Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Nitroglycerine tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Nitroglycerine là gì? Nitroglycerine có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Nitroglycerine là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Nitroglycerine, cùng với các thuốc có nhóm nitrate khác như isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, amyl nitrite…. là một nhóm thuốc có tác dụng giãn mạch vành mạnh và thường được sử dụng trong các cơn đau thắt ngực, gọi là các nitrate hữu cơ.
Nitroglycerine ban đầu được sử dụng là thuốc nổ chiến tranh chứ không phải một loại thuốc điều trị đau thắt ngực. Nó được tổng hợp lần đầu năm 1847 bởi nhà hóa học người Ý Ascanio Sobrero, làm việc trong phòng thí nghiệm của Théophile-Jules Pelouze tại Đại học Turin.
Sau đó, nitroglycerine đã được Alfred Nobel sử dụng làm chất nổ thương mại. Do tính kém ổn định của nitroglycerine lỏng, Nobel đã tìm cách trộn các phụ gia vào chất nổ để giúp nó bền hơn.
Sau này, bác sĩ William Murrell đã phát hiện ra amyl nitrite làm giảm cơn đau thắt ngực, sau đó ông thử nghiệm với nitroglycerine trên tác dụng giảm đau thắt ngực và hạ huyết áp. Sau khi được công bố trên tạo chí The Lancet nổi tiếng năm 1879, nitroglycerine nhanh chóng được sử dụng rộng rãi. Alfred Nobel trước khi qua đời vài tháng năm 1896 cũng đã được sử dụng nitroglycerine cho bệnh tim của chính mình.
Dược lực học
Các nitrate hữu cơ nói chung và nitroglycerine nói riêng đều có chung một cơ chế tác dụng, đó là thông qua nitric oxide (NO).
Các nitrate sau khi vào tế bào, dưới tác dụng của Aldehyde dehydrogenase ti thể (ALDH2), nó sinh ra NO. NO sau đó hoạt hóa Guanylyl cyclase (GC), chất này lại tăng cường chuyển guanosine triphosphate (GTP) thành guanosine 3′, 5′ – monophosphate (cGMP) trong cơ trơn mạch máu và các mô khác. Chất này tăng cường chuyển myosin-LC-PO43- (LC: light chain – chuỗi nhẹ) về myosin-LC gây giãn cơ. Ngoài ra tác dụng này trên tiểu cầu cũng làm giảm liên kết fibrinogen với thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, gây ức chế kết tập tiểu cầu.
Tác dụng
Thuốc làm giãn tất cả cơ trơn. Do giãn động mạch và tĩnh mạch nên làm giảm hậu gánh và tiền gánh tương ứng (giãn tĩnh mạch nhiều hơn), giảm tải cho tim, giúp tim giảm tiêu thụ oxy, làm giảm cơn đau thắt ngực.
Thuốc có các tác dụng hạ huyết áp, giảm lưu lượng tim nhưng làm tăng lưu lượng vành, tái phân phối máu cho tim, đặc biệt là những vùng thiếu máu, chống đông máu (chống kết tập tiểu cầu) và giãn cơ trơn khác bao gồm: cơ trơn tiêu hóa, cơ tron hô hấp, cơ trơn sinh dục…
Một số thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm ngẫu nhiên pha III về bổ sung nitroglycerine tại chỗ vào hóa trị liệu đầu tay trong ung thư phối không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển: Các thử nghiệm ung thư phổi trên người Australia, nhóm thử nghiệm NITRO.
Phương pháp: Bệnh nhân bắt đầu với 1 trong 5 loại thuốc đôi được chỉ định trước, chứa platin trong hóa trị liệu đầu tay dành cho NSCLC tiến triển được phân bổ điều trị ngẫu nhiên có hoặc không có miếng dán nitroglycerin 25 mg trong 2 ngày trước hóa trị, ngày hóa trị và 2 ngày sau hóa trị. Điểm kết thúc chính là tỉ lệ sống sót không tiến triển (PFS).
