Giới thiệu chung
Lịch sử ra đời
Oxazolidinone là một nhóm kháng sinh nhỏ, hiện tại chỉ có hai kháng sinh duy nhất trong nhóm được phê duyệt cho sử dụng lâm sàng trên người, đó là Linezolid và Tedizolid. Tuy nhiên, dù số lượng kháng sinh rất ít, nhưng chúng lại đóng một vai trò quan trọng trong điều trị một số nhiễm khuẩn bệnh viện và kháng thuốc, đặc biệt là các nhiễm khuẩn liên quan đến MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Tụ cầu vàng kháng Methicillin).
Oxazolidinone là nhóm kháng sinh được tổng hợp hóa học hoàn toàn, có cấu trúc hóa học độc đáo. Đây có thể xem là nhóm kháng sinh mới nhất hiện nay.
Lịch sử của các kháng sinh nhóm này có thể được coi là bắt đầu từ năm 1978, khi mà EI DuPont de Nemours & Co. Inc. lần đầu phát hiện ra các hợp chất Oxazolidinone có tác dụng kháng khuẩn. Tuy nhiên, tác dụng kháng khuẩn này chỉ có tác dụng tốt trên các vi khuẩn gây bệnh trên thực vật, còn tác dụng trên các vi khuẩn gây bệnh cho người lại rất hạn chế. Các hợp chất Oxazolidinone tiếp tục được phát triển và đến cuối những năm 1980, hai hợp chất nhóm này có tác dụng trên các vi khuẩn gây bệnh cho người lần đầu được công bố, đó là DuP-721 và DuP-105. Tuy nhiên, các thử nghiệm tiền lâm sàng trên chuột sau đó đã cho thấy tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của các hợp chất này trên tủy xương, điều này dẫn đến chúng đã bị ngừng phát triển.
Nhận thấy tiềm năng to lớn của các hợp chất Oxazolidinone, Upjohn Laboratories (sau này là Pharmacia và hiện nay là Pfizer) đã liên tục phát triển các hợp chất này, đồng thời xin cấp bằng sáng chế cho chúng. Tại thời điểm đó, chỉ có hai loại Oxazolidinone được coi là tiềm năng nhất, đó là Linezolid (PNU-100766 hay U-100766) và Eperezolid (PNU-100592 hay U-100592). Sau này, chỉ có Linezolid là thành công và được phê duyệt trên lâm sàng, còn Eperezolid đã chỉ còn là dĩ vãng (các thử nghiệm lâm sàng pha I của cả hai thuốc này được tiến hành trong các năm 1994 và 1995, nhưng chỉ có Linezolid là vượt qua được và đi vào các thử nghiệm lâm sàng pha II và pha III).
Tedizolid cũng là một kháng sinh nhóm này nhưng ra đời sau, được phê duyệt ngày 20/6/2014 dưới dạng biệt dược Sivextro. Tedizolid có nhiều ưu điểm hơn Linezolid về dược động học (có thể sử dụng 1 lần/ngày với độ dài liệu trình điều trị ngắn hơn) cũng như hoạt tính kháng khuẩn (Tedizolid có cả khả năng diệt khuẩn chứ không chỉ là kìm khuẩn như Linezolid).
Cấu trúc hóa học
Ảnh. Cấu trúc hóa học của Linezolid và Tedizolid phosphate.
Liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR: Structure – Activity Relationship):
Vòng A và B (phenyl-oxazolidinone): Cấu trúc quyết định đặc tính dược lý của phân tử kháng sinh.
Nguyên tử fluor (F) gắn trên vòng phenyl: Cải thiện hoạt tính kháng khuẩn và giảm độc tính trên tủy xương.
Vị trí số 5 trên vòng A (oxazolidinone): Cấu hình S là cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn.
Vòng C của Linezolid: Cải thiện độ tan trong nước cũng như các đặc tính dược động học.
Nhóm acetamide của Linezolid: Tăng cường hoạt tính kháng khuẩn.
