Đại cương về nhóm thuốc corticoid
Corticoid là một từ chung để ám chỉ các hormon có cấu trúc steroid được vỏ thượng thận sản xuất, có các vai trò khác nhau.
Vỏ thượng thận gồm có 3 lớp, đó là lớp cầu, lớp bó và lớp lưới (theo thứ tự từ ngoài vào trong). Lớp cầu chịu trách nhiệm sản xuất các mineralocorticoid, đây là nhóm hormon chịu trách nhiệm chuyển hóa muối và nước, với đại diện là Aldosterone. Lớp bỏ ở trong chịu trách nhiệm sản xuất glucocorticoid, nhóm hormon này là nhóm hormon chuyển hóa đường có tác dụng chống stress, với đại diện là cortisol. Lớp lưới trong cùng sản xuất hormon sinh dục với lượng nhỏ.
Trong bài viết này, từ corticoid được sử dụng với nghĩa hẹp, chỉ dùng để chỉ các glucocorticoid, bao gồm cả loại nội sinh (do cơ thể tự tổng hợp) và ngoại sinh (các thuốc do con người bán tổng hợp).
* Nguồn: Basic and clinical pharmacology, 14th Edition, 2017.
Sự bài tiết corticoid chịu sự điều khiển của vùng dưới đồi, theo một con đường mà các nhà khoa học gọi là trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (trục HPA). Theo đó, vùng dưới đồi sẽ chịu trách nhiệm tiết hormon kích thích tuyến yên tiết hormon ACTH, ACTH là hormon kích thích vỏ thượng thận sản xuất corticoid nội sinh trong cơ thể. Khi nồng độ hormon nội sinh tăng cao, tự bản thân nó lại ức chế hoạt động bài tiết hormon của vùng dưới đồi và tuyến yên, từ đó làm giảm sự bài tiết corticoid nội sinh từ vỏ thượng thận, quá trình này được gọi là “feedback âm tính”. Nhờ có quá trình này mà nồng độ cortisol trong máu được giữ ở mức ổn định. Việc sử dụng bất kì loại corticoid ngoại sinh nào lâu dài đều sẽ làm tăng nồng độ corticoid trong máu, điều này gây ra phản ứng “feedback âm tính” vùng dưới đồi và tuyến yên, hai vùng này bị ức chế, dẫn đến vỏ thượng thận dần suy giảm chức năng (do không còn phải hoạt động để tiết cortisol nữa). Do đó nếu dừng thuốc đột ngột, bệnh nhân có thể gặp phải một hiện tượng gọi là suy thượng thận cấp, đây là một tình trạng nghiêm trọng và có thể dẫn đến tử vong.
Các corticoid nội sinh được bài tiết với lượng lớn nhất vào khoảng 8 giờ sáng, đó là lý do tại sao hầu hết các chế độ liều corticoid đều khuyến cáo dùng thuốc 1 lần/ngày vào thời điểm này trong ngày (sẽ được nhắc lại sau).
Cơ chế hoạt động của các corticoid ở mức độ phân tử và tế bào thực sự phức tạp, sẽ được nêu vắn tắt trong hình dưới.
CBG: globulin gắn corticoid, S: corticoid, R: thụ thể nội bào của corticoid, X: FKBP5, hsp90: protein shock nhiệt 90, GRE: yếu tố đáp ứng glucocorticoid.
Các corticoid vốn có tính kị nước cao, vậy nên muốn vận chuyển được nó trong máu, bắt buộc cần có các protein mang thân nước (ở đây là CBG). Đến tế bào đích, corticoid được giải phóng dưới dạng phân tử tự do và dễ dàng khuếch tán qua lớp màng phospholipid kép vào nội bào. Tại đây, corticoid được gắn với phức hợp bao gồm thụ thể của corticoid (R), hsp 90 và X (FKBP5). Phức hợp này không bền và nhanh chóng giải phóng ra phức hợp corticoid – thụ thể. Phức hợp này được dimer hóa và đi vào vùng nhân tế bào, liên kết với GRE trên vùng điều hòa của gen và tạo ra đáp ứng điều hòa phiên mã thông qua ARN polymerase II cùng các yếu tố phiên mã liên quan. Có nhiều yếu tố điều hòa khác (không được nêu ra trong hình trên) có thể tham gia vào đồng hoạt hóa hoặc ức chế con đường đáp ứng với corticoid. Sau khi tạo ra đáp ứng phiên mã gen, tiền mARN được cắt bỏ các intron và tạo ra mARN trưởng thành, đi vào tế bào chất, tiến hành dịch mã tạo ra các protein đáp ứng.
Các corticoid có nhiều tác dụng khác nhau trên cơ thể:
– Chuyển hóa:
+ Chuyển hóa glucid: Tăng phân hủy glycogen trong gan tạo glucose, tăng tân tạo đường từ các thành phần khác là acid béo và acid amin, điều này làm tăng đường huyết. Corticoid cũng gây tăng khả năng đề kháng insulin của các tế bào.
+ Chuyển hóa protid: Tăng dị hóa protein thành các acid amin tự do và giải phóng vào máu.
