Thuốc Lovastatin: Tác dụng, chỉ định, cách dùng, liều dùng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 09:35 UTC+7

Đánh giá post

Tiếp tục phần phân tích chi tiết các thuốc trong nhóm thuốc statin, bài này Heal Central xin được giới thiệu tới các bạn thông tin về Thuốc Lovastatin. Các thông tin cung cấp bao gồm lịch sử phát triển, nghiên cứu và các kết quả thử nghiệm lâm sàng, tác dụng, chỉ định… của thuốc. Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Lovastatin là thuốc điều trị rối loạn lipid máu thuộc nhóm ức chế enzyme HMG-CoA reductase. Các thuốc thuộc nhóm này đều có tên gọi chung là statin. Đây là nhóm thuốc chủ lực và được sử dụng nhiều nhất trong số các thuốc điều trị rối loạn lipid máu.

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của lovastatin

Lovastatin là thuốc đầu tiên của nhóm này được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt tháng 9/1987.
Thực ra, lovastatin không phải là statin đầu tiên được tìm ra. Statin được tìm ra đầu tiên là compactin, một statin tự nhiên được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm, bởi Akira Endo và các cộng sự. Mặc dù đã cho thấy tác dụng tuyệt vời, tuy nhiên sau đó nó đã bị ngừng phát triển vì có dữ liệu cho thấy compactin ở liều rất cao gây ung thư ở chó.
Lovastatin được khám phá ra bởi các nhà khoa học của Merck, đây cũng là một statin tự nhiên có nguồn gốc từ nấm Aspergillus terreus. Cấu trúc của nó gần tương tự compactin. Không giống như compactin, lovastatin đã không bị ngừng phát triển giữa chừng, và sau khi nộp Đơn đăng kí thuốc mới cho FDA, lovastatin đã trở thành statin đầu tiên được xuất hiện trên thị trường.

Dược lực học

Lovastatin là thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu thông qua ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase, là enzyme quyết định tốc độ trong quá trình tổng hợp cholesterol tại gan.
Cơ chế tác dụng của lovastatin tương tự như cơ chế của các statin nói chung. Điều cần chú ý là lovastatin phải được thủy phân vòng lactone thì mới có hoạt tính.
Bạn đọc xem bài: Nhóm thuốc Statin: Lịch sử nghiên cứu, cơ chế tác dụng, chỉ định

Thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên về hiệu lực và an toàn của lovastatin ở nam thiếu niên bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử.
Tác giả: Stein EA, Illingworth DR, Kwiterovich PO Jr, Liacouras CA, Siimes MA, Jacobson MS, Brewster TG, Hopkins P, Davidson M, Graham K, Arensman F, Knopp RH, DuJovne C, Williams CL, Isaacsohn JL, Jacobsen CA, Laskarzewski PM, Ames S, Gormley GJ đến từ Phòng thí nghiệm nghiên cứu y khoa, Highland Heights, KY, USA.
Tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử (HeFH) là một rối loạn phổ biến liên quan đến bệnh động mạch vành sớm, đặc biệt là ở nam giới. Độ tuổi bắt đầu điều trị bằng thuốc (statin) hiện vẫn còn gây tranh cãi.
Mục tiêu: Đánh giá hiệu lực hạ lipid máu, an toàn về mặt sinh hóa và hiệu quả trên sự tăng trưởng và phát triển tình dục của lovastatin ở những trẻ nam vị thành niên mắc HeFH.
Thiết kế: Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, kéo dài 1 năm và gồm 2 giai đoạn. Trong giai đoạn đầu tiên (24 tuần), lovastatin được tăng liều sau lần lượt 8 và 16 tuần, liều vẫn được duy trì ổn định trong giai đoạn thứ hai (24 tuần). Nghiên cứu được thực hiện từ năm 1990 đến năm 1994.
Tham gia: 14 phòng khám ngoại trú nhi khoa tại Hoa Kỳ và Phần Lan.
Bệnh nhân: Trẻ nam từ 10-17 tuổi mắc HeFH. Trong số 132 đối tượng ngẫu nhiên (67 chủ cứu và 65 chứng), 122 (63 chủ cứu và 59 chứng) và 110 (61 chủ cứu và 49 chứng) đã tương ứng hoàn thành giai đoạn thứ nhất và thứ hai.
Nhóm chủ cứu sử dụng lovastatin bắt đầu với liều 10 mg/ngày, chuẩn độ liều bắt buộc sau 8 và 16 tuần lên 20 và 40 mg/ngày tương ứng.
Đo lường kết quả chính: Đo lường kết quả hiệu lực chính là nồng độ lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL). Đo lường an toàn chính là tăng trưởng và phát triển tình dục.
Kết quả: So với giả dược, nồng độ LDL ở bệnh nhân dùng lovastatin giảm đáng kể (P < 0.001) xuống 17%, 24% và 27% với liều tương ứng là 10, 20 và 40 mg/ngày, và vẫn thấp hơn 25% so với mức cơ bản ở tuần 48. Tăng trưởng và trưởng thành về tình dục được đánh giá bởi thang điểm Tanner và thể tích tinh hoàn không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm lovastatin và giả dược sau 24 tuần (P = 0.85) và 48 tuần (P = 0.33). Tuy nhiên, nghiên cứu không đủ mạnh để phát hiện sự khác biệt đáng kể về các tham số an toàn. Nồng độ vitamin E trong huyết thanh giảm khi điều trị bằng lovastatin, điều này phù hợp với sự giảm LDL, chất mang vitamin E chính trong tuần hoàn.
Kết luận: Nghiên cứu trên những trẻ nam vị thành niên mắc HeFH này đã xác nhận hiệu quả giảm LDL của lovastatin. Dữ liệu lâm sàng và sinh hóa toàn diện về sự tăng trưởng, nội tiết tố và tình trạng dinh dưỡng cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa lovastatin và giả dược trong 48 tuần, mặc dù cần phải nghiên cứu thêm.
Hiệu quả của lovastatin trên xơ vữa động mạch cảnh sớm và các biến cố tim mạch: Nhóm nghiên cứu ACAPS (Asymptomatic Carotid Artery Progression Study).
Tác giả: Furberg CD, Adams HP Jr, Applegate WB, Byington RP, Espeland MA, Hartwell T, Hunninghake DB, Lefkowitz DS, Probstfield J, Riley WA và các cộng sự.
Phương pháp: Lovastatin (20-40 mg/ngày) hoặc giả dược được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi với thiết kế giai thừa cùng với warfarin (1 mg/ngày) hoặc giả dược. Liều aspirin hàng ngày (81 mg/ngày) được khuyến nghị cho tất cả mọi người. Những người tham gia bao gồm 919 đàn ông và phụ nữ không có triệu chứng, tuổi từ 40 đến 79, bị xơ vữa động mạch cảnh sớm được xác định bằng siêu âm B-mode và LDL-C giữa phân vị thứ 60 và 90. Kết quả chính là sự thay đổi 3 năm về độ dày lớp nội – trung mạc (IMT) tối đa trung bình trong 12 thành của động mạch cảnh; thay đổi IMT tối đa duy nhất và tỷ lệ hiện mắc các biến cố tim mạch lớn là kết quả thứ cấp.
Kết quả: LDL-C đã giảm 28% từ 156.6 mg/dL ở mức cơ bản xuống 113.1 mg/dL sau 6 tháng (P < 0.0001) trong các nhóm lovastatin và hầu như không thay đổi trong các nhóm lovastatin – giả dược. Trong số những người tham gia không dùng warfarin, hồi quy IMT tối đa trung bình đã được quan sát sau 12 tháng ở nhóm lovastatin so với giả dược, sự khác biệt 3 năm có ý nghĩa thống kê (P = 0.001). 5 người tham gia điều trị bằng lovastatin bị các biến cố tim mạch lớn – tử vong do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim không nguy hiểm đến tính mạng hoặc đột quỵ – so với 14 ở nhóm lovastatin – giả dược (P = 0.04). 1 người tham gia điều trị bằng lovastatin đã chết, so với 8 người trong nhóm lovastatin – giả dược (P = 0.02).
Kết luận: Ở nam giới và phụ nữ có LDL-C tăng vừa phải, lovastatin đảo ngược sự tiến triển của IMT trong các động mạch cảnh và dường như làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh quá đường tiêu hóa. Sinh khả dụng thấp (5%) do bị chuyển hóa bước 1 qua gan. Thời gian khởi phát tác dụng khoảng 3 ngày và đạt tác dụng tối đa sau 4-6 tuần.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương 95%. Thuốc qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa chủ yếu tại CYP3A4. Chuyển hóa bước 1 qua gan tạo thành dẫn chất β-hydroxy acid (hoạt động) theo con đường không enzyme (nonenzymatic).
Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) 1.1-1.7 giờ. Bài xuất qua phân (83%) và nước tiểu (10%).
Hệ gen dược lý: Kiểu gen SLCO1B1 (OATP1B1) CC làm tăng đáng kể AUC của thuốc mẹ và các chất chuyển hóa so với kiểu gen CT hoặc TT. Tính đa hình di truyền này được đề xuất là giảm vận chuyển thuốc vào gan, vị trí chính diễn ra quá trình chuyển hóa và đào thải statin, do đó làm tăng nồng độ trong huyết tương. Tính đa hình của SLCO1B1 được cho là có ảnh hưởng ít hơn với các statin ưa nước hơn (rosuvastatin, fluvastatin).
Các đa hình di truyền khác trong thải trừ (ví dụ: CYP450, P-glycoprotein) cho từng thuốc riêng lẻ cũng phải được xem xét để giải thích sự thay đổi về độ thanh thải statin ở những bệnh nhân biểu hiện đa hình SCLO1B1.
Kiểu gen SLCO1B1 CC phổ biến nhất ở người da trắng và người châu Á (15%).
Nguy cơ bệnh cơ cao gấp 2.6-4.3 lần nếu có alen C và 16.9 lần nếu có kiểu gen đồng hợp tử CC so với TT.

