Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Diltiazem tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Diltiazem là gì? Diltiazem có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Diltiazem là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Diltiazem là 1 thuốc chẹn kênh calci có cấu trúc benzothiazepine được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số rối loạn nhịp tim khác. Nhóm thuốc này có tác dụng chẹn kênh calci của cơ trơn mạch máu và cơ tim tương đương nhau, không ưu tiên cái nào hơn.
Diltiazem được tổng hợp năm 1971 bởi H.Kugita và các cộng sự. Nó được phân vào thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IV.
Diltiazem đã được phê duyệt cho sử dụng y tế tại Hoa Kỳ năm 1982.
Dược lực học
Diltiazem là 1 thuốc chẹn kênh calci nhóm benzothiazepine có tác dụng trên cả cơ trơn mạch máu cũng như cơ tim là như nhau.
Bình thường, khi ion Ca2+ đi vào nội bào, nó sẽ liên kết với calmodulin (cơ trơn mạch máu) hoặc troponin (cơ tim), sau đó hoạt hóa một số bước trung gian, cuối cùng của con đường này luôn là hoạt hóa sợi myosin để nó có thể gắn với sợi actin gây co cơ.
Diltiazem chẹn kênh calci nên không cho ion Ca2+ đi vào tế bào, khiến nó không thể thực hiện được chức năng co cơ. Kết quả là cơ trơn mạch máu giãn và trên tim thì dẫn truyền nhĩ – thất bị ức chế. Thuốc không gây ra nhịp tim nhanh phản xạ như thuốc nhóm dihydropyridine. Do giãn động mạch (bao gồm cả động mạch vành) nên nó được dùng cho điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực, đặc biệt là thể Prinzmetal. Còn ức chế dẫn truyền nhĩ – thất là cơ sở cho một số chỉ định về rối loạn nhịp tim.
Một số thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm ngẫu nhiên theo thời gian của thuốc mỡ diltiazem và glyceryltrinitrate (GTN) trong điều trị nứt hậu môn mạn tính.
Các tác giả: Bielecki K và Kolodziejczak M tới từ Khoa Phẫu thuật, Trung tâm Y tế Giáo dục Sau đại học, Bệnh viện Mitchowski, 231 Czerniakowska str. 00-416, Warsaw, Ba Lan. 0303@a-vip.com.
Bệnh nhân và phương pháp: Trong số 43 bệnh nhân ngoại trú bị nứt hậu môn mạn tính, 22 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng thuốc mỡ diltiazem (2%) tại chỗ và 21 bệnh nhân dùng thuốc mỡ GTN 2 lần/ngày trong 8 tuần. Trong quá trình điều trị, mỗi bệnh nhân được quan sát 3 lần. Tác dụng phụ và quá trình phục hồi sức khỏe đã được ghi lại.
Kết quả: 19 trong số 22 bệnh nhân được điều trị bằng diltiazem và 18 trong số 21 bệnh nhân được điều trị bằng GTN được chữa khỏi (P = 0.95). Những người được điều trị bằng thuốc mỡ nitroglycerin phát triển các triệu chứng đau đầu và chóng mặt ở 33.3% số trường hợp trong khi không có bệnh nhân nào gặp phải bất kì tác dụng phụ gì sau khi dùng diltiazem.
Kết luận: Diltiazem và glyceryltrinitrate (GTN) có hiệu quả tương đương trong chữa lành nứt hậu môn mạn tính nhưng diltiazem gây ra ít tác dụng phụ hơn.
Dược động học
Hấp thu: Sinh khả dụng (F) là 40% (PO). Thời gian khởi phát tác dụng (tăng huyết áp) là 30-60 phút (dạng giải phóng ngay) hoặc 3 phút (IV). Thời gian tác dụng là 1-3 giờ (IV bolus) hoặc 0.5-10 giờ sau khi ngừng truyền IV liên tục. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 2-4 giờ (dạng giải phóng ngay), 10-14 giờ (viên nang giải phóng kéo dài) hoăc 11-18 giờ (viên nén giải phóng kéo dài).
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 70-80%. Thể tích phân bố (Vd) là 3-13 L/kg.
Chuyển hóa: Diltiazem được chuyển hóa ở gan bởi enzyme gan CYP3A4. Chất chuyển hóa là desacetyldiltiazem (hoạt động), tác dụng giãn mạch vành bằng 25-50% diltiazem và N-monodesmethyldiltiazem (không hoạt động).
Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 3-4.giờ (dạng giải phóng ngay); 6-9 giờ (viên nén giải phóng kéo dài), 5-10 giờ (viên nang giải phóng kéo dài), 3-4 giờ (liều đơn IV) hoặc 4-5 giờ (truyền IV liên tục). Độ thanh thải 11.8 mL/phút/kg. Bài xuất qua nước tiểu (2-4% dưới dạng không đổi, 6-7% dưới dạng chất chuyển hóa) và phân.