+ Chuyển hóa lipid: Tăng phân giải lipid thành các acid béo tự do phóng thích vào máu. Phân bố lại mỡ trên cơ thể: Mỡ tập trung nhiều ở vùng thân và mặt, giảm ở tay và chân.
+ Chuyển hóa muối nước: Tăng giữ natri và nước, tăng thải kali.
+ Chuyển hóa calci: Tăng thải trừ calci qua nước tiểu, giảm hấp thu calci từ ruột. Điều này làm hạ calci máu và gây cường cận giáp thứ phát để kéo calci từ xương vào máu.
– Cơ quan và tuyến:
+ Thần kinh trung ương: Tác dụng kích thích. Nhóm hormon này còn được gọi là hormon chống stress.
+ Dạ dày và ruột: Tăng tiết acid HCl và pepsin, giảm tiết chất nhầy và bicarbonate.
+ Tổ chức hạt: Ức chế tái tạo tổ chức hạt và nguyên bào sợi.
+ Máu: Tăng hồng cầu, tiểu cầu và bạch cầu trung tính nhưng giảm các dòng bạch cầu còn lại.
– Chống viêm: Corticoid hoạt hóa lipocortin, gây ức chế phospholipase A2, đây là enzyme cần thiết cho quá trình viêm xảy ra. Không có nó, cyclooxygenase (COX)-1 và COX-2 đều không thể hình thành. Do đó, các prostaglandin gây viêm cũng không thể hình thành.
Một cơ chế chống viêm khác của các corticoid đó là tăng cường phiên mã các gen chống viêm và giảm phiên mã các gen gây viêm (điều hòa phiên mã lên và xuống), từ đó làm giảm nồng độ các cytokine gây viêm, giảm hóa ứng động bạch cầu…
Thuốc có thể chống viêm do mọi nguyên nhân.
– Chống dị ứng: Corticoid ức chế phospholipase C, từ đó làm cản trở sự chuyển đổi phosphatidylinositol diphosphate thành diacylglycerol và inositol triphosphate, phản ứng này bị ngăn chặn làm tế bào mast không bị vỡ và không giải phóng ra các chất trung gian hóa học của quá trình dị ứng (histamine, serotonin, bradykinin…).
– Ức chế miễn dịch: Corticoid ở liều cao có tác dụng ức chế miễn dịch do làm teo cơ quan lympho, làm giảm số lượng bạch cầu lympho, làm ức chế hóa ứng động và sự di chuyển của bạch cầu và ức chế thực bào…
Từ các tác dụng đã được liệt kê ở trên, chúng ta có các chỉ định của corticoid như sau:
– Điều trị thay thế cho bệnh nhân bị thiếu hụt cortisol do thiểu năng vỏ thượng thận.
– Điều trị các bệnh có tính chất tự miễn: Vảy nến, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, hội chứng thận hư…
– Điều trị một số dạng ung thư máu.
– Điều trị phản ứng phản vệ (dự phòng sốc pha 2) và các tình trạng liên quan đến dị ứng như hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), viêm da dị ứng…
– Dùng trong chẩn đoán hội chứng Cushing (dựa trên cơ sở phản ứng “feedback âm tính”). Loại corticoid thường được sử dụng là Dexamethasone.
– Khác: Giảm áp lực nội sọ trong u não, kích thích trưởng thành phổi ở thai nhi có nguy cơ đẻ non, bệnh nhân suy hô hấp…
Đi kèm với rất nhiều tác dụng và chỉ định có ích, corticoid cũng đi kèm với đó nhiều tác dụng không mong muốn:
– Giữ natri và muối gây tăng huyết áp, gây phù.
– Loét dạ dày – tá tràng do tăng các yếu tố tấn công và giảm các yếu tố bảo vệ.
– Vết thương lâu liền do ức chế tái tạo tổ chức hạt và nguyên bào sợi.
– Nhiễm trùng thứ phát do ức chế miễn dịch.
– Mỏng giác mạc, đục thủy tinh thể, mù lòa.
– Rối loạn tâm thần.
– Đái tháo đường (tác dụng trên chuyển hóa glucid).
– Teo cơ, yếu cơ, xốp xương, loãng xương (tác dụng trên chuyển hóa protid và calci).
– Rối loạn phân bố mỡ: Khuôn mặt mặt trăng, gù trâu, hội chứng giả Cushing (tác dụng trên chuyển hóa lipid).
– Ức chế trục HPA và suy thượng thận cấp khi ngừng thuốc đột ngột.
Ngoài ra còn một số tác dụng không mong muốn khác nữa…
Nguyên tắc cơ bản sử dụng các thuốc corticoid
Cân nhắc lợi ích – nguy cơ trước khi chỉ định các thuốc corticoid
Như đã nói ở phần I, các thuốc corticoid có rất nhiều tác dụng, có thể được chỉ định cho nhiều trường hợp khác nhau. Vì có nhiều tác dụng như vậy nên nhóm thuốc này cũng rất dễ bị lạm dụng. Những tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm này cũng rất nhiều và đã được trình bày ở phần I.
Do vậy, cân nhắc lợi ích – nguy cơ trước khi sử dụng các thuốc corticoid là vô cùng quan trọng.
