Thuốc ức chế bơm proton H+ (PPI): Cơ chế tác dụng, cách dùng, tác dụng phụ

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thuốc ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitors – PPIs) là các thuốc ức chế bài tiết acid dạ dày nổi tiếng và được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Kể từ khi thuốc đầu tiên là Omeprazole được phê duyệt năm 1988 đến nay, các thuốc này đã thể hiện hiệu quả ưu việt của mình trong điều trị các bệnh lý có liên quan đến tăng tiết acid dạ dày. Nó vượt trội hơn tất cả các thuốc ức chế tiết acid khác lúc đó, đặc biệt là hiệu quả hơn hẳn so với thuốc kháng histamine H2. Từ đó trở đi, các thuốc kháng histamine H­2 dần dần bị thay thế bởi các PPIs trong điều trị.

Hiện nay, các PPIs được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt là Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Esomeprazole và Dexlansoprazole. Trong đó Esomeprazole là Dexlansoprazole thực tế chỉ là 1 đồng phân quang học của các thuốc Omeprazole và Lansoprazole (hỗn hợp racemic).

Cuối những năm 1970, người ta mới có bằng chứng về sự có mặt của bơm proton (H+/K+-ATPase) trên màng tế bào thành. Nó là bước cuối cùng trong bài tiết acid vào lòng dạ dày. Ban đầu, từ các tài liệu, người ta đã chú ý đến hợp chất kháng virus tiềm năng là pyridylthioacetamide. Sau đó là tập trung vào 1 hợp chất ức chế bài tiết acid mà cơ chế chưa rõ là Timoprazole (tìm ra năm 1975). Timoprazole là pyridylmethylsulfinyl benzimidazole. Người ta đã rất bất ngờ vì mức độ ức chế bài tiết acid cao đáng ngạc nhiên của nó.

Các nghiên cứu về Timoprazole cho thấy nó gây ra teo tuyến ức và ức chế hấp thu iod, điều này làm tăng kích thước của tuyến giáp. 1 nghiên cứu cho thấy một vài mercapto-benzimidazoles thay thế không ảnh hưởng đến sự hấp thu iod. Và đưa các nhóm thế này vào Timoprazole sẽ giúp giảm tác dụng không mong muốn nhưng không làm giảm hiệu lực ức chế tiết acid.

Các nhà khoa học đã tìm cách tối ưu hóa công thức của Timoprazole và điều này dẫn đến sự kiện khám phá ra Omeprazole (1979). Sự bổ sung nhóm 5-methoxy- vào cấu trúc nhân benzimidazole giúp Omeprazole bền vững hơn ở pH trung tính. Năm 1980, đơn IND (Investigational New Drug) đã được đệ trình và Omeprazole đã được đưa vào thử nghiệm pha III ở người năm 1982. Omeprazole nhanh chóng được chứng minh là vượt trội về mặt lâm sàng so với các thuốc kháng histamine H­2. Thuốc ra mắt năm 1988 với tên thương mại Losec ở châu Âu và năm 1990 với tên thương mại Prilosec ở Hoa Kỳ.

Năm 1996, Losec trở thành thuốc bán chạy nhất thế giới. Hơn 800 triệu bệnh nhân được điều trị bằng Losec cho đến năm 2004. Kể từ khi được giới thiệu, sử dụng các PPIs ở người trưởng thành đã tăng gấp đôi từ 3.9% năm 1999 lên đến 7.8% năm 2012.

Trong những năm 1980, hơn 40 công ty đã nhảy vào lĩnh vực về PPIs, nhưng số thành công thì rất ít. Có thể kể ra Takeda có Lansoprazole, Byk Gulden (hiện tại là Nycomed) có Pantoprazole, và Eisai có Rabeprazole.

Năm 2014, 3.475 tỷ liều DDD (Daily Defined Dose) các thuốc PPIs đã được kê đơn tại Đức.

Xem thêm:Thuốc Omeprazole: Tác dụng, liều dùng, những chú ý trong khi sử dụng

Dược lực học

Sinh lý tiết acid dạ dày

Dạ dày là cơ quan duy nhất trong cơ thể có thể tạo ra một chất lỏng có tính acid mạnh đến mức pH đạt đến ngưỡng 2. Acid dạ dày không chỉ quan trọng với khử trùng các vi sinh vật có trong thức ăn, mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong tiêu hóa thức ăn và hấp thu một số thành phần đặc biệt, như sắt, calci hay vitamin B12. Tuy nhiên vì acid có thể làm hỏng đường tiêu hóa, dạ dày có một số cơ chế bảo vệ, bao gồm bài tiết chất nhầy và bicarbonate, và co thắt cơ vòng thực quản dưới.

Khi các yếu tố tấn công mạnh hơn các yếu tố bảo vệ, niêm mạc tiêu hóa có thể bị tổn thương và kích thích, dẫn đến các triệu chứng khó chịu, thậm chí là bệnh lý cơ quan. Các tình trạng bệnh lý như vậy được gọi là các bệnh liên quan đến acid và nó bao gồm loét dạ dày – tá tràng, trào ngược dạ dày – thực quản (GERD), viêm thực quản Barrett và khó tiêu chức năng.

Cơ chế tiết acid dạ dày ở mức độ tế bào:

Nguồn: Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton, Goodman and Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd Edition.

Xem thêm: Thuốc Nexium Mups 40mg của Astrazeneca: Tác dụng và Cách dùng

Cơ chế tác dụng của các PPIs

Vì các thuốc nhóm này đều không bền trong acid dạ dày nên chúng được bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột. Các PPIs đều là các tiền thuốc ở dạng chưa hoạt động.