Vòng C và D của Tedizolid phosphate: Tăng cường hoạt tính của nó so với Linezolid do khả năng hình thành thêm các liên kết tương tác với trung tâm peptidyl transferase (PTC: Peptidyl Transferase Center) của tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn.
Nhóm phosphate của Tedizolid phosphate: Cải thiện sinh khả dụng và độ tan trong nước, giảm khả năng ức chế các enzyme oxy hóa các monoamine sinh học (MAO: MonoAmine Oxidase).
Phân tử Tedizolid phosphate sau khi giải phóng nhóm phosphate, để lộ ra nhóm hydroxyl (-OH) tự do in vivo vẫn duy trì được hoạt tính trên các chủng vi khuẩn có cfr dương tính.
Dược lý học
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Các kháng sinh nhóm Oxazolidinone có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn hoặc tiêu diệt vi khuẩn thông qua ức chế tổng hợp protein. Đích tác dụng của các kháng sinh nhóm này là tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn, với vị trí mà kháng sinh liên kết với tiểu đơn vị này là độc nhất và hoàn toàn khác biệt so với tất cả các nhóm kháng sinh ức chế tiểu đơn vị ribosome 50S trước đó.
Cơ chế thực sự của các kháng sinh nhóm này vẫn chưa thực sự rõ ràng. Các kháng sinh nhóm Oxazolidinone có thể can thiệp vào quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn ở giai đoạn rất sớm bằng cách ức chế hình thành phức hợp khởi đầu. Vị trí liên kết của Oxazolidinone gần với vị trí liên kết của Chloramphenicol và Lincomycin, nhưng Oxazolidinone không ức chế peptidyl transferase. Oxazolidinone cũng không ức chế hình thành fMet-tARN hay kết thúc chuỗi peptide. Thay vào đó, nó ngăn cản fMet-tARN liên kết với vị trí P. Không chỉ ức chế sự hình thành phức hợp khởi đầu, ngay cả khi ribosome 70S đã hình thành, Oxazolidinone vẫn ức chế chuyển vị chuỗi peptide từ vị trí A đến vị trí P, từ đó ức chế sự tổng hợp protein.
Ảnh. Cơ chế tác dụng của các kháng sinh nhóm Oxazolidinone.
Phổ tác dụng
Các kháng sinh nhóm này có phổ tác dụng tập trung trên các vi khuẩn gram dương:
– Linezolid: Các chủng tụ cầu Staphylococci (bao gồm cả MRSA, kể cả các chủng đã kháng Vancomycin), Streptococci (bao gồm cả phế cầu S.pneumoniae, kể cả các chủng đã kháng Penicillin, Cephalosporin thế hệ, Macrolide hoặc Quinolone) và Enterococci (bao gồm cả Enterococcus faecium và E.faecalis, kể cả các chủng đã kháng Vancomycin).
– Tedizolid: Phổ kháng khuẩn tương tự Linezolid, nhưng có MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) trên nhiều vi khuẩn thấp hơn so với Linezolid và có tác dụng trên các chủng tụ cầu kháng Linezolid.
Cơ chế đề kháng
Khả năng vi khuẩn đề kháng được với các Oxazolidinone là khá thấp so với các nhóm kháng sinh khác. Cho đến nay mới có một cơ chế đề kháng được hiểu rõ, đó là thay đổi đích tác dụng của kháng sinh thông qua đột biến thay đổi rARN 23S.
Một ví dụ điển hình của đột biến kiểu này là đột biến thay thế G2576U (thay G bằng U ở vị trí 2576) tại rARN 23S gây kháng Linezolid, đây là base rất gần vị trí P – nơi hoạt động của Oxazolidinone. Một số ví dụ khác bao gồm các chủng E.coli kháng Linezolid in vitro thông qua đột biến vị trí 2032 và 2447 trên rARN 23S, chủng S.aureus kháng Linezolid in vivo thông qua đột biến G2447U (gần vị trí A), chủng Streptococcus pneumoniae (phế cầu) kháng Linezolid in vitro thông qua đột biến G2576U, C2610U và C2571G, chủng S.pneumoniae kháng Linezolid in vivo thông qua đột biến A2160G, gần với vị trí E.
