Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Verapamil tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Verapamil là gì? Verapamil có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Verapamil là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Verapamil là thuốc chẹn kênh calci nhóm phenylalkylamine đời đầu, được sử dụng cho các tình trạng tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số rối loạn nhịp tim khác. Thuốc nhóm này ưu tiên chọn lọc trên tim hơn là cơ trơn mạch máu.
Verapamil được phát hiện bởi Melville và các cộng sự năm 1964. Ban đầu Giáo sư Hass còn tin rằng nó là 1 thuốc đối kháng β-aderenoceptor đặc biệt do nó có rất ít điểm chung về cách thức hoạt động với nifedipine – 1 thuốc chẹn kênh calci được phát triển vào đầu những năm 1970.
Verapamil được phân vào thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IV. Thuốc được chấp thuận cho sử dụng y tế tại Hoa Kỳ năm 1981.
Dược lực học
Verapamil có tác dụng ức chế kênh calci phụ thuộc điện áp type L trên cơ tim nhiều hơn cơ vân. Cơ chế tác dụng tương tự như các thuốc nhóm dihydropyridine, chỉ có điều ở tế bào cơ tim ion Ca2+ không liên kết với calmodulin mà liên kết với troponin. Sự đáp ứng cuối cùng của tế bào cơ tim vẫn tương tự như tế bào cơ trơn thành mạch, đó là nó bị ức chế và gây ra giãn cơ. Tuy nhiên, do các kênh calci này đặc biệt tập trung nhiều trên nút xoang nhĩ và nút nhĩ thất, nên verapamil có tác dụng ức chế dẫn truyền nhĩ – thất mạnh, do vậy nó được thường chỉ định trong một số trường hợp rối loạn nhịp tim nhanh. Thuốc cũng có tác dụng giãn động mạch (bao gồm cả động mạch vành) nên nó cũng được sử dụng cho điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực.
Thuốc ức chế co bóp cơ tim nên không gây ra hiện tượng nhịp tim nhanh phản xạ như nhóm dihydropyridine.
Một số thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm DAVIT II (Danish Verapamil Infarction Trial II) về ảnh hưởng của verapamil đến tỉ lệ tử vong và các biến cố lớn sau nhồi máu cơ tim cấp tính.
Thiết kế nghiên cứu: Đây là 1 thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược.
Phương pháp: 878 bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng verapamil 360 mg/ngày và 897 bệnh nhân dùng giả dược. Điều trị bắt đầu vào tuần thứ hai sau khi nhập viện và tiếp tục đến tối đa 18 tháng (trung bình là 16 tháng).
Kết quả: 95 ca tử vong, 146 biến cố lớn đã xảy ra trong nhóm sử dụng verapamil và 119 ca tử vong, 180 biến cố lớn với nhóm sử dụng giả dược. Tỉ lệ tử vong 18 tháng trong nhóm verapamil và giả dược tương ứng là 11.1 và 13.8% (P = 0.11, tỉ lệ nguy hiểm 0.80, khoảng tin cậy 95% 0.61-1.05) và tỉ lệ biến cố lớn là 18.0 và 21.6% (P = 0.03, tỉ lệ nguy hiểm 0.80, khoảng tin cậy 95% 0.64-0.99). Ở những bệnh nhân không có suy tim ở đơn vị chăm sóc mạch vành, tỉ lệ tử vong là 7.7% ở nhóm sử dụng verapamil và 11.8% ở nhóm sử dụng giả dược (P = 0.02, tỉ lệ nguy hiểm 0.64, khoảng tin cậy 95% 0.44-0.94) và tỉ lệ biến cố lớn là 14.6 và 19.7% (P = 0.01, tỉ lệ nguy hiểm 0.70, khoảng tin cậy 95% 0.52-0.93). Ở bệnh nhân suy tim, tỉ lệ tử vong là 17.9 và 17.5% (P = 0.79, tỉ lệ nguy hiểm 1.05, khoảng tin cậy 95% 0.72-1.54) và tỉ lệ biến cố lớn là 24.9 và 24.9% (P = 1.0, tỉ lệ nguy hiểm 0.98, khoảng tin cậy 95% 0.72-1.39).
Kết luận: Điều trị lâu dài bằng verapamil sau nhồi máu cơ tim cấp tính đã làm giảm đáng kể các biến cố lớn và cho thấy hiệu quả tích cực ở những bệnh nhân không bị suy tim.
Tham khảo thêm một số thuốc chẹn kênh calci khác:
Nicardipine là 1 thuốc chẹn kênh calci có cấu trúc dihydropyridine.
Felodipine là 1 thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine.
Tổng quan về các thuốc điều trị tăng huyết áp
Dược động học
Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống (F) là 20-35%. Thời gian khởi phát tác dụng của dạng giải phóng ngay là 1-2 giờ, với IV là 1-5 phút. Thời gian tác dụng của đường IV là 10-20 phút, đường PO dài là 6-8 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) của dạng giải phóng ngay là 1-2 giờ, dạng giải phóng kéo dài là 11 giờ (Covera-HS, Verelan PM), 5.21 giờ (Calan SR, Isoptin SR) hoặc 7-9 giờ (Verelan).