Sau khi uống, thuốc được hấp thu ở ruột non và theo tuần hoàn máu đến các cơ quan và tế bào, trong đó có tế bào đích là tế bào thành dạ dày, chịu trách nhiệm tiết acid.

Tại vi kênh của tế bào thành có pH xấp xỉ 5, các PPIs được hoạt hóa trở thành dạng sulfenic acid hoặc sulfenamide. Đây là dạng có hoạt tính của các PPIs. Tại đây, sau khi đã được hoạt hóa, nó tạo liên kết cộng hóa trị -S-S- với Cystein 813 của enzyme H+/K+-ATPase (bơm proton). Điều này gây bất hoạt bơm và làm cho ion H+ không đi vào lòng dạ dày được. pH dạ dày sẽ tăng lên.

Dạng sulfenic acid và sulfenamide tích tụ trong tế bào thành lớn gấp > 1000 lần trong huyết tương. Sự ức chế chọn lọc bơm proton chỉ có ở tế bào thành cộng với chỉ có hoạt tính ở pH hơi acid đã giúp PPIs trở thành loại thuốc có tính đặc hiệu cao.

Ảnh: Omeprazole được hoạt hóa thành dạng có hoạt tính.

Nguồn: Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton, Bjorn C. Knollmann, Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition.

Các PPIs ức chế bài tiết acid cơ bản và do thức ăn.

Nguồn: Katzung BG, Masters SB, Trevor AG, Basic và Clinical Pharmacology, 11th Edition.

Trong hình trên ta có thể thấy Ranitidine chỉ có tác dụng tốt với tăng tiết acid về đêm, ít tác dụng trên tăng tiết acid do thức ăn. Omeprazole tác dụng tốt trên cả 2 loại.

Dù thời gian bản thải các PPIs ngắn, nhưng chúng vẫn có tác dụng kéo dài do ức chế bơm proton không thuận nghịch.

Sau 3-4 ngày, thuốc mới đạt tác dụng tối đa do cần thời gian để ức chế hầu hết các bơm proton. Sau khi dừng thuốc 2-5 ngày, pH dạ dày mới trở về mức bình thường do cơ thể cần thời gian để tổng hợp lại những bơm proton mới thay thế cho những bơm đã “hỏng” do liên kết với PPIs.

Thử nghiệm lâm sàng

Sử dụng Pantoprazole ở bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trong ICU.

Dự phòng loét tiêu hóa do stress thường được áp dụng cho các bệnh nhân ở đơn vị chăm sóc tích cực (ICU), nhưng những nguy cơ và lợi ích của nó là không rõ ràng.

Phương pháp: Thử nghiệm được làm mù, nhóm song song, đa trung tâm tại châu Âu. Các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên những người trưởng thành đã nhập viện vào ICU vì 1 tình trạng cấp tính (nghĩa là nhập viện ngoài ý muốn) và có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa để nhận 40 mg Pantoprazole tĩnh mạch (một PPI) hoặc giả dược hàng ngày trong thời gian ở ICU. Kết quả sơ cấp là tử vong sau 90 ngày ngẫu nhiên hóa.

Kết quả: Tổng cộng có 3298 bệnh nhân được ghi danh: 1645 được chỉ định ngẫu nhiên vào nhóm dùng Pantoprazole và 1653 cho nhóm dùng giả dược. Dữ liệu về kết quả sơ cấp đã có sẵn cho 3282 bệnh nhân (99.5%). Sau 90 ngày, 510 bệnh nhân (31.1%) trong nhóm dùng Pantoprazole và 499 (30.4%) trong nhóm dùng giả dược đã chết (Nguy cơ tương đối [RR] 1.02, khoảng tin cậy [CI] 95% 0.91-1.13, P = 0.76). Trong thời gian ở ICU, ít nhất 1 biến cố quan trọng về lâm sàng (tổng hợp của xuất huyết tiêu hóa quan trọng trên lâm sàng, viêm phổi, nhiễm trùng Clostridium difficile hoặc thiếu máu cục bộ cơ tim) đã xảy ra ở 21.9% bệnh nhân dùng Pantoprazole và 22.6% bệnh nhân dùng giả dược (RR = 0.96, 95% CI 0.83-1.11). Trong nhóm dùng Pantoprazole, 2.5% bệnh nhân bị xuất huyết tiêu hóa quan trọng trên lâm sàng, so với 4.2% ở nhóm dùng giả dược. Số bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc phản ứng bất lợi nghiêm trọng và tỷ lệ phần trăm số ngày còn sống mà không có hỗ trợ cuộc sống trong vòng 90 ngày là tương tự nhau ở 2 nhóm.

Kết luận: Trong số những người bệnh trưởng thành ở ICU tiềm ẩn xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ tử vong sau 90 ngày và số biến cố quan trọng trên lâm sàng là tương tự nhau ở những người được chỉ định dùng Pantoprazole và giả dược.

Thử nghiệm ngẫu nhiên về điều trị nội khoa so với phẫu thuật đối với chứng ợ nóng dai dẳng

Clopidogrel dùng cùng Omeprazole hoặc không trong bệnh mạch vành.

Biến chứng đường tiêu hóa là một vấn đề quan trọng của liệu pháp chống huyết khối. Thuốc ức chế bơm proton (PPIs) được cho là làm giảm nguy cơ biến chứng như vậy, mặc dù không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào chứng minh điều này ở những bệnh nhân đang nhận liệu pháp kháng tiểu cầu kép. Gần đây, đã những lo ngại được đặt ra về nguy cơ tương tác của PPIs với clopidogrel và làm giảm hiệu quả của clopidogrel.