Ảnh. PTC tại rARN 23S. Đột biến tại các vị trí 2447 và 2587 có thể dẫn đến đề kháng Linezolid.
Dược động học
Hấp thu: Các kháng sinh nhóm này đều có hấp thu qua đường uống rất tốt, với sinh khả dụng đạt gần 100% với Linezolid và 91% với Tedizolid. Do vậy, các kháng sinh nhóm này có thể được sử dụng để chuyển đường dùng tiêm – uống (chuyển từ đường tiêm sang đường uống) trên thực hành lâm sàng.
Phân bố: Phân bố tốt vào các mô và dịch trong cơ thể. Thể tích phân bố (Vd) của Linezolid thấp hơn Tedizolid (40-50 L so với 67-80 L), đồng thời tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của Linezolid cũng thấp hơn (31% so với 70-90%).
Chuyển hóa: Linezolid được chuyển hóa tại gan thông qua oxy hóa vòng morpholine (không liên quan đến CYP) tạo ra hai chất chuyển hóa không có hoạt tính là aminoethoxyacetic acid và hydroxyethyl glycine. Tedizolid không được chuyển hóa qua các microsome ở gan và không có liên quan đến CYP.
Thải trừ: Linezolid có thời gian bán thải (t1/2) 4-5 giờ, 80% liều được bài tiết qua nước tiểu (30% dưới dạng không đổi). Tedizolid có thời gian bán thải là 12 giờ, 82% liều được bài tiết qua phân.
Tác dụng – Chỉ định
Tác dụng: Linezolid có tác dụng kìm khuẩn, còn Tedizolid lại có thể có khả năng diệt khuẩn với các chủng vi khuẩn nhạy cảm.
Chỉ định: Thường được sử dụng như một trong những “giải pháp cuối cùng”, khi không có kháng sinh khác tốt hơn.
- Linezolid: Nhiễm trùng da và cấu trúc da biến chứng hoặc không biến chứng, viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện và một số dạng nhiễm trùng khác do các chủng Enterococcus kháng Vancomycin (VRE: Vancomycin-Resistant Enterococcus), do MRSA kháng Vancomycin (còn gọi là VRSA: Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus). Đặc biệt, Linezolid còn được sử dụng như một thuốc hàng hai trong điều trị lao.
- Tedizolid: Nhiễm trùng da và cấu trúc da cấp do các chủng vi khuẩn kháng thuốc còn nhạy cảm với Tedizolid.
Cách dùng – Liều dùng
Cách dùng
Cả hai thuốc Linezolid và Tedizolid đều có thể sử dụng theo đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch, khi chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống không cần hiệu chỉnh liều.
Liều dùng
Linezolid: 600 mg/lần PO/IV (đường uống/tĩnh mạch) mỗi 12 giờ.
Tedizolid: 200 mg/lần PO/IV mỗi 24 giờ.
Thời gian điều trị phụ thuộc vào loại nhiễm trùng và vi khuẩn gây bệnh.
Tác dụng không mong muốn
Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất. Ngoài ra, bệnh nhân còn có thể gặp phải buồn nôn, nôn… Tần suất gặp tiêu chảy của bệnh nhân dùng Linezolid cao hơn so với những người dùng Tedizolid. Bệnh nhân cũng có thể gặp phải viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile. Đây là một tình trạng nguy hiểm và có thể đe dọa đến tính mạng. Cần ngừng ngay kháng sinh hiện tại nếu nghi ngờ viêm đại tràng giả mạc do C.difficile và chuyển sang sử dụng kháng sinh điều trị có phổ tác dụng trên loại vi khuẩn này, đó là Metronidazole, Vancomycin đường uống hoặc Fidaxomicin. Ở Việt Nam, do lo ngại tình trạng kháng thuốc đang ngày càng gia tăng, Metronidazole được ưu tiên sử dụng trước tiên nếu tình trạng bệnh không quá nặng.