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 94%. Thể tích phân bố (Vd) là 3.8 L/kg.
Chuyển hóa: Verapamil được chuyển hóa ở gan bởi enzyme gan CYP3A4. Chất chuyển hóa hoạt động là norverapamil.
Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 4.4-6.9 giờ ở trẻ sơ sinh, đơn liều 3-7 giờ, đa liều 4.5 giờ, suy gan nặng 14-16 giờ. Độ thanh thải (Cl) 0.5-1 L/h/kg. Bài xuất qua nước tiểu 70% và phân 9-16%.
Chỉ định và liều dùng
Đau thắt ngực:
Dạng giải phóng ngay:
Liều khởi đầu 80 mg PO mỗi 8 giờ, phạm vi liều thông thường 80-120 mg PO mỗi 8 giờ, không quá 480 mg/ngày.
Dạng giải phóng kéo dài:
Covera-HS: Liều khởi đầu 180 mg/ngày PO trước khi đi ngủ, liều duy trì 180-540 mg/ngày PO trước khi đi ngủ.
Tăng huyết áp:
Dạng giải phóng ngay:
Liều khởi đầu 80 mg PO mỗi 8 giờ, liều duy trì 80-320 mg PO mỗi 12 giờ.
Dạng giải phóng kéo dài:
- Calan, Isoptin SR: 180 mg/ngày PO buổi sáng (120 mg/ngày ban đầu nếu bệnh nhân cao tuổi hoặc có vóc dáng nhỏ), để có đáp ứng mong muốn, có thể tăng lên 240 mg/ngày, sau đó lên 360 mg/ngày (180 mg mỗi 12 giờ hoặc 240 mg buổi sáng và 120 mg buổi tối).
- Verelan: 180 mg/ngày PO (120 mg/ngày ban đầu nếu bệnh nhân cao tuổi hoặc có vóc dáng nhỏ), để có đáp ứng mong muốn, có thể tăng lên 240 mg/ngày PO, sau đó tăng 120 mg/ngày gian hàng tuần, không quá 480 mg/ngày.
- Verelan PM: 200 mg/ngày PO trước khi đi ngủ (100 mg/ngày nếu bệnh nhân cao tuổi hoặc có vóc dáng nhỏ), có thể tăng thêm 100 mg/ngày hàng tuần khi cần thiết, không vượt quá 400 mg/ngày.
- Covera-HS: 180 mg/ngày PO khi đi ngủ (120 mg/ gày ban đầu nếu bệnh nhân cao tuổi hoặc có vóc dáng nhỏ), để có đáp ứng mong muốn, có thể tăng lên 240 mg/ngày, sau đó tăng 120 mg/ngày hàng tuần, không quá 480 mg/ngày.
Loạn nhịp trên thất và rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ:
2.5-5 mg IV trong 2 phút. Liều 5-10 mg có thể được lặp lại sau 15-30 phút.
Thay thế: 0.075-0.15 mg/kg (không quá 10 mg) IV trong 2 phút. Liều có thể được lặp lại một lần 30 phút sau liều đầu tiên.
Rung nhĩ mạn tính và nhịp nhanh trên thất kịch phát:
Điều trị rung nhĩ mạn tính và dự phòng nhịp nhanh kịch phát trên thất.
Dạng giải phóng ngay: 240-480 mg/ngày PO chia 6-8 giờ.
Rối loạn vận động muộn:
40 mg PO mỗi 8 giờ, có thể chuẩn độ đến 120 mg mỗi 8 giờ.
Đau nửa đầu (Chỉ định ngoài nhãn):
Dự phòng: 160-320 mg PO mỗi 6-8 giờ.
Chú thích:
- PO: đường uống.
- IV: đường tĩnh mạch.
Chỉnh liều:
Bệnh nhân suy thận: Sử dụng thận trọng. Giám sát điện tâm đồ (ECG). Đối với Verelan PM, nhà sản xuất khuyến nghị liều khởi đầu 100 mg trước khi đi ngủ. Nếu CrCl < 10 mL/phút, giảm liều 25-50%.
Bệnh nhân suy gan: Trong xơ gan, giảm liều bình thường 20-50% khi dùng đường PO và IV.
Tác dụng phụ
Rất thường gặp (> 10%):
- Đau đầu.
- Tăng sản lợi.
Thường gặp (1-10%):
- Rối loạn tiêu hóa: Táo bón (9%), khó tiểu (3%), buồn nôn (3%).
- Rối loạn thần kinh trung ương: Chóng mặt (4%), rối loạn giấc ngủ (1%).
- Phản ứng dị ứng: Phát ban (2%).
- Phù (2%).
- Tăng men gan (1%).