Phương pháp: Các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên các bệnh nhân có chỉ định điều trị liệu pháp kháng tiểu cầu kép để nhận clopidogrel kết hợp với Omeprazole hoặc giả dược, ngoài aspirin. Điểm kết thúc đường tiêu hóa sơ cấp là tổng hợp của chảy máu rõ ràng hoặc chảy máu ẩn, loét dạ dày – tá tràng có triệu chứng hoặc bào mòn, tắc nghẽn, hoặc thủng ổ loét. Điểm kết thúc tim mạch sơ cấp là tổng hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, tái thông mạch máu hoặc đột quỵ. Thử nghiệm đã bị chấm dứt sớm khi nhà tài trợ cắt nguồn tài chính.

Kết quả: Các tác giả dự định tuyển khoảng 5000 bệnh nhân. Tổng cộng 3873 được chỉ định ngẫu nhiên và 3761 được đưa vào phân tích. Tổng cộng, 51 bệnh nhân có biến cố đường tiêu hóa, tỷ suất biến cố là 1.1% ở nhóm dùng Omeprazole và 2.9% ở nhóm dùng giả dược sau 180 ngày (tỷ số tỷ suất [HR] với Omeprazole 0.34, 95% CI 0.18-0.63, P < 0.001). Tỷ suất xuất huyết tiêu hóa trên rõ ràng cũng giảm ở nhóm dùng Omeprazole so với giả dược (HR = 0.13, 95% CI 0.03-0.56, P = 0.001). Tổng cộng có 109 bệnh nhân bị biến cố tim mạch, với tỷ suất biến cố là 4.9% ở nhóm dùng Omeprazole so với 5.7% ở giả dược (HR với Omeprazole 0.99, 95% CI 0.68-1.44, P = 0.96). Các phân nhóm có nguy cơ cao không cho thấy sự không đồng nhất đáng kể. 2 nhóm không khác nhau đáng kể về tỷ suất các biến cố bất lợi nghiêm trọng, mặc dù nguy cơ tiêu chảy tăng lên khi dùng Omeprazole.

Kết luận: Trong số những bệnh nhân dùng aspirin và clopidogrel, sử dụng PPIs dự phòng sẽ làm giảm tỷ suất xuất huyết tiêu hóa trên. Không có tương tác tim mạch rõ ràng giữa clopidogrel và Omeprazole, nhưng kết quả này không loại trừ sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong các biến cố tim mạch do sử dụng PPIs.

Dược động học

Uống trước bữa ăn 30 phút để Cmax (nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương) trùng với đỉnh bài tiết acid dạ dày (bơm ở dạng hoạt động) và tránh sự ảnh hưởng của thức ăn làm giảm sinh khả dụng (F).

Bảng dưới đây so sánh dược động học của các PPIs:

• Tmax: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.
• T1/2: Thời gian bản thải.

Tác dụng

Thuốc ức chế trực tiếp bơm proton, ngăn cản bài tiết acid từ tế bào thành vào lòng dạ dày nên thuốc có tác dụng ức chế bài tiết acid dạ dày, nâng pH dạ dày.

Bất kỳ PPIs nào cũng đều là hỗn hợp racemic của 2 đồng phân đối quang. Tuy nhiên, 2 đồng phân này thực tế có hoạt tính ức chế bơm proton như nhau.

Chỉ định

Thuốc có các chỉ định sau:

• Hồi lưu dạ dày – thực quản.
• Loét dạ dày – tá tràng do tăng tiết acid:
• Loét có Helicobacter pylori (+).
• Loét do các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs).
• Phòng ngừa tái phát chảy máu do loét dạ dày.
• Khó tiêu không do loét.
• Phòng chảy máu dạ dày do stress.
• Hội chứng Zollinger-Ellison (liều cao).

Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng

Uống trước bữa ăn 30 phút. Với viên kháng acid dịch vị, không được nhai, cắn mà phải nuốt nguyên viên.

Liều dùng

Liều dùng cụ thể sẽ được thảo luận ở từng bài viết về thuốc cụ thể.

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn không liên quan đến ức chế bài tiết acid

Phản ứng dị ứng

Sốc phản vệ, thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết, tổn thương gan cấp tính, hội chứng Lyell, hội chứng Stevens-Johnson, viêm thận kẽ và tiêu cơ vân có thể xảy ra trong một số ít trường hợp.

Khác: Bùng phát mụn, sốt, khó chịu.

Viêm đại tràng collagen

Theo các nghiên cứu bệnh chứng, sử dụng PPIs có liên quan đến tăng nguy cơ viêm đại tràng collagen (HR = 4.5). Trong đó Lansoprazole được báo cáo thường xuyên nhất. Cơ chế gây bệnh chưa rõ, nhưng sự gia tăng biểu hiện gen collagen do PPIs trong tế bào đại tràng có thể chịu trách nhiệm một phần. Bệnh thường tự khỏi sau khi ngừng thuốc.

Viêm thận kẽ cấp và bệnh thận mạn tính

Đã có báo cáo rằng viêm thận kẽ có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng PPIs, có thể do phản ứng dị ứng với thuốc, mặc dù cơ chế chính xác chưa rõ. Trong các trường hợp được chứng minh bằng sinh thiết, 70% viêm thận kẽ cấp được báo cáo là do thuốc gây ra và có đến 14% trong số đó là do PPIs. Ngoài 1 tổn thương thận cấp tính, nhiều nhà điều tra đã báo cáo rằng sử dụng PPIs dài hạn có liên quan đến bệnh thận mạn tính. Trong khi các chức năng thận được đánh giá bằng nồng độ creatinine huyết thanh hoặc mức lọc cầu thận ước tính, mặc dù HR rất khiêm tốn (1.1-1.5) và kết quả chỉ dựa trên các nghiên cứu quan sát.

