Thuốc Simvastatin: Tác dụng, chỉ định, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 10:09 UTC+7

4.3/5 - (3 bình chọn)

Tiếp tục phần phân tích chi tiết các thuốc trong nhóm thuốc statin, bài này Heal Central xin được giới thiệu tới các bạn thông tin về Thuốc Simvastatin. Các thông tin cung cấp bao gồm lịch sử phát triển, nghiên cứu và các kết quả thử nghiệm lâm sàng, tác dụng, chỉ định… của thuốc. Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Simvastatin là một statin, thuộc nhóm thuốc ức chế HMG-CoA reductase, có tác dụng điều trị một số rối loạn lipid máu cũng như dự phòng các biến cố liên quan đến tim mạch.
Simvastatin là statin thứ hai được đưa ra thị trường (sau statin đầu tiên là lovastatin).

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của Simvastatin và Lovastatin

Simvastatin chỉ khác lovastatin ở chỗ có thêm một nhóm methyl (-CH3) trong cấu trúc.
Trước đó, lovastatin đã được phân lập từ môi trường nuôi cấy một chủng nấm có tên là Aspergillus terreus. Sau đó, trong khi nghiên cứu và phát triển lovastatin, các nhà khoa học tại Merck đã bán tổng hợp được ra một statin mạnh hơn cũng từ sản phẩm lên men của A.terreus, nó được đặt tên là MK-733 (sau này là simvastatin).
Simvastatin đã được giới thiệu vào những năm 1980, phê duyệt tại Thụy Điển năm 1988 và sau đó là toàn thế giới.
Biệt dược của simvastatin được đưa ra trên thị trường đầu tiên là Zocor, đã hết hạn bằng sáng chế ngày 23/6/2006.

Dược lực học

Simvastatin cũng có cơ chế tác dụng tương tự như các thuốc khác trong cùng nhóm dược lý. Thuốc ức chế cạnh tranh một enzyme trong gan có tên là HMG-CoA reductase, là enzyme quyết định tốc độ quá trình tổng hợp cholesterol tại gan. Từ đó, thuốc tạo ra hiệu ứng giảm cholesterol máu.
Mời bạn đọc xem thêm bài viết tổng quát: Nhóm thuốc Statin: Lịch sử nghiên cứu, cơ chế tác dụng, chỉ định

Thử nghiệm lâm sàng

Simvastatin và niacin, vitamin chống oxy hóa, hoặc kết hợp để dự phòng bệnh mạch vành.
Tác giả: B. Greg Brown, M.D., Ph.D., Xue-Qiao Zhao, M.D., Alan Chait, M.D., Lloyd D. Fisher, Ph.D., Marian C. Cheung, Ph.D., Josh S. Morse, B.S., Alice A. Dowdy, R.D., Emily K. Marino, M.S., Edward L. Bolson, M.S., Petar Alaupovic, Ph.D., Jiri Frohlich, M.D., Leny Serafini, B.S. và các cộng sự.
Cả liệu pháp điều chỉnh lipid và vitamin chống oxy hóa đều được cho là mang lại lợi ích cho những bệnh nhân mắc bệnh mạch vành. Các tác giả đã nghiên cứu liệu pháp simvastatin – niacin và vitamin chống oxy hóa, đơn độc và kết hợp, để bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành và có nồng độ lipoprotein tỉ trọng cao (HDL) trong huyết tương thấp.
Phương pháp: Thử nghiệm mù đôi, kéo dài 3 năm trên 160 bệnh nhân có nồng độ HDL huyết tương thấp và LDL huyết tương bình thường được chỉ định ngẫu nhiên nhận 1 trong 4 chế độ: simvastatin cộng niacin, chất chống oxy hóa, simvastatin – niacin cộng chất chống oxy hóa hoặc giả dược. Điểm kết thúc là bằng chứng chụp động mạch về sự thay đổi trong hẹp động mạch vành và sự xuất hiện của biến cố tim mạch đầu tiên (tử vong, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tái thông mạch máu).
Kết quả: Nồng độ trung bình của LDL và HDL không thay đổi trong nhóm sử dụng chất chống oxy hóa và giả dược, các nồng độ này đã thay đổi đáng kể (lần lượt là – 42% và + 26%) trong nhóm simvastatin – niacin. Sự gia tăng bảo vệ HDL-2 của simvastatin cộng niacin đã suy giảm khi điều trị đồng thời với các chất chống oxy hóa. Độ hẹp trung bình tiến triển 3.9% với giả dược, 1.8% với chất chống oxy hóa (P = 0.16 so với nhóm giả dược) và 0.7% với nhóm simvastatin – niacin cộng chất chống oxy hóa (P = 0.004), và hồi quy 0.4% với simvastatin – niacin đơn độc (P < 0.001). Tần suất của điểm kết thúc lâm sàng là 24% với giả dược, 3% với simvastatin – niacin đơn độc, 21% trong nhóm liệu pháp chống oxy hóa và 14% trong nhóm nhận simvastatin – niacin cộng chất chất chống oxy hóa.
Kết luận: Simvastatin cộng với niacin mang lại lợi ích rõ rệt về mặt lâm sàng và có thể đo được bằng chụp mạch ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch vành có mức HDL thấp. Việc sử dụng các vitamin chống oxy hóa cần phải được đặt câu hỏi.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc có sinh khả dụng thấp (< 5%) do bị chuyển hóa bước 1 nhiều qua gan. Thời gian khởi phát tác dụng cần hơn 3 ngày. Sau 4-6 tuần, thuốc đạt hiệu quả tối đa. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 1.3-2.4 giờ.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 95%. Thuốc qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa ở gan thành simvastatin dạng acid hoạt động qua các con đường không enzyme hoặc enzyme không đặc hiệu. Các chất chuyển hóa là dẫn chất β-hydroxyacid, 6′-hydroxy, 6′-hydroxymethyl và 6′-exomethylene (đều có hoạt tính). Simvastatin dạng acid cũng được chuyển thành các chất chuyển hóa khác bởi CYP3A4.
Thải trừ: Bài xuất qua phân (60%) và nước tiểu (13%).
Hệ gen dược lý: Kiểu gen SLCO1B1 (OATP1B1) CC được cho là làm tăng AUC của thuốc mẹ và các chất chuyển hóa so với kiểu gen CT hoặc TT. Nó đặc biệt ảnh hưởng lên statin thân dầu như simvastatin. Những bệnh nhân biểu hiện đa hình SLCO1B1 sẽ có sự thay đổi về thanh thải thuốc. Kiểu gen SLCO1B1 CC đặc biệt phổ biến với người châu Á và da trắng (15%). Điều này cần được quan tâm một cách đúng mức vì nồng độ statin trong máu tăng đồng nghĩa với việc nguy cơ mắc bệnh cơ tăng lên, nguy hiểm nhất là tiêu cơ vân cấp.