- Hạ huyết áp (4%).
- Khó thở.
Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):
- ECG bất thường.
- Tăng huyết áp.
- Kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng.
- Suy nhược.
Lưu ý và thận trọng
Thận trọng với bệnh nhân hẹp động mạch chủ, rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ với đường bắc cầu phụ, block AV độ 1, bệnh cơ tim phì đại (ví dụ: bệnh cơ tim phì đại vô căn có hẹp dưới van động mạch chủ), hạ huyết áp (khởi đầu hoặc sau khi tăng liều), trầm trọng hơn cơn đau thắt ngực (khi bắt đầu điều trị, sau khi tăng liều hoặc ngừng sử dụng thuốc chẹn β).
Thận trọng với bệnh nhân khiếm khuyết dẫn truyền thần kinh cơ, có thể làm trầm trọng thêm bệnh nhược cơ.
Thận trọng với bệnh nhân suy gan hoặc thận.
Phản ứng da liễu tiến triển kéo dài.
Không kê đơn Covera-HS hoặc Verelan PM cho người phải làm việc theo ca.
Thận trọng khi điều trị đồng thời với thuốc chẹn β do thuốc làm chậm dẫn truyền nhĩ thất.
Thận trọng khi điều trị đồng thời với ivabradine.
Hạ huyết áp và loạn nhịp chậm đã được quan sát khi sử dụng đồng thời với các cơ chất CYP3A4 khác (ví dụ: cyclosporine, telithromycin) do chuyển hóa cạnh tranh.
Dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 (ví dụ: erythromycin, itraconazole) có thể làm giảm chuyển hóa và tăng độc tính.
Nhịp xoang chậm dẫn đến phải nhập viện và đặt máy tạo nhịp đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng đồng thời clonidine với verapamil. Theo dõi nhịp tim nếu phối hợp 2 thuốc này.
Liều độc tiềm tàng ở bệnh nhân < 6 tuổi là 15 mg/kg.
Phụ nữ mang thai: Chỉ sử dụng khi các lợi ích vượt trội hơn so với rủi ro. Phân loại thai kì: C.
Phụ nữ đang cho con bú: Thuốc vào được sữa mẹ. Liều trên trẻ bú mẹ dao động từ dưới 0.01% đến 0.1% liều của mẹ. Các nhà sản xuất đề nghị tạm thời ngừng cho con bú khi đang dùng thuốc.
Tương tác thuốc
Dùng cùng các thuốc là cơ chất của CYP3A4 (ví dụ: cyclosporine, telithromycin, cisapride…): Có thể làm giảm chuyển hóa verapamil do cạnh tranh chuyển hóa, dẫn đến tăng nồng độ verapamil trong huyết tương, tăng nguy cơ gây ra các tác dụng phụ và độc tính.
Dùng cùng các thuốc ức chế CYP3A4 (ví dụ: erythromycin, clarithromycin, kháng nấm azole, nước bưởi chùm, cimetidine…): Có thể làm giảm chuyển hóa verapamil, dẫn đến tăng nồng độ verapamil trong huyết tương, tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ và độc tính.
Dùng cùng các thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ: rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, St John’s Wort…): Có thể làm tăng chuyển hóa verapamil, dẫn đến giảm nồng độ verapamil trong huyết tương, tăng nguy cơ không kiểm soát tốt huyết áp và các bệnh đi kèm.
Dùng cùng các thuốc là cơ chất của P-gp (afatinib, bosutinib, colchicine, edoxaban, erdafitinib, everolimus, topotecan…): Làm tăng hấp thu thuốc dùng cùng, tăng nồng độ thuốc đó trong huyết tương, tăng nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ và độc tính.
Dùng cùng dantrolene: Làm tăng độc tính mỗi thuốc do cơ chế hiệp đồng dược lực học. Tỉ lệ hiếm gặp của trụy tim mạch và tăng kali máu rõ rệt đã được báo cáo khi phối hợp điều trị. Nguy cơ cao hơn với thuốc chẹn kênh calci nhóm non-dihydropyridine.
Dùng cùng các thuốc chẹn β (propranolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol…) hoặc các thuốc ức chế tim khác: Nguy cơ ức chế tim quá mức
Dùng cùng các thuốc hạ huyết áp khác: Hiệp đồng tác dụng hạ huyết áp. Cần chỉnh liều cho phù hợp.
Dùng cùng digitalis trợ tim: Tăng nồng độ thuốc này trong huyết tương do giảm thanh thải. Nguy cơ ngộ độc digitalis có thể xảy ra.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với verapamil, các thuốc chẹn kênh calci khác hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Sốc tim.
Suy tim sung huyết.
Hạ huyết áp triệu chứng.
Hội chứng suy nút xoang (trừ khi có máy tạo nhịp cố định).
Block AV độ 2 hoặc 3 (trừ khi có máy tạo nhịp cố định).
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538495/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1400741/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5628557/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3061365/
