Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Thuốc chẹn β là một nhóm thuốc cực kỳ quan trọng do tỷ lệ sử dụng rất phổ biến trên lâm sàng. Sự khám phá ra thuốc chẹn β có từ hơn 100 năm trước, khi các nhà điều tra ban đầu đưa ra ý tưởng rằng các catecholamine liên kết có chọn lọc với các cấu trúc như receptor và đây là nguyên nhân cho các đặc tính dược lý của chúng. Năm 1948, Raymond P. Ahlquist đã xuất bản một bài báo kết luận về phát hiện của mình, rằng có hai thụ thể riêng biệt cho catecholamine và chúng gây ra các đáp ứng khác nhau trên cơ tim. Ông gọi chúng là α- và β-adrenoceptors. Những phát hiện này nhanh chóng trở thành nền tảng để nghiên cứu và phát triển thuốc.
Đầu những năm 1960, James Black, một dược sĩ người Scotland và các cộng sự của ông tại Imperial Chemical Industries (ICI) ở Anh đã nghiên cứu một vài các hợp chất chẹn β-adrenergic là negethalol và propranolol. Black tập trung vào việc phát triển một loại thuốc giúp giảm đau thắt ngực, kết quả của sự thiếu oxy cơ tim. Ông đưa ra giả thuyết rằng các hợp chất này sẽ làm giảm tiêu thụ oxy cơ tim bằng cách ức chế tác dụng của các catecholamine. Năm 1958, các đặc tính dược lý của dichloroisoproterenol (DCI) đã được mô tả, một chất đối kháng β đã được phát hiện vài năm trước bởi nhóm của Eli Lilly. Chính sự tổng hợp DCI đã xác định rằng các thụ thể β tồn tại và có thể bị chẹn về mặt hóa học.
Tháng 4 năm 1963, các xét nghiệm về độc tính của pronethalol cho thấy kết quả gây u tuyến ức trên chuột. Tuy nhiên, nó đã được ra mắt dưới tên thương mại Alderlin, thuốc chẹn β hữu ích trên lâm sàng đầu tiên. Sự ra mắt diễn ra vào tháng 11 năm 1963 khi nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô nhỏ đã chứng minh hiệu quả của nó trong điều trị đau thắt ngực và một số chứng rối loạn nhịp tim. Pronethalol chỉ được tiếp thị cho sử dụng trong các tình huống đe dọa tính mạng. James Black tiếp tục tạo ra một thuốc chẹn β khác, gọi là propranolol, một thuốc chẹn β không chọn lọc. Các thử nghiệm lâm sàng bắt đầu vào mùa hè năm 1964 và một năm sau đó, propranolol được ra mắt dưới tên thương mại Inderal, chỉ hai năm rưỡi sau thử nghiệm đầu tiên. Nó có hiệu lực cao hơn pronethalol, với ít tác dụng phụ hơn. Propranolol trở thành loại thuốc chính đầu tiên trong điều trị đau thắt ngực, kể từ khi giới thiệu thuốc giãn mạch vành (như nitroglycerin) gần 100 năm trước. Propranolol trở thành thuốc bán chạy nhất, được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh tim mạch như rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp và bệnh cơ tim phì đại.
Vào thời điểm propranolol được ra mắt, ICI đã bắt đầu gặp phải sự cạnh tranh từ các công ty khác. Điều này đã dẫn đến những cải tiến liên tục trong cấu trúc dược lý của thuốc chẹn β và những tiến bộ tiếp theo trong cung cấp thuốc. ICI đã nghiên cứu các chất tương tự và năm 1970 đã cho ra mắt practolol dưới tên thương mại Eraldin. Nó đã bị rút khỏi thị trường vài năm sau đó vì những tác dụng phụ nghiêm trọng, tuy nhiên nó đóng một vai trò lớn trong nghiên cứu cơ bản về thuốc chẹn β và các β-receptor.
Sự thu hồi Eraldin đã khiến ICI phát triển một thuốc chẹn β khác: atenolol, được ra mắt vào năm 1976 dưới tên thương mại Tenormin. Atenolol là một chất đối kháng thụ thể β1 chọn lọc và được phát triển với mục đích đạt được “thuốc chẹn β lý tưởng”. Nó nhanh chóng trở thành một trong những loại thuốc tim mạch bán chạy nhất. Dự án thuốc chẹn β của ICI dựa trên lý thuyết thụ thể kép của Ahlquist.
Tiến bộ trong sự phát triển các thuốc chẹn β đã dẫn đến sự ra đời của các loại thuốc với nhiều tính chất khác nhau. Thuốc chẹn β được phát triển có tính chọn lọc tương đối đối với thụ thể β1 (ví dụ: metoprolol và atenolol), hoạt tính giao cảm nội tại (pindolol), hoạt tính chẹn α-adrenergic trực tiếp (ví dụ như labetalol và carvedilol) và thêm hoạt tính giãn mạch trực tiếp (nebivolol). Ngoài ra, các công thức thuốc chẹn β tác dụng kéo dài hoặc cực ngắn đã được phát triển. Năm 1988, Sir James Black đã được trao giải thưởng Nobel Y học cho công trình phát triển thuốc của mình.