Trước khi chỉ định sử dụng corticoid, người bác sĩ luôn phải tự trả lời những câu hỏi sau:
– Chỉ định mà bác sĩ kê đơn có được cấp phép không? Hay nói cách khác chỉ định đó có nằm trong tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất không?
– Nếu chỉ định đó của bác sĩ là chưa được cấp phép (tức sử dụng ngoài nhãn “off-label”), chỉ định đó có dựa theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nào hay không? Mức khuyến cáo của chỉ định đó?
Cần phải luôn đảm bảo trong mọi trường hợp rằng, lợi ích của việc sử dụng corticoid trên bệnh nhân luôn lớn hơn nguy cơ có thể gặp phải.
Nguyên tắc lựa chọn loại corticoid
– Với các corticoid sử dụng theo đường toàn thân:
Chọn loại corticoid có thời gian tác dụng ngắn hoặc trung bình (nếu có thể).
Vậy như thế nào là corticoid có thời gian tác dụng ngắn hoặc trung bình?
* t1/2: thời gian bán thải, TGTD: thời gian tác dụng, CV: chống viêm.
* Quy luật: Liều chống viêm luôn bằng 4 lần liều sinh lý.
Từ bảng trên chúng ta có thể thấy nhìn chung các thuốc corticoid được chia thành 3 nhóm:
+ Corticoid có thời gian tác dụng ngắn: Với các đại diện là Cortisone và Hydrocortisone. Đây cũng chính là các corticoid nội sinh trong cơ thể chúng ta. Nhóm này có thời gian tác dụng ngắn nhất (8-12 giờ) và tác dụng chống viêm yếu nhất. Do vậy mức liều sinh lý và liều chống viêm là cao nhất.
+ Corticoid có thời gian tác dụng trung bình: Với các đại diện là Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone và Triamcinolone. Nhóm này có thời gian tác dụng trung bình (12-36 giờ), tác dụng chống viêm cũng ở mức độ trung bình. Methylprednisolone và Triamcinolone ít giữ Na+ hơn các corticoid thời gian tác dụng ngắn.
+ Corticoid có thời gian tác dụng dài: Với các đại diện là Dexamethasone và Betamethasone. Nhóm này có thời gian tác dụng dài (36-72 giờ), tác dụng chống viêm mạnh nhất. Ngoài ra, các thuốc này không giữ Na+.
Như vậy, theo nguyên tắc của chúng ta, các corticoid nên được lựa chọn ưu tiên trong nhiều trường hợp sẽ là Hydrocortisone, Cortisone, Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone và Triamcinolone. Trên thực tế, trong đa số các trường hợp thì các corticoid có thời gian tác dụng trung bình được chỉ định nhiều nhất.
– Với các corticoid sử dụng theo đường tại chỗ (bôi ngoài da):
Với các corticoid được sử dụng theo đường này, việc lựa chọn thuốc còn phụ thuộc vào tính trạng bệnh lý mà thuốc được chỉ định và vùng da bị bệnh (đặc biệt chú ý với da mặt hoặc vùng da nếp gấp). Tuy vậy, nguyên tắc chung luôn là sử dụng với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.
+ Các corticoid có tác dụng rất mạnh: Các thuốc này được sử dụng trong các trường hợp bệnh lý viêm nặng (như vảy nến, viêm da tiếp xúc nặng) nhưng không sử dụng trên da mặt hoặc các vùng da nếp gấp.
+ Các corticoid có tác dụng từ trung bình đến mạnh: Các thuốc này được sử dụng trong các trường hợp bệnh lý viêm vừa hoặc nhẹ và cũng không sử dụng trên da mặt hoặc các vùng da nếp gấp.
+ Các corticoid có tác dụng từ yếu đến trung bình: Có thể cân nhắc các thuốc này khi điều trị trên vùng da có diện tích rộng. Ngoài ra, với các bệnh lý trên mắt hoặc ở vùng sinh dục, chỉ nên sử dụng các corticoid có tác dụng yếu trong thời gian ngắn nhất có thể.
Như ở trên đã nói, việc sử dụng các corticoid bôi ngoài da được phân loại theo độ mạnh của corticoid. Nhưng thế nào là tác dụng rất mạnh, tác dụng mạnh, tác dụng trung bình và tác dụng yếu? Bảng dưới đây sẽ trả lời cho ta câu hỏi đó.