Tác dụng

Thuốc có tác dụng hạ mạnh cholesterol toàn phần và LDL trong huyết tương, giảm triglyceride một cách vừa phải, giảm VLDL và làm tăng HDL nhẹ.
Khi đã điều trị ổn định, simvastatin làm giảm tới 41% LDL huyết tương, giảm triglyceride 18% và làm tăng HDL lên 12%.

Chỉ định

Thuốc được chỉ định trong các trường hợp tăng cholesterol máu nguyên phát type IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson, tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử.
Chỉ định được sử dụng phổ biến hơn của simvastatin là dự phòng các biến cố mạch vành, dự phòng nguyên phát và thứ phát bệnh tim mạch do xơ vữa.
Bệnh nhân nên xét nghiệm các thông số lipid máu 4 tuần sau khi điều trị và định kỳ sau đó.

Cách dùng và liều dùng

Cách dùng: Thuốc được dùng trước khi đi ngủ buổi tối vì theo nhịp sinh học của cơ thể, quá trình tổng hợp cholesterol tại gan diễn ra mạnh nhất về đêm.
Liều dùng:
Tăng cholesterol máu: Phạm vi liều thường dùng 5-40 mg/ngày.

Khởi đầu 5-20 mg/ngày buổi tối trước khi đi ngủ.
Khởi đầu 40 mg/ngày nếu có nguy cơ bệnh mạch vành cao.

Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử: Liều khuyến nghị 40 mg/ngày buổi tối trước khi đi ngủ. Liều tối đa 80 mg/ngày.
Dự phòng các biến cố mạch vành: 5-40 mg/ngày buổi tối trước khi đi ngủ.

Giảm vừa phải LDL: 5-10 mg/ngày buổi tối trước khi đi ngủ.
Giảm > 40% LDL: 40 mg/ngày buổi tối trước khi đi ngủ.

Có sự hiện diện của bệnh mạch vành hoặc có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch, bao gồm đái tháo đường, bệnh mạch máu ngoại biên, tiền sử đột quỵ hoặc bệnh mạch máu não khác: 40 mg/ngày kết hợp với chế độ ăn kiêng.
Dự phòng nguyên phát và thứ phát bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD):

Dự phòng nguyên phát:

Đái tháo đường type 1 hoặc 2 (40-75 tuổi): Điều trị cường độ vừa phải 20-40 mg/ngày.
Bệnh nhân 40-75 tuổi và ước tính nguy cơ ASCVD 10 năm ≥ 7.5%: Điều trị cường độ vừa phải 20-40 mg/ngày, có thể xem xét các thuốc điều trị cường độ cao hơn atorvastatin hoặc rosuvastatin.