Sa sút trí tuệ

Gần đây, một nhóm các nhà điều tra đã báo cáo và đề xuất tăng nguy cơ mắc chứng sa sút trí tuệ ở người cao tuổi được điều trị bằng PPIs dựa trên các nghiên cứu hồi cứu trên cơ sở dữ liệu của Đức. HR trong 2 nghiên cứu này rất khiêm tốn, lần lượt là 1.38 và 1.44, mặc dù họ khẳng định nồng độ amyloid beta peptide có khả năng tăng cường trong não bằng cách ức chế trực tiếp các enzyme beta- và gamma-secretase với PPIs có thể là cơ chế gây bệnh. 3 nghiên cứu hồi cứu được thực hiện ở Mỹ và châu Âu lại không phát hiện ra nguy cơ sa sút trí tuệ có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân được điều trị bằng PPIs. Ngoài ra, nghiên cứu tiến cứu được báo cáo gần đây trên quần thể chỉ ra rõ ràng rằng sử dụng PPIs không liên quan đến nguy cơ sa sút trí tuệ. Ngay cả với những người có phơi nhiễm tích lũy cao và cho rằng không nên tránh sử dụng PPIs vì lo ngại về nguy cơ sa sút trí tuệ.

Tác dụng không mong muốn khác

Tăng nguy cơ mắc bệnh thiếu máu não cục bộ, bệnh tim thiếu máu cục bộ không liên quan đến sử dụng Clopidogrel và thậm chí giảm tuổi thọ đã được báo cáo gần đây trong các trường hợp được điều trị bằng PPIs dài hạn. Tuy nhiên những rủi ro này được hồi cứu bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu được xây dựng cho mục đích khác và không có nghiên cứu nào được thực hiện để xác định nguy cơ thực sự của các tình trạng bệnh lý phát triển từ việc sử dụng PPIs. Độ tin cậy của những nghiên cứu hồi cứu không cao.

Tác dụng không mong muốn liên quan đến ức chế bài tiết acid

Viêm phổi

Sử dụng PPIs làm giảm tác dụng diệt khuẩn của dịch dạ dày do tăng pH trong dạ dày và dưới thực quản. Ngoài ra, PPIs cũng có thể làm giảm khả năng miễn dịch chống vi khuẩn bằng cách giảm hoạt động của enzyme lysosome. Nguy cơ viêm phổi gia tăng trong các trường hợp được điều trị bằng PPIs ban đầu được báo cáo dựa trên các nghiên cứu hồi cứu của cơ sở dữ liệu chăm sóc sơ cấp. Phần lớn những trường hợp sử dụng PPIs là bệnh nhân mắc GERD. Chỉ trong khoảng thời gian dưới 30 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc, nguy cơ viêm phổi mới được chứng minh là tăng cao. Sử dụng lâu dài trong hơn 30 ngày không liên quan đến nguy cơ viêm phổi. Cơ chế của nguy cơ quan sát này rất khó hiểu. Ngoài ra, một nghiên cứu về các trường hợp sử dụng PPIs để phòng ngừa loét do NSAIDs tái phát không cho thấy nguy cơ viêm phổi tăng cao sau khi điều trị. Những kết quả này đặt ra câu hỏi về độ tin cậy của chẩn đoán chăm sóc sơ cấp của GERD. Các triệu chứng ho hoặc thanh quản do nhiễm trùng đường hô hấp có thể bị chẩn đoán nhầm là các triệu chứng thanh quản liên quan đến GERD, do đó bệnh nhân được kê PPIs. Nguy cơ viêm phổi nhỏ chỉ quan sát được trong thời gian ngắn sau khi bắt đầu điều trị PPIs có thể không thực sự là nguy cơ liên quan đến lâm sàng trong điều trị GERD lâu dài. Ngoài ra, khác với các nghiên cứu hồi cứu, 1 phân tích gộp các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên không cho thấy nguy cơ viêm phổi trong quá trình sử dụng nhiều PPIs khác nhau.

Nhiễm trùng đường tiêu hóa tăng

Vi khuẩn gây nhiễm trùng đường tiêu hóa có thể được chia thành kháng acid và không kháng acid. Các vi khuẩn không kháng acid bao gồm Salmonella, Campylobacter và dạng sinh dưỡng của Clostridium difficile, có thể tăng cơ hội lây nhiễm và phát triển ở đường tiêu hóa khi sự tiết acid dạ dày bị ức chế bởi 1 loại PPI. Đối với nhiễm trùng Salmonella và Campylobacter, nhiều nghiên cứu hồi cứu đã đề xuất tỷ suất nhiễm trùng tăng trong quá trình điều trị bằng PPIs. Mặc dù 1 số nghiên cứu thuần tập đã không cho thấy sự gia tăng nhiễm trùng. Do kết quả nghiên cứu đa dạng, rất khó để kết luận liệu PPIs có làm tăng nguy cơ nhiễm trùng Salmonella và/hoặc Campylobacter hay không.

Viêm ruột do C.difficile là một vấn đề đang gia tăng, đặc biệt là ở các nước phương tây, do ngày càng tăng các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh. Một số nghiên cứu đã kiểm tra nguy cơ viêm ruột do C.difficile trong các trường hợp được điều trị bằng PPI. Trong đó phát hiện ra rằng sử dụng dài hạn có thể chịu trách nhiệm cho việc tăng nguy cơ, trong khi điều trị ngắn hạn có thể không làm tăng nguy cơ đó. Các kết quả nghiên cứu điều tra xem liệu sử dụng PPIs có làm tăng nguy cơ tái phát viêm ruột do C.difficile và/hoặc các bệnh phức tạp nghiêm trọng hay không là không nhất quán. Do đó, việc sử dụng PPIs dài hạn nên được giới hạn ở những bệnh nhân thực sự cần dùng thuốc, vì điều đó có thể làm tăng nguy cơ viêm ruột do C.difficile với OR 1.5-2.0.