| Phân nhóm | Corticoid | Dạng bào chế | Hàm lượng (%) |
| Nhóm 1: Rất mạnh | Clobetasol propionate | Mỡ | 0.05 |
| Kem | 0.05 | ||
| Gel | 0.05 | ||
| Fluocinonide | Kem | 0.10 | |
| Nhóm 2: Mạnh | Betamethasone dipropionate | Mỡ | 0.05 |
| Clobetasol propionate | Kem | 0.025 | |
| Fluocinonide | Mỡ | 0.05 | |
| Gel | 0.05 | ||
| Dung dịch | 0.05 | ||
| Nhóm 3: Mạnh (yếu hơn nhóm 2 một chút) | Betamethasone valerate | Mỡ | 0.1 |
| Triamcinolone acetonide | Mỡ | 0.5 | |
| Kem | 0.5 | ||
| Nhóm 4: Trung bình | Betamethasone dipropionate | Xịt | 0.05 |
| Fluocinolone acetonide | Mỡ | 0.025 | |
| Hydrocortisone valerate | Mỡ | 0.20 | |
| Triamcinolone acetonide | Kem | 0.10 | |
| Mỡ | 0.10 | ||
| Nhóm 5: Dưới trung bình | Betamethasone dipropionate | Lotion | 0.05 |
| Betamethasone valerate | Kem | 0.10 | |
| Fluocinolone acetonide | Kem | 0.025 | |
| Fluticasone propionate | Kem | 0.05 | |
| Lotion | 0.05 | ||
| Hydrocortisone butyrate | Mỡ | 0.10 | |
| Kem | 0.10 | ||
| Hydrocortisone probutate | Kem | 0.10 | |
| Nhóm 6: Yếu | Hydrocortisone valerate | Kem | 0.20 |
| Betamethasone valerate | Lotion | 0.10 | |
| Fluocinolone acetonide | Kem | 0.01 | |
| Dung dịch | 0.01 | ||
| Nhóm 7: Yếu nhất | Hydrocortisone base (≥ 2%) | Mỡ | 2.5 |
| Kem | 2.5 | ||
| Lotion | 2.5 hoặc 2.0 | ||
| Dung dịch | 2.5 | ||
| Hydrocortisone base (< 2%) | Mỡ | 1.0 | |
| Kem | 1.0 | ||
| Lotion | 1.0 | ||
| Xịt | 1.0 | ||
| Dung dịch | 1.0 | ||
| Mỡ | 0.5 |
Bảng. Phân loại các corticoid dùng tại chỗ theo mức độ mạnh.
Chú ý với lựa chọn loại corticoid trẻ em:
+ Nhóm 4 – Nhóm 7: Thường an toàn nếu sử dùng trong một thời gian ngắn.
+ Nhóm 1 – Nhóm 3: Không sử dụng cho trẻ em dưới 12 tuổi (trừ các trường hợp nặng có thể sử dụng trong thời gian dưới 2 tuần và chỉ sử dụng 1 lần/ngày). Không sử dụng nhóm thuốc này ở vùng da mặt hoặc vùng da mỏng, nếp gấp, có khả năng thấm cao.
Nguồn: UpToDate 2020, Topical corticosteroids: Use and adverse effects.
Nguyên tắc lựa chọn liều dùng và đường dùng corticoid
– Nguyên tắc lựa chọn đường dùng: Ưu tiên đường tại chỗ (nếu có thể).
Ví dụ: Sử dụng corticoid dạng hít (ICS) là ưu tiên hơn dạng uống (OCS) trong điều trị hen phế quản. OCS chỉ được sử dụng với hen phế quản bậc 5 (theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen phế quản của Bộ Y tế).
– Nguyên tắc lựa chọn liều dùng: Chọn liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.
Lưu ý trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế, phần Phụ lục thường sẽ có hướng dẫn về liều thấp, liều trung bình và liều cao trong điều trị bệnh tương ứng.
Ví dụ: Trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh lý cơ- xương – khớp của Bộ Y tế, các mức liều được phân loại như sau (tính theo Prednisolone):
+ Liều thấp: 5-10 mg/24 giờ.
+ Liều trung bình: 20-30 mg/24 giờ.
+ Liều cao: 60-120 mg/24 giờ (hay 1-2 mg/kg/24 giờ).
Trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen phế quản của Bộ Y tế, các mức liều được phân loại như sau:
* Nguồn: AHFS, Drug information 2018.
* Nguồn: AHFS, Drug information 2018.
Cũng cần chú ý về khái niệm liều tương đương: Liều tương đương của corticoid được thiết lập trên cơ sở so sánh hoạt lực của corticoid dùng đường toàn thân, theo đó:
Prednisolone 5 mg = Betamethasone 0.75 mg = Deflazacort 6 mg = Dexamethasone 0.75 mg = Hydrocortisone 20 mg = Methylprednisolone 4 mg = Prednisone 5 mg = Triamcinolone 4 mg.
Nguồn: BNF 74.
Nguyên tắc lựa chọn thời điểm dùng và nhịp đưa thuốc thích hợp
Chế độ dùng thuốc thông thường được áp dụng là dùng 1 lần/ngày, vào buổi sáng (khoảng 8 giờ sáng).
Lý do là bởi vào thời điểm này nồng độ các corticoid sinh lý trong huyết tương người là cao nhất, dùng thuốc vào thời điểm này sẽ tạo ra hiện tượng “feedback âm tính” lên vùng dưới đồi và tuyến yên là nhỏ nhất, làm giảm thiểu đến tối đa nguy cơ ức chế trục HPA.
Chú ý: Liều cao có thể được chia ra sử dụng 2 lần/ngày, với khoảng 2/3 liều vào buổi sáng và 1/3 liều vào buổi chiều. Nếu sử dụng liều cao đến rất cao nhưng trong một thời gian ngắn, có thể bỏ qua các nguyên tắc này.
Một số trường hợp đặc biệt như viêm khớp dạng thấp, có chế độ liều sử dụng thêm 1 liều corticoid sinh lý vào lúc 22 giờ để tránh hiện tượng cứng khớp buổi sáng.