Chú thích:
- PO: đường uống.
- IV: đường tĩnh mạch.
Chỉ định và liều dùng
Đau thắt ngực:
Dạng thường: 30 mg PO mỗi 6 giờ, tăng liều sau mỗi 1-2 ngày cho đến khi đau thắt ngực được kiểm soát (thường là 180-360 mg/ngày PO chia mỗi 6-8 giờ), không quá 360 mg/ngày.
Cardizem CD, Cartia XT, Dilt-CD: 120-180 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 7-14 ngày, phạm vi duy trì thường là 120-320 mg/ngày, không quá 480 mg/ngày.
DilacorXR, Dilt-XR: 120 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 7-14 ngày, phạm vi duy trì thường là 120-320 mg/ngày, không quá 540 mg/ngày.
Tiazac, Taztia XT: 120-180 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 7-14 ngày, phạm vi duy trì thường là 120-320 mg/ngày, không quá 540 mg/ngày.
Cardizem LA, Matzim LA: 180 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 14 ngày, phạm vi duy trì thường là 120-320 mg/ngày, không quá 360 mg/ngày.
Tăng huyết áp:
Cardizem CD, Cartia XT, Dilt-CD: 180-240 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 14 ngày, phạm vi duy trì thường là 180-420 mg/ngày, không quá 480 mg/ngày.
Dilacor XR, Dilt-XR: 180-240 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 14 ngày, phạm vi duy trì thường là 180-420 mg/ngày, không quá 540 mg/ngày.
Tiazac, Taztia XT: 120-240 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 14 ngày, phạm vi duy trì thường là 180-420 mg/ngày, không quá 540 mg/ngày.
Cardizem LA, Matzim LA: 180-240 mg/ngày PO, chuẩn độ sau 14 ngày, phạm vi duy trì thường là 120-540 mg/ngày.
Liều giải phóng kéo dài 2 lần/ngày: 60-120 mg PO mỗi 12 giờ, có thể được điều chỉnh sau 14 ngày, phạm vi duy trì thường là 240-360 mg/ngày.
Nhịp nhanh kịch phát trên thất:
0.25 mg/kg (liều người trưởng thành trung bình 20 mg) IV trực tiếp trong 2 phút, sau 15 phút, có thể lặp lại liều bolus 0.35 mg/kg trọng lượng cơ thể thực tế IV trực tiếp trong 2 phút (liều người trưởng thành trung bình 25 mg) nếu liều đầu tiên dung nạp nhưng đáp ứng không đủ. Một số bác sĩ đề nghị liều bổ sung mỗi 15 phút.
Chỉnh liều dựa theo cân nặng cho bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp hơn.
Truyền liên tục: 10 mg/giờ IV khởi đầu, tăng lên không quá 15 mg/giờ trong tối đa 24 giờ.
Rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ:
0.25 mg/kg (liều người trưởng thành trung bình 20 mg) IV trực tiếp trong 2 phút, sau 15 phút, có thể lặp lại liều bolus 0.35 mg/kg trọng lượng cơ thể thực tế IV trực tiếp trong 2 phút (liều người trưởng thành trung bình 25 mg) nếu liều đầu tiên dung nạp nhưng đáp ứng không đủ. Một số bác sĩ đề nghị liều bổ sung mỗi 15 phút.
Chỉnh liều dựa theo cân nặng cho bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp hơn.
Truyền liên tục: 10 mg/giờ IV khởi đầu, tăng lên không quá 15 mg/giờ trong tối đa 24 giờ.
Chỉnh liều:
Bệnh nhân suy thận: Không có nghiên cứu. Sử dụng thận trọng.
Bệnh nhân suy gan: Không có nghiên cứu. Sử dụng thận trọng.
Tác dụng phụ
Rất thường gặp (> 10%):
- Phù (2-15%).
- Đau đầu (5-12%).
Thường gặp (1-10%):
- Rối loạn thần kinh trung ương: Chóng mặt (3-10%),
- Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn (3%), nôn (2%), tăng sản lợi (<2%), tiêu chảy (1-2%), táo bón (2-4%)
- Rối loạn tim mạch: Block AV (2-8%), loạn nhịp chậm (2-6%), hạ huyết áp (2-4%), giãn mạch (2-3%), ngoại tâm thu (2%), sung huyết nút xoang (1-2%).
- Phù ngoại biên (2-8%), đỏ bừng (1-2%)
- Đau cơ (2%).
- Rối loạn hệ hô hấp: Viêm phế quản (1-4%), khó thở (1-6%).
Tác dụng phụ < 1%:
- Rối loạn chức năng gan: Tăng phosphatse kiềm cũng như AST và ALT.
