Thuốc Candesartan: Cơ chế tác dụng, tác dụng, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 11:34 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Candesartan tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Candesartan là gì? Candesartan có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Candesartan là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Candesartan là 1 thuốc chẹn thụ thể angiotensin (Angiotensin Receptor Blockers – ARBs) được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp và suy tim sung huyết.
Candesartan (TCV-116) được nghiên cứu đầu tiên bởi các nhà khoa học Nhật Bản trên chuột tiêu chuẩn của phòng thí nghiệm. Thuốc được cấp bằng sáng chế năm 1990. Các kết quả nghiên cứu trên động vật đã được công bố trong giai đoạn 1992-1993 cho thấy hiệu quả của candesartan. Một nghiên cứu thí điểm được thực hiện trên người vào mùa hè năm 1993. Năm 1997, thuốc được chấp thuận sử dụng trong y tế.

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của candesartan

Thuốc thường được bào chế dưới dạng tiền thuốc candesartan cilexetil, được tiếp thị bởi AstraZeneca và Takeda Pharmaceuticals dưới các tên thương mại Blopress, Atacand, Amias và Ratacand.

Dược lực học

Candesartan ức chế hoạt động của hệ RAA (renin – angiotensin – aldosterone) thông qua ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II theo cơ chế cạnh tranh. Khi cạnh tranh như vậy, nó làm giảm tác dụng của angiotensin II trên một số cơ quan:
Trên mạch: Giãn mạch làm giảm sức cản ngoại biên, hạ huyết áp.
Trên vỏ thượng thận: Ức chế tiết aldosterone nên giảm giữ muối, nước, góp phần hạ huyết áp. Tuy nhiên cũng do giảm tác dụng của aldosterone nên kali không đào thải được, gây tăng kali máu.
Trên tim: Ức chế yếu tố tăng trưởng, giảm tăng sinh và phì đại tâm thất (nhất là thất trái).
Vì các lí do trên, thuốc được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp và suy tim.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Kết quả của thử nghiệm CHARM: Giảm tỉ lệ mắc bệnh và tử vong với candesartan ở các bệnh nhân suy tim mạn tính và rối loạn chức năng tâm thu thất trái.

Hình ảnh: Thử nghiệm lâm sàng thuốc candesartan

Các tác giả: Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, Probstfield JL, Cohen-Solal A, Dietz R, Granger CB, Hradec J, Kuch J, McKelvie RS, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J, Held P, Solomon SD, Yusuf S và Swedberg K tới từ Khoa Y, Quỹ Phòng khám Cleveland và Trung tâm Kaufman về Suy tim, 9500 Euclid Avenue T-13, Cleveland, OH 44195, Hoa Kỳ. youngj@ccf.org.
Bệnh nhân bị suy tim mạn tính có triệu chứng (CHF) và giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) có nguy cơ nhập viện và tử vong cao vì CHF xấu đi mặc dù điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs), thuốc chẹn β và thậm chí là cả thuốc đối kháng aldosterone. Để xác định liệu ARBs có làm giảm tỉ lệ mắc bệnh, tỉ lệ tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân mắc CHF và giảm LVEF hay không, thử nghiệm CHARM đánh giá về giảm tỉ lệ mắc bệnh và tử vong của candesartan trong suy tim có LVEF thấp đã được thực hiện. CHARM là 1 chương trình thử nghiệm quốc tế ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược.
Phương pháp: Bệnh nhân có CHF độ II – IV theo Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) với LVEF ≤ 40% được chọn ngẫu nhiên dùng candesartan hoặc giả dược trong 2 thử nghiệm song song bổ sung (CHARM-Alternative cho những bệnh nhân không dung nạp được ACEIs và CHARM-Added với những bệnh nhân đang dùng ACEIs). Tỉ lệ mắc bệnh và tử vong được xác định ở 4576 bệnh nhân có LVEF thấp (2289 sử dụng candesartan và 2287 sử dụng giả dược), được chuẩn độ khi dung nạp với liều mục tiêu là 32 mg 1 lần/ngày, và quan sát trong 2 đến 4 năm (trung bình 40 tháng). Kết quả chính (thời gian xảy ra biến cố đầu tiên do điều trị có chủ đích) là tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do CHF cho mỗi thử nghiệm, với tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là điểm cuối thứ hai trong phân tích gộp các thử nghiệm có LVEF thấp.
Kết quả: Trong số các bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng candesartan, 817 (35.7%) đã tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do CHF so với 944 (41.3%) trong nhóm sử dụng giả dược (HR 0.82, 95% CI 0.74-0.90, P < 0.001), giảm nguy cơ trong cả tử vong do tim mạch (521 [22.8%] so với 599 [26.2%], HR 0.84 [95% CI 0.75-0.95], P = 0.005) và nhập viện do CHF (516 [22.5%] so với 642 [28.1%], HR 0.76 [95% CI 0.68-0.85], P < 0.001). Điều quan trọng cần lưu ý là tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cũng giảm đáng kể với candesartan (642 [28.0%] so với 708 [31.0%], HR 0.88 [95% CI 0.79-0.98]P = 0.018). Không có sự không đồng nhất đáng kể về tác dụng có lợi của candesartan được tìm thấy trên các phân nhóm được xác định trước và sau đó bao gồm điều trị bằng ACEIs, thuốc chẹn β, thuốc đối kháng aldosterone hoặc kết hợp. Thuốc nghiên cứu đã bị ngừng vì tác dụng phụ trong 23.1% bệnh nhân trong nhóm sử dụng candesartan và 18.8% trong nhóm sử dụng giả dược. Các lí do bao gồm tăng creatinine (7.1% so với 3.5%), hạ huyết áp (4.2% so với 2.1%) và tăng kali máu (2.8% so với 0.5%) tương ứng (tất cả đều có P < 0.001).
Kết luận: Candesartan làm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân CHF có LVEF ≤ 40% khi thêm vào các liệu pháp tiêu chuẩn bao gồm ACEIs, thuốc chẹn β và thuốc đối kháng aldosterone. Theo dõi thường xuyên huyết áp, creatinine và kali huyết thanh.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng (F) là 15%. Thời gian khởi phát tác dụng là 2-3 giờ. Thời gian tác dụng là trên 24 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 3-4 giờ. Thời gian đạt đáp ứng cực đại là 6-8 giờ.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là trên 99%. Thể tích phân bố (Vd) là 0.13 L/kg.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa tối thiểu tại gan.
Thải trừ: Thời gian bản thải (t1/2) là 5-9 giờ. Bài xuất qua nước tiểu (26%).