Khối u thần kinh nội tiết dạ dày

Sử dụng PPIs làm tăng nồng độ gastrin huyết tương bằng cách tăng pH trong dạ dày. Vì gastrin kích thích sự tăng sinh của các tế bào ECL (enterochromaffin-like cells) với các receptor gastrin phong phú. PPIs đã được báo cáo liên tục làm tăng số lượng tế bào ECL trong niêm mạc đáy dạ dày. Những bệnh nhân bị viêm teo dạ dày mạn tính cấp độ cao có nồng độ gastrin huyết tương tăng và đôi khi cho thấy sự phát triển của khối u carcinoid và thần kinh nội tiết dạ dày type 1. Mặc dù tăng gastrin máu được cho là không đủ điều kiện cho tiến triển tăng sản đến loạn sản tế bào ECL. Các khối u carcinoid dạ dày được chia thành 3 type, type 1 có tăng gastrin máu, type 2 có đa u tuyến nội tiết, và type 3 không có tăng gastrin máu. Các khối u carcinoid dạ dày type 1, thường được tìm thấy trong dạ dày, có liên quan đến tăng gastrin máu, là lành tính và hiếm khi xâm lấn sâu hơn vào thành dạ dày hoặc di căn đến các cơ quan xa. Trong khi các khối u carcinoid type 3 không có tăng gastrin máu là ác tính.

Dựa trên 1 nghiên cứu được thực hiện trên động vật thí nghiệm, sử dụng PPIs dài hạn đã cho thấy phát triển khối u thần kinh nội tiết dạ dày kèm theo tăng gastrin máu, ít nhất là ở loài gặm nhấm. Kết quả của nghiên cứu trên động vật tạm thời ngăn chặn sự phát triển lâm sàng của các PPIs trong quá khứ. Sau khi bắt đầu sử dụng PPIs trên toàn thế giới, chỉ có một số báo cáo ghi nhận các trường hợp khối u thần kinh nội tiết dạ dày liên quan đến sử dụng PPIs. Mặc dù độ tin cậy của những báo cáo này là không đủ. Một số quá hạn chế để thuyết phục về vai trò gây bệnh của sử dụng PPIs. Và một số trường hợp được báo cáo đã phát triển khối u carcinoid ngay sau khi bắt đầu dùng thuốc. Ngoài ra, tiên lượng của bệnh nhân có khối u carcinoid type 1 gần đây đã được báo cáo là khá tốt ngay cả khi không điều trị, mặc dù phẫu thuật nội soi là tiêu chuẩn. Các báo cáo này cho thấy nguy cơ phát triển khối u carcinoid dạ dày khi sử dụng PPI dài hạn không liên quan đến lâm sàng. Mặc dù có thể khuyến cáo sàng lọc nội soi định kỳ trong suốt thời gian dùng thuốc.

Phì đại niêm mạc đáy dạ dày

Tăng gastrin máu làm tăng sự tăng sinh của các tế bào gốc niêm mạc dạ dày nằm ở vùng cổ của các tuyến đáy vị cùng với các tế bào ECL dạ dày. Do đó, tăng gastrin máu gây ra bởi PPIs làm tăng độ dày niêm mạc đáy dạ dày và bài tiết acid dạ dày khi ngừng sử dụng. Sự dày lên của niêm mạc đáy dạ dày như vậy được báo cáo là đặc biệt nổi bật khi những thuốc này được sử dụng trong một thời gian dài cho bệnh nhân không bị nhiễm H.pylori. Hơn nữa, sự dày lên tương tự đã được quan sát thấy trong trường hợp hội chứng Zollinger-Ellison. Việc ngừng sử dụng PPIs đột ngột ở những bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison đi kèm với sự hồi phục đột ngột của chứng tăng tiết acid. Dẫn đến các biến chứng do acid như viêm thực quản trào ngược cấp độ cao hơn. Do đó, sử dụng PPIs lâu dài sẽ dẫn đến sự tăng sinh của niêm mạc đáy dạ dày, dẫn đến tình trạng tăng tiết acid trở lại sau khi ngừng sử dụng. Hiện tượng này có thể làm cho việc sử dụng PPIs không liên tục trở nên khó khăn, do đó bệnh nhân bị ảnh hưởng sẽ có thể được điều trị bằng cách sử dụng lâu dài PPIs để duy trì GERD.

Thay đổi hệ khuẩn chí đường ruột và sự phát triển quá mức vi khuẩn ở ruột non

PPIs đã được báo cáo làm thay đổi hệ vi sinh đường ruột và làm tăng số lượng vi khuẩn Streptococcus, tập trung dày đặc ở khoang miệng. Ngoài ra, sử dụng PPIs làm tăng mật độ vi khuẩn trong tá tràng và hỗng tràng. Sự hiện diện của 100,000 khuẩn lạc/mL trong dịch ruột non được gọi là sự phát triển quá mức của vi khuẩn ở ruột non (SIBO). Sử dụng PPIs được coi là một yếu tố nguy cơ của SIBO. Những kết quả này cho thấy PPIs làm giảm bài tiết acid dạ dày và giảm tác dụng diệt khuẩn của dịch dạ dày. Từ đó dẫn đến sự gia tăng mật độ vi khuẩn trong ruột non và thậm chí cả Streptococcus trong hệ vi sinh đường ruột. Hiện tại, tầm quan trọng lâm sàng của thay đổi hệ khuẩn chí đường ruột ở các bệnh nhân điều trị bằng PPIs chưa rõ ràng.