Tác dụng

Lovastatin có tác dụng làm hạ nồng độ cholesterol toàn phần và LDL huyết tương, giảm VLDL, giảm triglyceride huyết tương và làm tăng nhẹ HDL.
Sau khi điều trị ổn định bằng lovastatin, mức LDL huyết tương giảm khoảng 34%, triglyceride huyết tương giảm khoảng 16% và nồng độ HDL huyết tương tăng nhẹ khoảng 9%.

Chỉ định

Rối loạn lipoprotein máu type IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson.
Tham khảo: Bệnh rối loạn chuyển hóa Lipoprotein

Cách dùng và liều dùng

Cách dùng: Cũng như các statin nói chung, lovastatin nên được dùng vào buổi tối trước khi đi ngủ, vì theo nhịp sinh học của cơ thể, tổng hợp cholesterol nội sinh tại gan mạnh nhất về đêm.
Liều dùng:

Dạng giải phóng ngay: 20 mg/ngày buổi tối trước khi đi ngủ hoặc có thể chia ra 2 lần/ngày. Chỉnh liều sau 4 tuần nếu chưa đạt đủ đáp ứng, liều tối đa 80 mg/ngày.
Dạng giải phóng kéo dài: 10-60 mg/ngày buổi tối trước khi đi ngủ.

Chỉnh liều:

Phối hợp với danazol, diltiazem, verapamil: Không quá 20 mg/ngày.
Phối hợp với amiodarone: Không quá 40 mg/ngày.
Tránh sử dụng một lượng lớn nước ép bưởi chùm.
Suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút): Liều lớn hơn 20 mg/ngày nên được xem xét cẩn thận và chỉ dùng khi thật sự cần thiết.

Tác dụng không mong muốn

Rất hay gặp (>10%):

Tăng creatine phosphokinase (CPK).

Hay gặp (1-10%):

Rối loạn tiêu hóa: Đau bụng, đầy hơi, tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, khó tiêu.
Đau cơ, chuột rút cơ.
Mệt mỏi, chóng mặt, phát ban, nhìn mờ.

Ít gặp (< 1%):

Viêm bì cơ.
LFTs tăng.
Độc tính trên gan.
Bệnh cơ, tiêu cơ vân.

Báo cáo hậu mãi:

Bệnh phổi kẽ.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Tác dụng phụ về nhận thức không nghiêm trọng và có thể đảo ngược.
FDA cảnh báo nguy cơ tăng đường huyết và HbA1c. Thận trọng với bệnh nhân đái tháo đường.
Tránh phối hợp với cyclosporine hoặc gemfibrozil, thận trọng khi phối hợp với fibrate hoặc niacin (liều ≥ 1 g/ngày) do tăng nguy cơ mắc bệnh cơ.
Thận trọng với bệnh nhân nghiện rượu nặng, tiền sử bệnh gan, suy thận.
Nếu CPK tăng cao hoặc nghi ngờ có bệnh cơ: ngừng sử dụng ngay lập tức.
Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (hiếm gặp) sau khi đã ngừng sử dụng statin.
Xét nghiệm enzyme gan trước khi bắt đầu điều trị cũng như định kỳ trong quá trình điều trị.

Tương tác thuốc

Phối hợp lovastatin với các thuốc ức chế CYP3A4 (thuốc kháng nấm azole, thuốc ức chế protease HIV, erythromycin, clarithromycin…): Tăng nồng độ lovastatin trong huyết tương, tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ, đặc biệt là bệnh cơ và nguy hiểm hơn là tiêu cơ vân cấp.
Phối hợp lovastatin với các thuốc cảm ứng CYP3A4 (carbamazepine, rifampicin, efavirenz…): Giảm nồng độ lovastatin trong huyết tương, nguy cơ không kiểm soát được cholesterol máu đầy đủ.
Phối hợp với warfarin: Tăng nguy cơ chảy máu do cả hai thuốc này đều có tỉ lệ liên kết cao với protein huyết tương, điều này dẫn đến tranh chấp vị trí gắn trên protein, lovastatin đẩy warfarin ra và làm tăng nồng độ warfarin tự do trong máu, do đó làm tăng tác dụng chống đông của warfarin (warfarin là thuốc có khoảng điều trị hẹp).

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với lovastatin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase tăng không lí giải được.
Phụ nữ có thai và cho con bú.
Phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (thuốc kháng nấm azole, thuốc ức chế protease HIV, cobicistat, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin…).