Ví dụ các thuốc chẹn β không chọn lọc: propranolol, pindolol, labetalol…
Ví dụ các thuốc chẹn β chọn lọc: atenolol, acebutolol, nebivolol…
Dược lực học
Thụ thể loại β-adrenergic gồm 3 loại: β1, β2 và β3. Trong đó thụ thể β1 gặp nhiều trên tim, thụ thể β2 gặp nhiều trên cơ trơn mạch máu, cơ trơn khí phế quản, tiêu hóa, một phần nhỏ trên tim và thụ thể β3 gặp ở tế bào mỡ.
Thuốc chẹn β liên kết với các β-adrenoceptor và ngăn chặn sự gắn kết của các thụ thể này với adrenaline và noradrenaline theo cơ chế ức chế cạnh tranh.
Tim: Thuốc ức chế thụ thể β1, điều này ức chế hoạt tính giao cảm trên tim. Kết quả là co bóp cơ tim giảm, nhịp tim giảm, huyết áp giảm, dẫn truyền cơ tim giảm, tiêu thụ oxy cơ tim giảm nên chống loạn nhịp tim. Thuốc còn ức chế tiết renin nên làm giảm huyết áp ở người bị tăng huyết áp nhưng ít ảnh hưởng tới người bình thường. Thời gian đầu dùng thuốc sức cản ngoại biên tăng nhưng về sau lại về bình thường hoặc giảm nhẹ.
Cơ trơn: Tăng co cơ trơn khí phế quản, cơ trơn tiêu hóa do tác dụng kháng β2.
Ngoại tiết: Tăng tiết dịch khí phế quản, dịch tiêu hóa…
Chuyển hóa: Giảm chuyển hóa, ức chế phân hủy glycogen và lipid, ức chế tác dụng gây tăng đường huyết của các catecholamine.
Tác dụng khác:
Một số thuốc trong nhóm như pindolol, acebutolol không chỉ ức chế receptor β mà còn có tác dụng chủ vận từng phần trên receptor β1, β2. Các thuốc này gọi là có hoạt tính giao cảm nội tại. Các thuốc này giảm bớt tác dụng không mong muốn trên tim và phế quản của thuốc chẹn β (ít gây chậm nhịp tim, hen phế quản hơn) thông thường.
Thuốc còn có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh, tế bào cơ tim và cơ vân (tương đồng cơ chế của thuốc chẹn kênh natri thuộc thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I) nên cũng có tác dụng chống loạn nhịp, gây tê và an thần nhẹ.
Có thể chia thuốc ra làm 3 thế hệ (không chính thức):
- Thế hệ một: Không chọn lọc, chẹn cả thụ thể β1 và β2.
- Thế hệ hai: Chọn lọc tương đối trên thụ thể β1. Tuy nhiên sự chọn lọc này bị mất ở liều cao.
- Thế hệ ba: Chọn lọc tương đối trên thụ thể β1 và tác dụng giãn mạch do phong bế α-adrenoceptor.
Một số thử nghiệm lâm sàng
Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi so sánh tác dụng điều trị tăng huyết áp của bisoprolol (107 bệnh nhân) với atenolol (96 bệnh nhân) trong 8 tuần điều trị: Bisoprolol kiểm soát huyết áp 24 giờ hiệu quả hơn atenolol.
Một phân tích gộp từ 5 nhóm nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi so sánh tỉ lệ tử vong sau nhồi máu cơ tim khi sử dụng metoprolol giải phóng chậm với giả dược: Metoprolol giảm tỉ lệ tử vong sau nhồi máu cơ tim so với giả dược (giảm tới 34%).
Thử nghiệm TIBBS so sánh biến cố tim mạch ở nhóm bệnh nhân sử dụng bisoprolol (154 bệnh nhân) với nhóm sử dụng nifedipine giải phóng chậm (163 bệnh nhân): Tỉ lệ biến cố tim mạch ở nhóm bisoprolol thấp hơn nhóm nifedipine giải phóng chậm.
Thử nghiệm CIBIS II về vai trò của bisoprolol trong điều trị suy tim trên 2647 bệnh nhân suy tim, so sánh tác dụng của bisoprolol với giả dược: Bisoprolol giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với giả dược sau 2 năm.
Thử nghiệm đã dừng sớm 2 năm vì các kết quả quá khả quan.
Các nghiên cứu khác về thuốc chẹn β trong điều trị suy tim mà bạn đọc có thể tham khảo: MERIT-HF, US carvedilol trials, COPERNICUS, COMET.
Dược động học
Hấp thu: Hầu hết các thuốc đều hấp thu được qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1-2 giờ (Tmax). Sinh khả dụng (F) đa số thấp do chuyển hóa qua gan lần đầu và còn phụ thuộc độ tan của thuốc trong lipid. Các thuốc propranolol, alprenolol, oxprenolol có chuyển hóa bước 1 cao, sinh khả dụng thấp. Pindolol, penbutolol, betaxolol dễ tan trong nước, ít tan trong lipid, chuyển hóa bước 1 ít nên sinh khả dụng cao.