Giảm magie máu

Magie đóng vai trò quan trọng trong điều hòa hoạt động thần kinh – cơ và hoạt tính của nhiều enzyme, được hấp thu tại ruột non và bài xuất qua nước tiểu. Do đó, tiêu chảy mạn tính là một yếu tố nguy cơ gây hạ magie huyết và bệnh nhân bị ảnh hưởng có thể bị co giật, chuột rút cơ bắp, động kinh hoặc chán ăn. Sử dụng PPIs kéo dài đã được báo cáo là gây hạ magie huyết, có thể thông qua giảm hấp thu magie ở ruột non. Mặt khác, các báo cáo khác không xác nhận mối liên quan giữa sử dụng PPIs và hạ magie huyết. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát được báo cáo cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sử dụng PPIs và hạ magie máu. Mặc dù HR khá khiêm tốn (1.43) và mối quan hệ nhân quả không rõ ràng. Một trong những cơ chế khả thi được báo cáo là sự thay đổi do PPIs gây ra trong môi trường vi mô đường ruột đặc biệt là pH trong lòng ống, có thể thay đổi hoạt động của các chất vận chuyển magie trong ruột bao gồm “transient receptor potential melastin” 6 và 7. Dựa trên giả thuyết này, hạ magie máu có thể được phân loại là tác dụng phụ liên quan đến ức chế bài tiết acid. Mặc dù số lượng các trường hợp được báo cáo với hạ magie máu có ý nghĩa lâm sàng phát triển trong thời gian sử dụng PPIs kéo dài là không cao. Nhưng việc đo định kỳ nồng độ magie huyết thanh có thể là cần thiết để phát hiện hạ magie máu cận lâm sàng.

Giảm hấp thu các chất dinh dưỡng khác

Một số chất dinh dưỡng cần acid dạ dày để hấp thụ hiệu quả, bao gồm sắt, calci và vitamin B12. Sử dụng PPIs lâu dài có thể làm giảm bài tiết acid dạ dày, đặc biệt là khoảng thời gian sau bữa ăn trong ngày, do đó làm giảm mức độ hấp thu sắt, calci và vitamin B12, có thể gây ra tình trạng bệnh lý liên quan đến việc thiếu các chất dinh dưỡng đó.

Sắt thường đòi hỏi sự hòa tan từ thực phẩm bằng acid trước khi được hấp thu. Tuy nhiên, hệ thống hấp thu sắt ở niêm mạc tá tràng có khả năng điều tiết mạnh mẽ để hấp thu sắt và điều hòa lên. Thậm chí cả khi không có acid dạ dày nếu dự trữ sắt trong cơ thể bị giảm. Do khả năng điều chỉnh này của hệ thống hấp thu sắt, tình trạng thiếu sắt hiếm khi xảy ra, ngay cả ở những bệnh nhân điều trị lâu dài với PPIs. Tuy nhiên, trong các trường hợp đặc biệt như bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền, giảm hấp thu sắt có thể xảy ra trong thời gian dài sử dụng.

Để hấp thu calci, acid dạ dày có thể đóng vai trò quan trọng. Giảm hấp thu calci không hòa tan như calci carbonate (CaCO3) trong ức chế bài tiết acid mạnh đã được báo cáo, mặc dù nguyên nhân do chế độ ăn trong ức chế bài tiết acid không được thể hiện rõ. Việc giảm hấp thu từ chế độ ăn như vậy, nếu do sử dụng PPIs gây ra, có thể gây thiếu calci, dẫn đến loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương. Mặc dù 1 nghiên cứu không ủng hộ quan điểm sử dụng PPIs làm giảm hấp thu calci. Một số nghiên cứu quan sát cho thấy nguy cơ gãy cổ xương đùi tăng cao ở những bệnh nhân được điều trị bằng PPIs. Đáng ngạc nhiên, không có mối tương quan tích cực giữa thời gian điều trị bằng PPIs và tăng nguy cơ gãy xương. Một số nghiên cứu quan sát tiến cứu không cho thấy mật độ khoáng xương giảm khi sử dụng PPIs dài hạn. Và các nghiên cứu khác cho thấy sử dụng chúng không làm tăng nguy cơ gãy xương trong các trường hợp không có thêm các yếu tố nguy cơ rõ ràng liên quan đến loãng xương và gãy xương. Do đó, kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng PPIs không làm tăng nguy cơ loãng xương hoặc gãy xương.

Vitamin B12 có trong thực phẩm liên kết với protein trong thức ăn. Để hấp thu, vitamin B12 phải được giải phóng khỏi protein bằng cách tiêu hóa với acid và pepsin. Sau đó liên kết với yếu tố nội được sản xuất bởi các tế bào thành dạ dày. Chỉ vitamin B12 liên kết với yếu tố nội mới có thể được hấp thu từ đoạn cuối hồi tràng. PPIs có thể làm giảm sự hấp thụ vitamin B12 bằng cách giảm tiêu hóa protein trong dạ dày. Tuy nhiên, kết quả của một số nghiên cứu đo lường sự thay đổi của vitamin B12 trong huyết thanh khi sử dụng PPIs dài hạn rất đa dạng. Và cho thấy ít tác dụng phụ liên quan đến lâm sàng của thuốc với việc hấp thu vitamin B12.

Polyp tuyến đáy vị

Polyp tuyến đáy vị là sự tăng trưởng nhỏ và lành tính được tìm thấy ở khu vực tuyến đáy vị trong trường hợp không bị nhiễm H.pylori, bao gồm các tuyến đáy vị tăng sản và thường có nang. Khi PPIs liên tục được sử dụng cho bệnh nhân H.pylori âm tính, nhiều polyp tuyến đáy vị được báo cáo phát triển ở niêm mạc tuyến. Mặc dù các đột biến beta-catenin đã được báo cáo tìm thấy trong một số polyp tuyến đáy vị khi sử dụng các PPIs, các polyp này cho thấy sự giảm kích thước và cuối cùng biến mất khi ngừng sử dụng PPIs. Do đó, những polyp được hình thành trong quá trình điều trị bằng PPIs kéo dài được coi là không quan trọng về mặt lâm sàng, mặc dù nội soi theo dõi vẫn cần thiết để phát hiện những thay đổi có thể xảy ra.