- Suy tim sung huyết.
- Giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu.
- Hoại tử thượng bì nhiễm độc.
- Nhạy cảm ánh sáng.
- Triệu chứng ngoại tháp.
- Ngất.
Lưu ý và thận trọng
Có thể gây ra nhịp tim chậm bất thường hoặc block AV độ 2 hoặc 3. Bệnh nhân mắc hội chứng suy nút xoang có nguy cơ nhịp tim chậm (tăng nguy cơ khi dùng cùng với các tác nhân được biết là làm chậm dẫn truyền tim).
Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hồng ban đa dạng và / hoặc viêm da tróc vảy đã được báo cáo.
Tăng đáng kể men gan như phosphatase kiềm, LDH, AST (SGOT), ALT (SGPT) và các dấu hiệu tổn thương gan cấp tính đã được báo cáo. Các triệu chứng này có thể đảo ngược và hồi phục sau khi ngừng sử dụng diltiazem.
Tăng nhẹ transaminase có hoặc không có tăng kèm theo đồng thời phosphatase kiềm và bilirubin đã được quan sát, thường có thể giải quyết được ngay cả khi tiếp tục điều trị bằng diltiazem.
Hạ huyết áp triệu chứng có hoặc không có ngất đã được báo cáo.
Phù ngoại biên xảy ra trong vòng 2-3 tuần sau khi bắt đầu điều trị.
Thận trọng với bệnh nhân mắc bệnh lý cơ tim tắc nghẽn phì đại, suy gan hoặc thận, rối loạn chức năng thất trái.
Sử dụng đồng thời diltiazem với thuốc chẹn β hoặc digitalis có thể dẫn tới tác dụng phụ trong dẫn truyền tim. Chậm nhịp xoang dẫn đến phải nhập viện đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời với clonidine và các tác nhân khác làm chậm dẫn truyền tim.
Có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim bất lợi ở bệnh nhân suy tim.
Phụ nữ mang thai: Chỉ sử dụng khi lợi ích vượt trội hơn rủi ro. Phân loại thai kì: C.
Phụ nữ đang cho con bú: Thuốc vào được sữa mẹ. Do nguy cơ phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ do diltiazem, người mẹ nên đưa ra quyết định nên ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc, tính đến tầm quan trọng của thuốc với người mẹ.
Tương tác thuốc
Dùng cùng các thuốc ức chế tim (ví dụ: thuốc chẹn β): Tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ do ức chế tim quá mức.
Dùng cùng các thuốc điều trị tăng huyết áp khác: Tăng tác dụng hạ huyết áp. Chỉnh liều mỗi thuốc cho phù hợp.
Dùng cùng các thuốc cảm ứng CYP3A4 (sulfonyl urea điều trị đái tháo đường type 2, efavirenz, phenytoin…): Làm tăng chuyển hóa diltiazem, dẫn đến giảm nồng độ diltiazem trong huyết tương, nguy cơ không kiểm soát được huyết áp và các bệnh lý tim mạch khác một các đầy đủ.
Dùng cùng các thuốc ức chế CYP3A4 (erythromycin, itraconazole, fluconazole, thuốc ức chế protease HIV…): Làm giảm chuyển hóa diltiazem, dẫn đến tăng nồng độ diltiazem trong huyết tương, nguy cơ hạ huyết áp, ức chế tim quá mức.
Dùng cùng dantrolene: Làm tăng độc tính mỗi thuốc do hiệp đồng tác dụng dược lực. Có gặp trụy tim mạch và tăng kali máu rõ rệt khi phối hợp 2 thuốc này. Nguy cơ cao hơn ở các thuốc chẹn kênh calci nhóm non-dihydropyridine.
Dùng cùng các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4 (flibanserin, lomitapide, pimozide…): Làm tăng nồng độ thuốc dùng cùng trong huyết tương, tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ hoặc độc tính.
Dùng cùng digoxin, digitoxin: Tăng nguy cơ gặp phải độc tính của các thuốc này.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với diltiazem hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Hội chứng Wolff-Parkinson-White, hội chứng Lown-Ganong-Levine, hạ huyết áp nặng có triệu chứng (huyết áp tâm thu < 90 mmHg), hội chứng suy nút xoang (nếu không có máy tạo nhịp), block AV độ 2 hoặc 3 (nếu không có máy tạo nhịp), block tim.
PO: Nhồi máu cơ tim cấp và sung huyết phổi.
IV: Sử dụng ở trẻ sơ sinh (vì chứa alcol benzylic), điều trị bằng thuốc chẹn β đồng thời, sốc tim, nhịp nhanh thất (phải xác định nguồn gốc là trên thất hay thất).
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532937/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4906086/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2418388/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC481584/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1400713/