Một số trường hợp khác có thể dùng chế độ điều trị cách ngày, nếu bệnh nhân phải điều trị trong một thời gian dài và có đáp ứng tốt.
Chế độ điều trị cách ngày là dùng thuốc 1 lần trong ngày vào buổi sáng, sau đó nghỉ 1 ngày, cứ liên tục như vậy. Với các dạng bệnh lý cần điều trị bằng corticoid kéo dài, đây là lựa chọn ưu tiên (trừ viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống).
Với chế độ liều này, loại corticoid được sử dụng là corticoid có tác dụng ngắn hoặc trung bình.
Theo AHFS và Drug information 2018, các cách chuyển từ chế độ liều hàng ngày sang cách ngày bao gồm:
– Gấp đôi liều có tác dụng, dùng cách ngày vào buổi sáng. Sau đó giảm dần đến liều duy trì.
– Giảm dần đến liều duy trì, sau đó gấp đôi mức liều và dùng cách ngày.
– Giảm dần đến liều duy trì, sau đó giảm liều 1 ngày, tăng liều 1 ngày tương ứng, làm liên tục như vậy cho đến khi gấp đôi liều buổi sáng cần dùng.
Ví dụ: Sử dụng corticoid trong hội chứng thận hư để làm giảm tiến triển của bệnh:
– Trẻ em: Prednisone 60 mg/m2/ngày trong 4-6 tuần đầu. Sau đó giảm liều dần về 40 mg/m2/ngày dùng cách ngày trong 2-5 tháng.
– Người trưởng thành: Prednisone 1 mg/kg/ngày (tối đa 80 mg/ngày) hoặc 2 mg/kg dùng cách ngày (tối đa 120 mg/ngày) trong 4-16 tuần và sau đó giảm liều dần dần trong 6 tháng.
Nguồn: J.Dipiro (2017), Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach, 10th.
Nguyên tắc ngừng corticoid
Các nguyên tắc chung khi ngừng corticoid:
– Không để xảy ra suy thượng thận cấp do ngừng thuốc đột ngột.
– Giám sát chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến giảm liều corticoid.
– Việc ngừng thuốc có thể làm bệnh nhân xuất hiện một số triệu chứng. Điều trị triệu chứng và dùng thuốc điều trị triệu chứng nếu cần, cố gắng không dùng lại corticoid.
Khi nào thì cần ngừng các thuốc corticoid? Có 3 lý do chính:
– Việc điều trị đã đạt được mục tiêu.
– Việc điều trị không đạt được mục tiêu hoặc hiệu quả.
– Việc điều trị gây ra các tác dụng bất lợi nghiêm trọng hoặc không thể kiểm soát được.
Vậy chúng ta ngừng corticoid như thế nào?
Có 2 cách để ngừng corticoid: Ngừng ngay lập tức, hoặc ngừng thuốc bằng cách giảm liều dần dần. Điều quan trọng là chúng ta phải biết dùng cách ngừng thuốc nào trong trường hợp nào?
Để xác định cách ngừng thuốc, chúng ta cần đánh giá nguy cơ ức chế trục HPA.
Khi dùng các thuốc corticoid, có 3 khả năng về ức chế trục HPA:
– Có khả năng:
+ Dùng liều cao hơn 20 mg/ngày Prednisone trên 3 tuần.
+ Dùng liều tối thiểu 5 mg Prednisone vào buổi tối trong vài tuần.
+ Bệnh nhân có biểu hiện của hội chứng Cushing (Sử dụng corticoid kéo dài có thể gây ra một tình trạng được gọi là hội chứng giả Cushing).
– Trung gian hoặc không chắc chắn:
+ Dùng liều 10 – 20 mg/ngày Prednisone trên 3 tuần.
+ Dùng liều dưới 10 mg/ngày Prednisone trong hơn vài tuần (không dùng liều 1 lần/ngày vào buổi tối).
– Không có khả năng:
+ Dùng bất cứ liều nào dưới 3 tuần.
+ Dùng liều cách ngày dưới 10 mg/ngày Prednisone.
Chú ý: Với các corticoid khác, quy đổi theo liều tương đương sang liều của Prednisone.
Với nguy cơ ức chế trục HPA rơi vào “có khả năng” hoặc “trung gian hoặc không chắc chắn”, cần ngừng corticoid bằng cách giảm liều dần dần. Với nguy cơ ức chế trục HPA là “không có khả năng”, có thể ngừng thuốc ngay lập tức.
Tuy nhiên, không phải lúc nào chúng ta cũng áp dụng nguyên tắc trên một cách cứng nhắc. Những trường hợp sau đây bắt buộc phải ngừng thuốc ngay hoặc giảm liều nhanh:
– Rối loạn tâm thần cấp tính do corticoid, không đáp ứng với thuốc điều trị.
– Loét giác mạc do virus Herpes (việc dùng corticoid có thể gây mù vĩnh viễn cho bệnh nhân).
Với giảm liều thuốc dần dần, bác sĩ có thể lựa chọn giảm liều theo lối hàng ngày hoặc cách ngày.