Phân bố: Thuốc được phân bố đến nhiều cơ quan trong cơ thể. Thuốc qua được hàng rào máu não. Thể tích phân bố Vd thay đổi.
Chuyển hóa: Phần lớn thuốc bị chuyển hóa tại gan.
Thải trừ: Phần lớn thuốc thải trừ qua nước tiểu. Thời gian bán thải rất khác nhau, từ 10 phút (esmolol) cho đến 24 giờ (nadolol). Thời gian bán thải kéo dài hơn ở bệnh nhân suy gan, suy thận.
Chỉ định và liều dùng
Thuốc được chỉ định trong các trường hợp:
- Tăng huyết áp: Không còn là chỉ định đầu tay cho tăng huyết áp đơn độc, tuy nhiên lại đóng vai trò quan trọng khi có các bệnh lý đi cùng là suy tim, bệnh mạch vành mạn tính, sau nhồi máu cơ tim, phình tách thành động mạch chủ, nhịp tim nhanh, rung nhĩ, rối loạn nhịp thất, phụ nữ có thai.
- Đau thắt ngực.
- Loạn nhịp tim do cường giao cảm, sau nhồi máu cơ tim.
- Suy tim (chỉ được dùng 4 thuốc: nebivolol, metoprolol CR/XL, bisoprolol, carvedilol).
Chỉ dùng khi bệnh nhân đã được điều trị nền.
Không có dấu hiệu ứ dịch.
Bắt đầu từ liều nhỏ nhất và tăng liều chậm.
- Tăng nhãn áp.
- Bệnh thần kinh: đau nửa đầu, run cơ, căng thẳng…
- Giải độc thuốc cường β-adrenergic.
Liều dùng phụ thuộc từng loại thuốc cụ thể.
Tác dụng phụ
Nhịp tim chậm, hạ huyết áp quá mức, rối loạn dẫn truyền nhĩ thất.
Co thắt cơ trơn khí phế quản gây hen.
Gây đau, loét dạ dày – tá tràng.
Với thuốc qua được hàng rào máu não: đau nửa đầu, co giật, trầm cảm, mất ngủ (do giảm sản xuất melatonin)…
Tăng LDL-C (cholesterol xấu) và giảm HDL-C (cholesterol tốt).
Nguy cơ hạ glucose huyết.
Carvedilol: Tăng phù ở một số bệnh nhân.
Sotalol: Kéo dài khoảng QT, nguy cơ gây xoắn đỉnh.
Hiện tượng bật lại khi dừng thuốc đột ngột.
Lưu ý và thận trọng
Không dừng thuốc đột ngột vì có thể làm nặng hơn cơn đau thắt ngực, có thể gây đột tử. Giảm liều dần dần.
Thận trọng với bệnh nhân suy gan, suy thận.
Thận trọng với bệnh nhân đái tháo đường.
Thận trọng với bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày – tá tràng.
Thận trọng với bệnh nhân có tiền sử bệnh cơ.
Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú.
Tương tác thuốc
Dùng cùng các thuốc ức chế tim (thuốc chẹn kênh calci như verapamil, diltiazem, thuốc giãn mạch trực tiếp như diazoxid, reserpin, thuốc gây mê như halothan, enfluran…): Tăng tác dụng ức chế tim, hạ huyết áp. Cần chỉnh liều khi phối hợp.
Dùng cùng các thuốc ức chế enzym gan (thuốc kháng nấm azole như itraconazole, ketoconazole, kháng sinh nhóm macrolide như erythromycin, clarithromycin, cimetidine, thuốc ức chế protease virus HIV như telaprevir, ritonavir, cyclosporin, nước bưởi): Làm tăng nồng độ trong huyết tương các thuốc chẹn β. Nguy cơ ức chế tim và hạ huyết áp quá mức.
Dùng cùng các thuốc cảm ứng enzym gan (các barbiturate, rifampicin, phenytoin, efavirenz, navirapin…): Làm giảm nồng độ trong huyết tương các thuốc chẹn β. Nguy cơ không kiểm soát tốt huyết áp và các bệnh đi kèm.
Dùng cùng insulin, sulfonylurea điều trị đái tháo đường: Che lấp triệu chứng hạ đường huyết do quá liều các thuốc này.
Dùng cùng các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): Giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc chẹn β.
Dùng sotalol cùng các thuốc kéo dài khoảng QT khác (quinidin, amidaron, kháng sinh quinolon…): Nguy cơ xoắn đỉnh tăng lên.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Suy tim (trừ 4 thuốc nêu trong chỉ định).
Chậm nhịp xoang.
Block nhĩ thất (Block AV) độ 2,3.
Hen phế quản.
Loét dạ dày – tá tràng tiến triển.
Nhiễm toan chuyển hóa.
Hạ glucose máu.
Hội chứng Raynaud.
Nhược cơ.
