là cần thiết, nên lựa chọn các thuốc tác dụng chọn lọc beta 1 giao cảm hoặc các thuốc chẹn beta giao cảm có hoạt tính giao cảm nội tại.
Furosemide: tăng nồng độ đỉnh của các biguanid trong huyết thanh và giảm nồng độ đỉnh và thời gian bán thải của furosemide ở các nghiên cứu đơn liều.
Nifedipin: tăng hấp thu và giảm thải trừ qua nước tiểu của các biguanid; tác dụng ít trên dược động học của nifedipin
Lợi tiểu thiazide: có thể lầm trầm trọng thêm bệnh đái tháo đường. Cân nhắc sử dụng lợi tiểu ít tác dụng tăng đường huyết như các lợi tiểu giữ kali, giảm liều hoặc ngừng sử dụng lợi tiểu và tăng liều biguanid.
Tham khảo: Thuốc chẹn beta-adrenergic
Chống chỉ định
- Viêm ruột, đặc biệt có loét
- Người suy gan, tăng enzym gan
- Người mang thai, thời kỳ cho con bú
- Hạ đường máu, nhiễm toan
Tài liệu tham khảo
https://www.medscape.com/viewarticle/907702
https://reference.medscape.com/drug/glucophage-metformin-342717
https://www.drugbank.ca/drugs/DB00331
https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0026049519303518