Dự phòng thứ phát:

Có sự hiện diện của ASCVD, bao gồm đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, hoặc bệnh động mạch ngoại biên được cho là có nguồn gốc vữa xơ động mạch hoặc sau phẫu thuật bắc cầu động mạch vành: Với bệnh nhân > 75 tuổi dùng 20-40 mg/ngày.
Chỉnh liều:

Suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút): khởi đầu 5 mg/ngày.
Dùng đồng thời với dronedarone, verapamil hoặc diltiazem: Không quá 10 mg/ngày.
Dùng đồng thời với amiodarone, amlodipine hoặc ranolazine: Không quá 20 mg/ngày.
Dùng đồng thời với lomitapide: Giảm 50% liều simvastatin, không quá 20 mg/ngày (hoặc 40 mg/ngày ở những người trước đây dung nạp 80 mg/ngày).

Chỉ nên sử dụng liều 80 mg/ngày ở những bệnh nhân đã sử dụng simvastatin 80 mg mạn tính (ví dụ: 12 tháng) mà không có bằng chứng về bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân.
Bệnh nhân dung nạp liều 80 mg mà phải sử dụng thuốc có tương tác thuốc bất lợi với simvastatin: nên chuyển sang statin thay thế ít có khả năng tương tác thuốc.
Những bệnh nhân không đạt được nồng độ LDL mục tiêu với liều 40 mg/ngày không nên chuẩn độ liều lên đến 80 mg/ngày (tăng nguy cơ mắc bệnh cơ) mà nên chuyển sang các biện pháp điều trị hạ LDL thay thế.

Tác dụng không mong muốn

Hay gặp (1-10%):

Tăng creatinine phosphokinase (CPK > 3xULN)
Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, đầy hơi, đau bụng.
Nhiễm trùng hô hấp trên.
Tăng transaminase (> 3xULN).
Đau đầu, chóng mặt.
Đau cơ.
Eczema.

Ít gặp (< 1%):

Bệnh cơ, tiêu cơ vân.
Đau khớp, viêm khớp.
Tăng bạch cầu ái toan.
Ớn lạnh.
Phù mạch.

Báo cáo hậu mãi:

Rối loạn cương dương.
Bệnh phổi kẽ.
Các báo cáo hiếm về suy giảm nhận thức (ví dụ như mất trí nhớ, suy giảm trí nhớ, hay quên, nhầm lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Trước khi bắt đầu điều trị phải loại trừ các nguyên nhân gây tăng lipid máu thứ phát.
Tác dụng phụ trên nhận thức: không nghiêm trọng và có thể hồi phục.
Tăng đường huyết lúc đói cũng như HbA1c.
Thận trọng với các bệnh nhân nghiện rượu nặng, bệnh gan hoặc thận mạn tính.
Theo dõi chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị cũng như sau đó nếu có chỉ định.
Ngừng sử dụng thuốc nếu nồng độ CPK tăng cao rõ rệt hoặc nghi ngờ hay chẩn đoán bệnh cơ.
Rối loạn điện giải, nội tiết hoặc chuyển hóa.
Không nên sử dụng lượng lớn nước ép bưởi chùm (quá 1 L/ngày) vì chúng ức chế CYP450.

Tương tác thuốc

Phối hợp simvastatin với các thuốc ức chế CYP3A4 (một số kháng sinh nhóm macrolide, thuốc kháng nấm azole, thuốc ức chế protease HIV…): Các thuốc này ức chế chuyển hóa simvastatin, làm tăng nồng độ simvastatin trong máu nên làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn, nguy hiểm nhất là tiêu cơ vân cấp.
Phối hợp với các thuốc cảm ứng CYP3A4 (ritonavir, phenobarbital, phenytoin…): Các thuốc này làm tăng chuyển hóa simvastatin nên làm giảm nồng độ simvastatin trong máu, nguy cơ kiểm soát cholesterol máu không tốt.
Phối hợp với warfarin: Simvastatin làm tăng tác dụng chống đông của warfarin do simvastatin có thể đẩy warfarin ra khỏi protein huyết tương, làm tăng nồng độ warfarin tự do trong máu (warfarin có khoảng điều trị hẹp).

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với simvastatin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
Bệnh gan tiến triển, tăng men gan không rõ lí do.
Phối hợp với chất ức chế CYP3A4 mạnh (itraconazole, erythromycin, clarithromycin, thuốc ức chế protease HIV…), gemfibrozil, cyclosporine và danazol do tăng nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân cấp.