– Giảm liều dần dần hàng ngày: Thường liều sẽ được giảm dần 10-20%, theo dõi liên tục đáp ứng của bệnh nhân. Ví dụ:
+ Khi liều trên 40 mg/ngày Prednisone, giảm liều 5-10 mg/ngày mỗi 1-2 tuần.
+ Khi liều Prednisone 20-40 mg/ngày, giảm liều 5 mg/ngày mỗi 1-2 tuần.
+ Khi liều Prednisone 10-20 mg/ngày, giảm liều 2.5 mg/ngày mỗi 2-3 tuần.
+ Khi liều Prednisone 5-10 mg/ngày, giảm liều 1 mg/ngày mỗi 2-4 tuần.
+ Khi liều Prednisone dưới 5 mg/ngày, giảm liều 0.5 mg/ngày mỗi 2-4 tuần. Có thể điều chỉnh thành cách ngày (ví dụ: ngày 4 mg, ngày 5 mg).
– Giảm liều dần dần cách ngày:
Ví dụ: Khi liều Prednisone 20-30 mg/ngày, giảm 1 ngày 5 mg, 1 ngày không giảm mỗi 1-2 tuần cho đến khi ngày thay thế đạt liều 10 mg Prednisone. Tiếp tục giảm liều của ngày này 2.5 mg/ngày mỗi 1-2 tuần, đến khi liều trở về 0, sau đó tiếp tục giảm liều của ngày còn lại.
Chú ý: Bệnh nền của bệnh nhân có thể tái phát khi giảm liều corticoid. Cố gắng điều trị thay thế, có thể dùng thuốc nhóm khác để điều trị chứ không dùng lại corticoid. Tuy nhiên, nếu các thuốc thay thế không thể kiểm soát được bệnh, có thể cần tăng liều trở lại corticoid.
Với những bệnh nền tái phát có nguy cơ đe dọa tính mạng (lupus ban đỏ hệ thống, tan máu cấp tính…), việc tăng liều như trong ví dụ về bệnh khớp dạng thấp trên có thể không đủ. Những trường hợp này có thể đòi hỏi cần tăng liều nhanh, trở về liều điều trị ban đầu ngay hoặc thậm chí là liều cao nhất trong điều trị. Việc giảm liều trở lại ở những trường hợp như thế này cũng cần thận trọng hơn.
Nguồn: Uptodate 2020, Glucocorticoid withdrawal.
Giám sát và quản lý các tác dụng không mong muốn của corticoid
Nguyên tắc và biện pháp chung để giám sát và quản lý các tác dụng phụ của corticoid
Tuân thủ các nguyên tắc cơ bản về sử dụng corticoid
Xem lại phần trên.
Những việc cần làm trước khi bắt đầu điều trị bằng corticoid dài hạn
– Đánh giá và quản lý các yếu tố nguy cơ, tiền sử của bệnh nhân có thể làm tăng nguy cơ gặp phải các tác dụng không mong muốn của corticoid (như các bệnh lý tiêu hóa, đái tháo đường, suy giảm miễn dịch…).
– Thận trọng khi sử dụng thêm các thuốc khác trong khi điều trị bằng corticoid, tránh nguy cơ gặp phải những tương tác thuốc bất lợi nghiêm trọng.
– Với đối tượng điều trị là trẻ em, xem xét và đánh giá tình trạng dinh dưỡng, dậy thì.
– Với đối tượng điều trị là phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ, hỏi kĩ bệnh nhân về khả năng mang thai và mong muốn có thai. Việc sử dụng corticoid trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ hở hàm ếch ở trẻ.
Nguồn: Dora Liu, A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy, 2013.
– Tiêm vaccin phòng ngừa các bệnh lý nhiễm trùng có thể xảy ra trước khi điều trị bằng corticoid (vaccin sởi, quai bị, rubella, đậu mùa…).
Ưu tiên sử dụng các loại vaccin bất hoạt hoặc vaccin tái tổ hợp trong khi đang điều trị bằng corticoid. Loại vaccin sống giảm độc nên tránh nhưng vẫn có thể dùng được khi bệnh nhân sử dụng corticoid liều thấp, trong thời gian ngắn hoặc sử dụng corticoid tại chỗ.
Nguồn: Uptodate 2020, Major side effects of systemic glucocorticoids.
Tư vấn cho bệnh nhân
– Chế độ ăn cân đối và đa dạng, tăng cường protein, giảm lượng glucid và lipid. Ăn nhạt (giảm muối), chú ý bổ sung kali và calci.
– Cai thuốc lá (nếu hút thuốc lá) và hạn chế rượu bia.
– Tập thể dục đều đặn, thường xuyên.
– Không tự ý ngừng corticoid nếu không có chỉ định của bác sĩ.
– Tự theo dõi liên tục trong quá trình điều trị các tác dụng không mong muốn của corticoid và báo cáo lại với nhân viên y tế.
– Tránh tiếp xúc trực tiếp với các bệnh nhân bị thủy đậu, zona thần kinh nếu như chưa có miễn dịch trước đó.
Nguồn: Dora Liu, A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy, 2013.