Kết quả: Hóa trị chủ yếu là carboplatin và gemcitabine (79%) hoặc carboplatin và paclitaxel (18%). Phân tích cuối cùng bao gồm 345 sự kiện trong 372 người tham gia với thời gian theo dõi trung bình là 33 tháng. Nitroglycerin tại chỗ không có tác dụng rõ ràng đối với PFS (trung bình 5.0 so với 4.8 tháng, tỉ lệ rủi ro [HR] = 1.07, khoảng tin cậy 95% [CI] 0.86-1.32, P = 0.55), tỉ lệ sống sót chung (trung bình 11.0 so với 10.3 tháng, HR = 0.99, 95% CI 0.79-1.24, P = 0.94), hoặc hoặc đáp ứng khối u khách quan (31% so với 30%, nguy cơ tương đối = 1.03, 95% CI 0.82-1.29, P = 0.81). Đau đầu, hạ huyết áp, ngất, tiêu chảy, chóng mặt và chán ăn xảy ra thường xuyên hơn ở những người được dùng nitroglycerin.
Kết luận: Bổ sung nitroglycerin tại chỗ vào hóa trị liệu đôi dùng carboplatin trong NSCLC không có lợi ích lâm sàng rõ ràng và không nên sử dụng.
Dược động học
Hấp thu: Thời gian khởi phát tác dụng (IV) là 1-3 phút. Thời gian tác dụng (IV) là 3-5 phút. Sinh khả dụng (F) ở thuốc mỡ 0.2% bôi trực tràng liều 0.75 mg là 50%. Với thuốc đường uống, sinh khả dụng là 38.5%, thời gian khởi phát tác dụng là 1-4 giờ và thời gian tác dụng lên đến 12 giờ. Với viên ngậm dưới lưỡi, thời gian tác dụng tối đa là 30 phút.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 60% và thể tích phân bố là 3 L/kg.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan, ngoải ra ở các vị trí khác ngoài gan (hồng cầu, thành mạch). Các chất chuyển hóa là 1,3-glyceryl dinitrate, 1,2-glyceryl dinitrate và glyceryl mononitrate (không hoạt động), cuối cùng thành glycerol và carbon dioxide (CO2).
Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 1-4 phút. Độ thanh thải là 5.5-11 mL/phút. Bài xuất chủ yếu qua nước tiểu.
Chỉ định và liều dùng
Đau thắt ngực cấp tính:
Ngậm dưới lưỡi: 0.3-0.6 mg SL mỗi 5 phút, tối đa 3 lần. Sử dụng khi có triệu chứng đầu tiên của đau thắt ngực.
Đường tĩnh mạch: 5 µg/phút. Tăng thêm 5 µg/phút mỗi 3-5 phút đến 20 µg/phút. Sau đó tăng thêm 10 µg/phút, sau đó có thể tăng thêm 20 µg/phút. Sử dụng liên tục trên 24 giờ gây quen thuốc.
Dự phòng đau thắt ngực:
Ngậm dưới lưỡi: 1 viên nén 5-10 phút trước khi thực hiện các hoạt động có khả năng gây đau thắt ngực.
Đường uống: Viên nang giải phóng chậm. Liều khởi đầu 2.5-6.5 mg mỗi 6-8 giờ. Chuẩn độ đến liều hiệu quả.
Chỉ định ngoài nhãn:
Tăng huyết áp cấp cứu, co thắt động mạch vành, đau thắt ngực thứ phát do sử dụng cocaine và nứt hậu môn mạn tính.
Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:
CrCl 10-50 mL/phút: Quản lí mỗi 24-72 giờ.
CrCl <10 mL/phút: Quản lí mỗi 72-96 giờ.
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ chung:
- Rối loạn thần kinh trung ương: Đau đầu, chóng mặt, lo lắng.
- Rối loạn tim mạch: Huyết áp thấp, nhịp tim nhanh phản xạ, khó thở, hạ huyết áp tư thế đứng.
- Nhìn mờ, xây xẩm mặt mày, đỏ bừng mặt.