Chỉ định và liều dùng

Tăng huyết áp:

16 mg/ngày PO, chuẩn độ liều lên 8-32 mg/ngày hoặc chia mỗi 12 giờ.
Suy tim sung huyết (NYHA độ II-IV có phân suất tống máu < 40%):
Khởi đầu 4 mg/ngày PO, nhân đôi liều mỗi 2 tuần lên tối đa 32 mg/ngày PO.
Chú thích: PO: đường uống.

Chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận:
Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ.
Bắt đầu điều trị với liều thấp hơn nếu suy thận trung bình.
Chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan:
Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ.
Bắt đầu điều trị với liều thấp hơn nếu suy gan vừa phải.
Chống chỉ định với suy gan nặng.

Tác dụng phụ

Tỉ lệ không xác định:

Phù ngoại biên.
Rối loạn thần kinh trung ương: Chóng mặt, mệt mỏi.
Rối loạn chuyển hóa: Tăng triglyceride máu, tăng acid uric máu.
Rối loạn tiêu hóa: Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu, viêm dạ dày – ruột.
Đau khớp, đau lưng, đau ngực.
Rối loạn tim mạch: Đau thắt ngực, nhịp tim nhanh, nhồi máu cơ tim, đánh trống ngực.
Albumin niệu.
Rối loạn hô hấp: Viêm phế quản, ho, viêm họng, viêm mũi, nhiễm trùng đường hô hấp trên.
Phản ứng dị ứng: Phát ban, phù mạch.

Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):

Rối loạn tiêu hóa: Chức năng gan bất thường và viêm gan.
Rối loạn huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt.
Rối loạn chuyển hóa: Tăng kali máu, hạ natri máu.
Rối loạn da và phần phụ: Ngứa, phát ban và nổi mày đay.
Các báo cáo hiếm về tiêu cơ vân đã được báo cáo với ARBs.

Lưu ý và thận trọng

Cảnh báo hộp đen:
Candesartan có thể gây ra chứng ít dịch ối ở phụ nữ có thai. Nếu phát hiện có thai khi đang dùng thuốc, ngừng sử dụng thuốc ngày lập tức.

Hình ảnh: Không sử dụng thuốc candesartan cho phụ nữ mang thai

Thận trọng:
Thận trọng với bệnh nhân có tiền sử phù mạch, bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn.
Nguy cơ hạ huyết áp, đặc biệt ở bệnh nhân giảm thể tích máu hoặc giảm natri, dùng thuốc lợi tiểu đồng thời, lọc máu hoặc trong phẫu thuật lớn.
Tổn thương thận có thể xảy ra.
Thận trọng trên bệnh nhân suy tim sung huyết, có thể cần chỉnh liều.
Tăng kali máu có thể xảy ra ở bệnh nhân suy thận hoặc dùng thuốc làm tăng nồng độ kali máu. Theo dõi nồng độ kali huyết thanh định kì.
Nguy cơ phù mạch, sốc phản vệ có thể xảy ra.
Thận trọng với bệnh nhân suy gan, tăng cholesterol máu, tăng calci máu, bệnh tuyến cận giáp, bệnh thận tồn tại từ trước, lupus ban đỏ hệ thống, vô niệu.
Thận trọng với bệnh nhân hẹp van động mạch chủ hoặc hẹp van hai lá.
Thận trọng với bệnh nhân hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên.
Trẻ sơ sinh dưới 1 tuổi không được dùng candesartan do có thể ảnh hưởng đến sự phát triển thận của trẻ.
Phụ nữ mang thai: Phân loại thai kì D. Chỉ sử dụng trong các trường hợp đe dọa tính mạng. Bằng chứng tích cực về nguy cơ trên thai nhi.
Phụ nữ đang cho con bú: Không khuyến khích sử dụng do không biết thuốc có vào sữa mẹ hay không.

Tương tác thuốc

Dùng cùng thuốc ức chế hệ RAA khác (ARBs khác, ACEIs, aliskiren): Tăng nguy cơ thay đổi chức năng thận, bao gồm cả suy thận cấp so với đơn trị liệu.
Phối hợp với các thuốc hạ huyết áp khác (lợi tiểu, chẹn kênh calci, chẹn β…): Tăng tác dụng hạ huyết áp. Thường phối hợp trên lâm sàng với lợi tiểu thiazide trong điều trị tăng huyết áp mạn tính.

Dùng cùng thuốc có thể gây tăng kali huyết (amiloride, kali chloride, triamterene…): Có thể gây tăng kali máu nguy hiểm đến tính mạng.

Hình ảnh: Tương tác thuốc candesartan và amiloride

Dùng cùng thuốc chứa lithium: Giảm thải trừ lithium qua thận do đó tăng độc tính của nó.
Dùng cùng các thuốc chống đái tháo đường type 2 (metformin, sulfonulurea…): Có thể tăng cường tác dụng hạ đường huyết của các thuốc này.