Giám sát và quản lý các tác dụng không mong muốn điển hình của corticoid
Như đã nói ở trên thì các thuốc corticoid có rất nhiều tác dụng không mong muốn, nhưng ở đây chúng ta sẽ chỉ bàn đến 3 tác dụng không mong muốn điển hình của thuốc: Ức chế trục HPA, loét dạ dày – tá tràng và loãng xương do corticoid.
Ức chế trục HPA
Các biện pháp giúp giám sát và quản lý tác dụng ức chế trục HPA bao gồm:
– Dùng corticoid loại có thời gian tác dụng ngắn hoặc trung bình.
– Dùng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả.
– Dùng thuốc trong thời gian ngắn nhất có thể.
– Dùng thuốc 1 lần/ngày vào lúc 8 giờ sáng.
– Có thể dùng thuốc theo chế độ cách ngày nếu bệnh nhân đáp ứng tốt và độ dài đợt điều trị kéo dài.
– Giảm liều từ từ khi ngừng thuốc (với nguy cơ ức chế trục HPA là có khả năng hoặc trung gian hay không chắc chắn).
Giám sát trong khi dùng corticoid
Khi bệnh nhân gặp stress, có thể phải sử dụng thêm liều corticoid bên cạnh liều corticoid đang dùng tùy theo mức độ stress và nguy cơ ức chế trục HPA.
Ví dụ: Bệnh nhân gặp stress do phẫu thuật.
– Nếu nguy cơ ức chế trục HPA là không có khả năng, liều corticoid trước phẫu thuật được giữ nguyên, không cần làm xét nghiệm đánh giá mức độ ức chế trục HPA.
– Nếu nguy cơ ức chế trục HPA là trung gian hoặc không chắc chắn, cần đánh giá mức độ ức chế trục HPA (xét nghiệm cortisol buổi sáng và test kích thích tiết ACTH) trước phẫu thuật. Nếu phẫu thuật cấp cứu (không có thời gian làm các xét nghiệm đánh giá mức độ ức chế trục HPA), bệnh nhân sẽ được đánh giá mức độ ức chế trục HPA theo kinh nghiệm (sẽ được trình bày ở phần dưới với nguy cơ ức chế trục HPA là có khả năng).
– Nếu nguy cơ ức chế trục HPA là có khả năng, cần bổ sung thêm corticoid khi phẫu thuật tùy theo mức độ stress.
* Nguồn: Uptodate 2020, The management of the surgical patient taking glucocorticoids.
Giám sát sau khi ngừng corticoid
Khi bệnh nhân gặp stress, có thể phải sử dụng lại corticoid tùy theo mức độ ức chế trục HPA của phác đồ đã dùng (Áp dụng cho bệnh nhân hiện tại đã ngừng corticoid nhưng có sử dụng trong vòng 1 năm trước đó, đặc biệt với phác đồ có nguy cơ ức chế trục HPA là có khả năng).
Ví dụ: Bệnh nhân gặp stress do phẫu thuật.
– Nếu nguy cơ ức chế trục HPA là không có khả năng, không cần bổ sung corticoid cũng như không cần làm xét nghiệm đánh giá mức độ ức chế trục HPA.
– Nếu nguy cơ ức chế trục HPA là trung gian hoặc không chắc chắn, hoặc có khả năng, cần làm xét nghiệm đánh giá mức độ ức chế trục HPA.
Loét dạ dày – tá tràng
Một chú ý rất quan trọng, đó là corticoid khi dùng đơn độc không làm tăng nguy cơ loét dạ dày – tá tràng có ý nghĩa. Do đó, không cần dự phòng loét ở những bệnh nhân dùng corticoid đơn độc (theo Uptodate).
Tuy nhiên việc dự phòng loét sẽ có ý nghĩa nếu phối hợp với các thuốc khác làm tăng nguy cơ loét dạ dày – tá tràng, điển hình là các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs). Tất nhiên chỉ sử dụng phối hợp này trong tình huống bắt buộc, nếu không thật sự cần thiết thì nên tránh.
Các thuốc phổ biến có thể sử dụng để dự phòng loét dạ dày – tá tràng do phối hợp NSAIDs với corticoid là: Các thuốc ức chế bơm proton (PPIs) bao gồm Omeprazole, Esomeprazole, Rabeprazole, Pantoprazole, Lansoprazole và Dexlansoprazole, các thuốc kháng histamine H2 như Cimetidine, Ranitidine, Nizatidine và Famotidine, thuốc bao vết loét như Misoprostol và Sucralfate. Trong đó các thuốc PPIs là được sử dụng nhiều hơn cả vì đem lại hiệu quả tốt và thuận tiện trong sử dụng.
Loãng xương
Nguyên tắc chung trong giám sát và quản lý loãng xương do corticoid:
– Cân nhắc lợi ích – nguy cơ thận trọng trước khi dùng thuốc.
– Dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể. Ưu tiên dùng đường tại chỗ nếu có thể, không nên ưu tiên đường toàn thân.
– Cai thuốc lá (nếu nghiện thuốc lá), hạn chế rượu bia.
– Tập luyện thể dục thể thao thường xuyên.
– Đi lại cẩn thận, tránh để bị ngã.
– Bổ sung calci và vitamin D.