Ung thư dạ dày

Ở những bệnh nhân bị nhiễm H.pylori, việc sử dụng các PPIs đã được báo cáo nhiều lần làm tăng viêm niêm mạc và tăng tốc độ teo niêm mạc, có thể làm tăng nguy cơ ung thư dạ dày, mặc dù các kết quả tìm thấy rất khác nhau. Hơn nữa, một số nghiên cứu quan sát cho thấy PPIs làm tăng nguy cơ ung thư dạ dày ở bệnh nhân nhiễm H.pylori, trong khi những nghiên cứu khác cho thấy kết quả ngược lại. 1 nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng sử dụng PPIs ngay cả sau khi loại trừ thành công H.pylori đã làm tăng nguy cơ ung thư dạ dày có HR lên tới 4.29. Mức độ rủi ro được báo cáo bởi các nhà điều tra khác nhau là không đồng nhất, do đó rất khó để đưa ra kết luận dựa trên những phát hiện hiện tại. Các nghiên cứu bổ sung sẽ là cần thiết để xác định liệu các PPIs có làm tăng nguy cơ ung thư dạ dày ở bệnh nhân nhiễm H.pylori hay không, cũng như những người đã được diệt trừ H.pylori thành công.

Ung thư đại tràng

Một số tế bào ung thư đại tràng đã được báo cáo là có thụ thể gastrin, cho thấy có liên quan đến sự tăng sinh tế bào. Do đó, tăng gastrin máu gây ra bởi sử dụng các PPIs có thể kích thích các tế bào đại tràng tân sinh và làm tăng nguy cơ ung thư đại tràng. Dựa trên 1 nghiên cứu quan sát, việc sử dụng PPIs trong thời gian dài không ảnh hưởng đến tần suất, sự tăng trưởng hoặc mô học của polyp u tuyến đại tràng. 2 nghiên cứu quan sát độc lập lớn đã điều tra nguy cơ ung thư đại tràng khi điều trị bằng PPIs kéo dài và cả 2 đều không tìm thấy bằng chứng về nguy cơ gia tăng. Do đó, PPIs được coi là không làm tăng nguy cơ ung thư đại tràng mặc dù có liên quan với nồng độ gastrin huyết tương tăng.

Viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát và hội chứng não gan

Viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát là một bệnh nhiễm trùng vi khuẩn ở khoang bụng quan sát thấy trong trường hợp cổ trướng do xơ gan gây ra. Do tính thấm của niêm mạc ruột tăng lên trong trường hợp bị xơ gan, vi khuẩn đường ruột có thể xâm nhập vào thành ruột và tăng sinh trong dịch cổ trướng mà không gây tổn thương vĩ mô đường ruột. Sử dụng PPIs đã được báo cáo nhiều lần làm tăng nguy cơ viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát với HR từ 1.4 đến 5.0 bởi nhiều nhà điều tra. Mặc dù có một số điểm không nhất quán trong kết quả nghiên cứu.

Ngoài ra, gần đây, sử dụng PPIs cũng được báo cáo là có liên quan đến hội chứng não gan ở bệnh nhân xơ gan. Các thay đổi vi khuẩn đường ruột do PPIs gây ra hoặc hạ magie máu và thiếu vitamin B12 do PPIs có thể là mối liên quan giữa hội chứng não gan và sử dụng PPIs, mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được làm rõ.

Nguy cơ của sử dụng PPIs trong các trường hợp mắc bệnh xơ gan, do đó, cần phải được xem xét, mặc dù những kết quả nghiên cứu này chỉ là 1 mối liên hệ và không cho thấy quan hệ nhân quả. Sử dụng PPIs là cần thiết trong một số trường hợp mắc bệnh xơ gan, vì PPIs làm giảm nguy cơ giãn vỡ tĩnh mạch thực quản và xuất hiện loét dạ dày. Cân bằng giữa lợi ích và rủi ro của sử dụng PPIs nên luôn luôn được xem xét khi các bác sĩ kê đơn PPIs cho các bệnh nhân bị xơ gan.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Dự đoán sự xuất hiện của các tác dụng phụ đe dọa tính mạng liên quan đến dị ứng là rất khó khăn. Do vậy cần xem xét chính xác các chỉ định và chỉ sử dụng PPIs cho bệnh nhân thực sự cần ức chế bài tiết acid mạnh.

Khi bệnh nhân phàn nàn về tiêu chảy sau khi bắt đầu sử dụng PPIs, có thể phải xem xét tình trạng viêm đại tràng collagen. Nếu tiêu chảy không cải thiện, phải nghĩ đến ngay tiêu chảy do C.difficile.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận thường không cần giảm liều. Kiểm tra chức năng thận của bệnh nhân thường xuyên.

Thận trọng với bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Có thể cần phải giảm liều.

Nếu bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu bằng clopidogrel, nên ưu tiên dùng Rabeprazole hoặc Pantoprazole hơn các PPIs khác.

Các tác dụng phụ gây thiếu vi chất dinh dưỡng, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hô hấp và tiêu hóa. Và tăng tiết gastrin hồi ứng (tăng tiết acid bật lại sau khi dừng thuốc và tăng sản tế bào ECL tạo u carcinoid) là những nguy cơ thấp, chủ yếu mang tính lý thuyết, chưa được xác nhận trên lâm sàng.