Rối loạn thần kinh trung ương: Chủ yếu là đau đầu, chóng mặt, mất ngủ.
Độc tính trên tủy xương: Đây là tác dụng không mong muốn điển hình của các kháng sinh nhóm này. Bệnh nhân thường gặp phải giảm hồng cầu và giảm tiểu cầu. Tần suất gặp giảm hồng cầu và giảm tiểu cầu của bệnh nhân dùng Linezolid cao hơn so với những người dùng Tedizolid.
Phản ứng dị ứng: Ngứa, mày đay, viêm da, hội chứng Stevens-Johnson (rất hiếm gặp).
Độc tính trên gan: Tăng men gan. Tác dụng không mong muốn này thường không đáng ngại.
Ức chế MAO: Đây cũng là tác dụng không mong muốn đặc trưng của nhóm kháng sinh này. Việc ức chế MAO gây ra giảm khả năng thoái giáng các monoamine sinh học (ví dụ: Adrenaline, Noradrenaline, Dopamine…). Điều này có thể gây ra nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, tăng huyết áp, đặc biệt nguy hiểm là hội chứng serotonin. Nguy cơ gây ra hội chứng serotonin của Linezolid cao hơn so với Tedizolid, do Tedizolid ít ức chế MAO hơn Linezolid.
Bội nhiễm: Bệnh nhân dùng thuốc có thể bị bội nhiễm nấm ở miệng, âm hộ.
Độc tính trên thần kinh ngoại biên và thần kinh thị giác.
Nhiễm toan lactic: Tỷ lệ ở bệnh nhân dùng Linezolid cao hơn so với Tedizolid.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Linezolid bị chống chỉ định trong vòng 14 ngày sau khi dùng các thuốc ức chế MAO.
Tương tác thuốc
Phối hợp với các thuốc serotonergic bao gồm IMAOs (thuốc ức chế MAO), TCAs (thuốc chống trầm cảm ba vòng), SSRIs (thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc), SNRIs (thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-noradrenaline): Tránh phối hợp này, trừ khi bệnh nhân bị nhiễm trùng đe dọa tính mạng và bắt buộc phải sử dụng kháng sinh nhóm này.
Ở bệnh nhân phải sử dụng Linezolid và đang sử dụng các thuốc serotonergic, cần ngừng các thuốc này trước khi cho bệnh nhân sử dụng kháng sinh. Theo dõi độc tính trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân. Có thể sử dụng lại các thuốc serotonergic kể từ 24 giờ sau khi ngừng Linezolid, hoặc 2 tuần sau khi theo dõi (trừ Fluoxetine cần 5 tuần vì thuốc này có thời gian bán thải dài).
Phối hợp Tedizolid với các thuốc là cơ chất của BCRP (Breast Cancer Resistance Protein: protein kháng ung thư vú) tại ruột: Tedizolid là chất ức chế BCRP và có thể làm tăng nồng độ một số thuốc là cơ chất của BCRP trong huyết tương. Đặc biệt cần thận trọng với các thuốc có khoảng điều trị (TI: Therapeutic Index) hẹp như Topotecan hoặc Methotrexate. Nếu không thể tránh phối hợp này, cần theo dõi cẩn thận các tác dụng không mong muốn của thuốc.
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc
Thận trọng với các bệnh nhân bị tăng huyết áp không được kiểm soát đầy đủ, nhiễm độc giáp, hội chứng carcinoid, u tủy thượng thận, đái tháo đường do các kháng sinh nhóm này đều có thể ức chế MAO và làm nặng hơn tình trạng bệnh.
Thận trọng với bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính vì tác dụng của kháng sinh trên những bệnh nhân này có thể bị giảm đi.
Một số chế phẩm có thể chứa phenylalanine trong công thức và có thể gây nguy hại cho bệnh nhân mắc bệnh phenylketone niệu.
Cần theo dõi suy tủy ở bệnh nhân đang dùng thuốc.
Nếu bệnh nhân gặp phải tiêu chảy trong quá trình điều trị, nên nghĩ đến nguyên nhân do C.difficile.