Theo Uptodate, Prevention and treatment glucocorticoid-induced osteoporosis, nếu bệnh nhân dùng corticoid trong hơn 3 tháng ở bất kỳ mức liều nào, nên bổ sung calci nguyên tố và vitamin D sao cho lượng calci nguyên tố nạp vào cơ thể mỗi ngày tối thiểu là 1200 mg và lượng vitamin D tối thiểu là 800 IU.
Bảng. Nhu cầu calci nguyên tố và vitamin D hàng ngày theo lứa tuổi.
Với bệnh nhân dùng corticoid dài ngày, để quyết định xem có dùng thuốc phòng hoặc điều trị loãng xương hay không, cần đánh giá nguy cơ gãy xương của bệnh nhân.
– Bệnh nhân loãng xương (điểm T-score ≤ -2.5 hoặc có tiền sử gãy xương do thiếu xương): Nguy cơ gãy xương cao nhất.
– Bệnh nhân chưa loãng xương: Cần đánh giá nguy cơ gãy xương 10 năm bằng thang Frax.
Bạn đọc có thể tính toán dễ dàng bằng cách sử dụng website https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/.
* Major osteoporotic: Nguy cơ gãy xương lớn; Hip Fracture: Nguy cơ gãy xương hông.
Bảng. Phân tầng nguy cơ gãy xương 10 năm. Nếu dùng liều corticoid tương đương trên 7.5 mg/ngày Prednisolone thì nguy cơ gãy xương lớn tăng 15%, nguy cơ gãy xương hông tăng 20%.
* Nguồn: Uptodate, Prevention and treatment glucocorticoid-induced osteoporosis.
Các thuốc được sử dụng trong phòng ngừa hoặc điều trị loãng xương bao gồm: Bisphosphonate, các hormon sinh dục, hormon tuyến cận giáp (PTH) hoặc các chất tương tự và một số thuốc khác, ví dụ Denosumab.
Các đối tượng bệnh nhân sau cần sử dụng thuốc phòng ngừa hoặc điều trị loãng xương khi đang dùng corticoid:
– Phụ nữ sau mãn kinh và nam giới trên 50 tuổi:
+ Nguy cơ gãy xương cao nhất: Dùng bất cứ liều corticoid nào trong bất kỳ khoảng thời gian nào.
+ Nguy cơ gãy xương cao: T-score nằm trong khoảng từ -2.5 đến -1.0, dùng bất cứ liều corticoid nào trong bất kỳ khoảng thời gian nào.
+ Nguy cơ gãy xương trung bình: T-score nằm trong khoảng từ -2.5 đến -1.0, dùng corticoid với liều tương đương từ 7 mg/ngày Prednisolone trở lên trong hơn 3 tháng.
– Phụ nữ trước mãn kinh và nam giới dưới 50 tuổi (bằng chứng chưa rõ ràng):
+ Thiếu hormon sinh dục.
+ Không thiếu hormon sinh dục:
- Đang dùng corticoid và có gãy xương.
- Bệnh nhân bị mất xương hơn 4% mỗi năm hoặc điểm Z-score dưới -3 khi đang dùng corticoid (Liều tương đương từ 7.5 mg/ngày Prednisolone trong hơn 3 tháng).
- Đang dùng corticoid với liều tương đương từ 30 mg/ngày Prednisolone trong hơn 1 tháng.
Vậy lựa chọn thuốc để phòng ngừa hoặc điều trị loãng xương cho bệnh nhân đang dùng corticoid như thế nào?
– Với nam giới, phụ nữ đã mãn kinh hoặc chưa mãn kinh mà không thiếu hormon sinh dục: Lựa chọn đầu tay là Bisphosphonate. Có thể dùng Alendronate hoặc Risedronate theo chế độ liều hàng ngày hoặc hàng tuần, hoặc tiêm Zoledronic acid hàng năm nếu bệnh nhân khó tuân thủ điều trị.
– Nam giới thiếu hormon sinh dục: Ưu tiên hormon sinh dục nam Testosterone.
– Phụ nữ chưa mãn kinh thiếu hormon sinh dục: Ưu tiên hormon sinh dục nữ Estrogen/Progestin.
– Một số lựa chọn thay thế khác: PTH hoặc các chất tương tự (tiêm dưới da), Denosumab.
Lưu ý: Calcitonin không được khuyến khích sử dụng vì độ hiệu quả kém hơn các phương pháp trên, đồng thời làm gia tăng nguy cơ gây ung thư.
Chú ý: Theo dõi mật độ xương thường xuyên. Vị trí và tần suất tùy theo mỗi hướng dẫn.
Uptodate, Prevention and treatment glucocorticoid-induced osteoporosis hướng dẫn sử dụng cột sống thắt lưng và xương hông, đo mật độ xương lúc bắt đầu điều trị và sau 1 năm điều trị. Có 2 trường hợp có thể xảy ra:
– Mật độ xương giảm: Xem xét các yếu tố như tuân thủ điều trị, lượng calci nguyên tố và vitamin D bổ sung hàng ngày…
– Mật độ xương ổn định hoặc cải thiện: Đo lại sau mỗi 2-3 năm. Sau khi ngừng corticoid, nếu mật độ xương ổn định, chỉ cần đo lại sau mỗi 5 năm.