Phụ nữ có thai: PPIs không dậy dị tật thai trên động vật nhưng an toàn trên phụ nữ có thai chưa được thiết lập. Do đó tốt nhất không nên sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai trừ khi thực sự cần thiết (lợi ích vượt trội so với nguy cơ).

Phụ nữ đang cho con bú: Có tài liệu cho thấy PPIs có thể vào sữa mẹ, nhưng ảnh hưởng của nó lên người mẹ hoặc trẻ bú mẹ chưa rõ ràng. Cân nhắc giữa lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ và nhu cầu điều trị của người mẹ.

Tương tác thuốc

Tương tác dược động học thông qua enzyme gan

Nhiều loại thuốc bao gồm PPIs, diazepam, phenytoin và warfarin ít nhất bị giáng hóa một phần do enzyme chuyển hóa thuốc ở gan CYP2C19. Tuy nhiên, khả năng của enzyme đó không đủ lớn, do đó, sử dụng PPIs có thể làm giảm giáng hóa của các loại thuốc khác, làm tăng tác dụng dược lý của chúng. Mặt khác, để hoạt hóa clopidogrel, hoạt động của enzyme CYP2C19 là cần thiết (clopidogrel là tiền thuốc không hoạt động). Do đó, sử dụng PPIs ở những bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel có thể làm giảm hoạt động chống huyết khối và tăng nguy cơ biến cố tim mạch. Duy nhất có Rabeprazole, PPI được chuyển hóa ít nhất qua CYP2C19, cho thấy nó không làm giảm hoạt động chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel.

Tương tác dược động học ở giai đoạn hấp thu thuốc

Một số thuốc có hấp thu phụ thuộc vào pH dạ dày.

Có những thuốc như các digitalis (glycoside tim), hấp thu của nó tăng lên khi pH dạ dày tăng do thuốc kém bền ở pH acid. Do đó tác dụng của digitalis có thể được tăng cường khi sử dụng cùng với PPIs.

Sự hấp thu một số loại thuốc khác như Itraconazole và Atazanavir lại giảm khi sử dụng cùng PPIs, do chúng hoà tan kém ở pH cao (gần trung tính).

Các thuốc không được hấp thu và duy trì hoạt động trong đường tiêu hóa, chẳng hạn như calci polycarbophil, có thể mất một phần hiệu lực khi phối hợp với PPIs. Bởi vì hoạt hóa của các thuốc này không hoàn toàn trong môi trường gần trung tính.

Mặc dù tất cả các loại thuốc ức chế bài tiết acid dạ dày có thể gây ra tương tác thuốc trong đường tiêu hóa, nhưng tương tác với PPIs có thể mạnh hơn do ức chế tiết acid mạnh.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với PPIs hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán

Losec mups

• Nhà sản xuất: AstraZeneca.
• Các dạng hàm lượng: 10, 20 và 40 mg (tĩnh mạch).
• Giá bán: 380,000 VNĐ/hộp Losec mups 20 mg.

Prilosec

• Nhà sản xuất: AstraZeneca.
• Các dạng hàm lượng: 2.5 mg (hỗn dịch uống), 10 và 20 mg.

Nexium mups

Nhà sản xuất: AstraZeneca.

• Các dạng hàm lượng: 20 và 40 mg (viên giải phòng trì hoãn hoặc bột pha tiêm), 10, 20 và 40 mg (hỗn dịch uống).
• SĐK: VN-19783-16 (Nexium mups 20 mg), VN-19782-16 (Nexium mups 40 mg).
• Giá bán: 308,000 VNĐ/hộp Nexium mups 20 mg.
• 370,000 VNĐ/hộp Nexium mups 40 mg.

Prevacid

• Nhà sản xuất: Takeda Pharmaceuticals.
• Các dạng hàm lượng: 15 và 30 mg hoặc 3 mg/mL (hỗn dịch uống).

Dexilant

• Nhà sản xuất: Takeda Pharmaceuticals.
• Các dạng hàm lượng: 30 và 60 mg.
• Giá bán: 350,000 VNĐ/hộp Dexilant 60 mg.

Kapidex

Nhà sản xuất: Takeda Pharmaceuticals.

Các dạng hàm lượng: 30 và 60 mg.

Protonix

• Nhà sản xuất: Pfizer.
• Các dạng hàm lượng: 40 mg (hỗn dịch uống hoặc bột pha tiêm), 20 và 40 mg (viên giải phóng trì hoãn).

Aciphex

• Nhà sản xuất: Janssen Pharmaceutica.
• Các dạng hàm lượng: 20 mg.

Tài liệu tham khảo

Yoshikazu Kinoshita, Norihisa Ishimura, and Shunji Ishihara, Advantages and Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor Use, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5885718/

Mette Krag, M.D., Ph.D., Søren Marker, M.D., Anders Perner, M.D., Ph.D., Jørn Wetterslev, M.D., Ph.D., Matt P. Wise, M.D., Ph.D., Joerg C. Schefold, M.D., Frederik Keus, M.D., Ph.D., Anne B. Guttormsen, M.D., Ph.D., Stepani Bendel, M.D., Ph.D., Mark Borthwick, M.Sc., Theis Lange, Ph.D., Bodil S. Rasmussen, M.D., Ph.D., et al., for the SUP-ICU trial group, Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU,

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714919

Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Byron L. Cryer, M.D., Charles F. Contant, Ph.D., Marc Cohen, M.D., Angel Lanas, M.D., D.Sc., Thomas J. Schnitzer, M.D., Ph.D., Thomas L. Shook, M.D., Pablo Lapuerta, M.D., Mark A. Goldsmith, M.D., Ph.D., Loren Laine, M.D., Benjamin M. Scirica, M.D., M.P.H., Sabina A. Murphy, M.P.H., et al., for the COGENT Investigators, Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease,

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1007964