- Khô miệng.
- Dùng liều cao và kéo dài gây quen thuốc.
Tác dụng phụ nghiêm trọng:
- Methemoglobin huyết (hiếm gặp).
- Giảm tiểu cầu.
- Thời gian chảy máu kéo dài.
- Ngất.
- Viêm da tróc vảy.
- Đau thắt ngực không ổn định.
- Tăng huyết áp hồi ứng.
Lưu ý và thận trọng
Thận trọng với bệnh nhân sử dụng rượu, cường giáp, bệnh cơ tim phì đại, suy tim sung huyết và nhồi máu cơ tim cấp, giảm thể tích tuần hoàn, hạ huyết áp tư thế, suy thận nặng, suy gan. Liệu pháp nitrate có thể làm nặng thêm cơn đau thắt ngực do bệnh cơ tim phì đại.
Giảm liều từ từ để tránh phản ứng cai.
Các liều cần cách nhau 10-12 giờ để tránh hiện tượng quen thuốc. Có thể xảy ra hiện tượng dung nạp chéo với các nitrate khác.
Khi bắt đầu truyền tĩnh mạch cần loại bỏ các đường dùng tại chỗ.
Với chế phẩm truyền tĩnh mạch cần dùng chai thủy tinh và ống không chứa PVC để tránh hấp thụ thuốc vào thiết bị.
Truyền tĩnh mạch thận trọng với nguy cơ quá tải thể tích, phù ngoại biên và phù phổi.
Theo dõi bệnh nhân bị đái tháo đường nếu chế phẩm có chứa dextrose.
Khi được chẩn đoán methemoglobin máu, ngừng điều trị bằng nitroglycerin. Nếu tình trạng không cải thiện, điều trị bằng xanh methylen, 1-2 mg/kg truyền tĩnh mạch.
Quá liều nitroglycerine có thể gây đau đầu dữ dội. Điều trị đau đầu do thuốc bằng aspirin hoặc paracetamol.
Phụ nữ mang thai: Sử dụng thận trọng. Cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ. Phân loại thai kì: C.
Phụ nữ đang cho con bú: Sử dụng thận trọng. Cân nhắc lợi ích của việc cho con bú cùng với nhu cầu lâm sàng của mẹ với nitroglycerin và bất kì tác dụng phụ tiềm ẩn nào với trẻ bú mẹ.
Tương tác thuốc
Dùng cùng thuốc ức chế phosphodiesterase-5 (PDE-5): Hạ huyết áp nguy hiểm.
Dùng cùng riociguat: Hạ huyết áp nặng.
Dùng cùng các thuốc chống tăng huyết áp khác (chẹn β-adrenergic, chẹn kênh calci, chống trầm cảm 3 vòng): Tăng tác dụng hạ huyết áp. Đặc biệt dùng cùng các thuốc chẹn kênh calci gây hạ huyết áp triệu chứng rõ rệt.
Dùng cùng heparin: Nitroglycerine có thể ảnh hưởng đến tác dụng chống đông của heparin. Nitroglycrine tĩnh mạch có thể gây kháng heparin.
Dùng cùng aspirin: Làm tăng nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của nitroglycerine.
Dùng cùng rượu: Tăng tác dụng giãn mạch của nitroglycerine.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với nitroglycerine hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Phối hợp với các thuốc ức chế PDE-5 (sildenafil, avanafil, tadalafil hoặc vardenafil) hoặc sử dụng các thuốc này gần đây.
Phối hợp với riociguat.
Glaucom góc hẹp (Đang tranh cãi: có thể không có ý nghĩa lâm sàng).
Hạ huyết áp triệu chứng, giảm thể tích tuần hoàn không được điều trị, tăng áp lực nội sọ (chấn thương đầu, xuất huyết não), thiếu máu nặng, viêm màng ngoài tim co thắt, chèn ép màng ngoài tim, bệnh cơ tim hạn chế, nhồi máu cơ tim cấp.
Tài liệu tham khảo:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00577304
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482382/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4548722/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3527093/