Bệnh lý thần kinh ngoại biên và thị giác thường gặp phải khi sử dụng thuốc trên 28 ngày.
Ở những bệnh nhân bị nhiễm toan, cần đánh giá ngay và xử trí kịp thời.
Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan, suy thận hoặc thẩm tách máu.
Phụ nữ có thai và đang cho con bú:
Linezolid: Không xác định được nguy cơ bất lợi trên cả mẹ và thai nhi của Linezolid. Linezolid có thể vào được sữa mẹ, người mẹ đang cho con bú cần theo dõi xem trẻ có bị nôn và tiêu chảy hay không.
Tedizolid: Dữ liệu trên người là không đầy đủ, nhưng các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có thể có hại cho thai nhi. Chỉ sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích là lớn hơn so với rủi ro. Tedizolid cũng có thể được bài tiết vào sữa mẹ nhưng không rõ liệu thuốc có gây hại gì cho trẻ hay không.
Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm về sử dụng Linezolid trong điều trị lao siêu kháng thuốc (XDR) mạn tính đi đến kết luận: Linezolid có hiệu quả để đạt được chuyển đổi nuôi cấy ở bệnh nhân mắc lao siêu kháng thuốc khó điều trị. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận các biến cố bất lợi.
Thử nghiệm ESTABLISH-1 so sánh Tedizolid phosphate với Linezolid trong điều trị nhiễm trùng da và cấu trúc da cấp (ABSSSIs: Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections) đã đi đến kết luận: Tedizolid phosphate không thua kém Linezolid về các đáp ứng lâm sàng sớm ở các thời điểm 48 và 72 giờ sau khi bắt đầu điều trị ABSSSI. Tedizolid phosphate có thể được thay thế cho Linezolid trong điều trị ABSSSIs.
Thử nghiệm ESTABLISH-2 so sánh Tedizolid phosphate 6 ngày với Linezolid 10 ngày trong điều trị ABSSSIs đã đi đến kết luận: Tedizolid 200 mg dùng 1 lần/ngày PO/IV trong 6 ngày không thua kém Linezolid 600 mg/lần x 2 lần/ngày trong 10 ngày trong điều trị ABSSSIs. Tedizolid phosphate có thể là một lựa chọn tốt cho điều trị ABSSSIs nội trú hoặc ngoại trú.
Tài liệu tham khảo
Zhanel, G. G., Schroeder, C., Vercaigne, L., Gin, A. S., Embil, J., & Hoban, D. J. (2001), “A Critical Review of Oxazolidinones: An Alternative or Replacement for Glycopeptides and Streptogramins?”, Canadian Journal of Infectious Diseases, 12(6):379-390.
Bozdogan, B., & Appelbaum, P. C. (2004), “Oxazolidinones: activity, mode of action, and mechanism of resistance”, International Journal of Antimicrobial Agents, 23(2):113-119.
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001), “Oxazolidinone antibiotics”, The Lancet, 358(9297):1975-1982.
Shinabarger, D. (1999), “Mechanism of action of the oxazolidinone antibacterial agents”, Expert Opinion on Investigational Drugs, 8(8):1195-1202.
Myungsun Lee, M.D., Jongseok Lee, Ph.D., Matthew W. Carroll, M.D., Hongjo Choi, M.D., Seonyeong Min, R.N., Taeksun Song, Ph.D., Laura E. Via, Ph.D., Lisa C. Goldfeder, C.C.R.P., Eunhwa Kang, M.Sc., Boyoung Jin, R.N., Hyeeun Park, R.N., Hyunkyung Kwak, B.S., et al. (2012), “Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis”, New England Journal of Medicine, 367:1508-1518.
Prokocimer P, De Anda C, Fang E, Mehra P, Das A (2013), “Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: the ESTABLISH-1 randomized trial”, JAMA, 309(6):559-69.
Moran GJ, Fang E, Corey GR, Das AF, De Anda C, Prokocimer P (2014), “Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial”, The Lancet, Infectious Diseases,14(8):696-705.
